Systematic search for peptide and protein ligands of human serum albumin capable of affecting its interaction with amyloid β peptide

Background. Human serum albumin (HSA) is a natural buffer of amyloid-β peptide (Aβ), a key factor in the development of Alzheimer’s disease (AD). A promising approach to the AD prevention is to reduce the concentration of free Aβ by targeted stimulation of the interaction between HSA and Aβ. This approach can be implemented by increasing the affinity of HSA to Aβ through the action of HSA ligands, which was previously demonstrated for some low molecular weight ligands.   The aim of the study was to search for peptide and protein ligands of human serum albumin capable of affecting its interaction with Aβ.   Materials and methods. To perform a systematic search for peptides/proteins, HSA ligands that are capable of affecting Aβ-HSA interaction, we analyzed the DrugBank, BioGRID, and IntAct databases. As criteria for selecting candidates, along with physicochemical characteristics (molecular weight, solubility, blood-brain barrier passage, molar concentration), we used the requirements of extracellular proteins localization and strict association with AD, according to the DisGeNET and Open Targets Platform databases as well as Alzforum online resource. The algorithms for searching and analyzing the obtained data were implemented using the high-level programming language Python.   Results. A candidate panel of 11 peptides and 34 proteins was formed. The most promising candidates include 4 peptides (liraglutide, exenatide, semaglutide, insulin detemir) and 4 proteins (S100A8, transferrin, C1 esterase inhibitor, cystatin C).   Conclusions. Selected peptide and protein candidates are subject to experimental verification regarding their effect on the HSA-Aβ interaction and can become the basis for the development of first-in-class drugs for the prevention of Alzheimer’s disease

Genome-wide association study of loss of heterozygosity and metastasis-free survival in breast cancer patients

One of the factors providing the diversity and heterogeneity of malignant tumors, particularly breast cancer, are genetic variations, due to gene polymorphism, and, especially, the phenomenon of loss of heterozygosity (LOH). It has been shown that LOH in some genes could be a good prognostic marker. Aim: To perform genome-wide study on LOH in association with metastasis free survival in breast cancer. Materials and Methods: The study involved 68 patients with breast cancer. LOH status was detected by microarray analysis, using a high density DNA-chip CytoScanTM HD Array (Affymetrix, USA). The Chromosome Analysis Suite 3.1 (Affymetrix, USA) software was used for result processing. Results: 13,815 genes were examined, in order to detect LOH. The frequency of LOH varied from 0% to 63%. The association analysis identified four genes: EDA2R, PGK1, TAF9B and CYSLTR1 that demonstrated the presence of LOH associated with metastasis-free survival (log-rank test, p < 0.03). Conclusions: The presence of LOH in EDA2R, TAF9B, and CYSLTR1 genes is associated with metastasis-free survival in breast cancer patients, indicating their potential value as prognostic markers

ОБОСНОВАНИЕ ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

The results of complex clinical and laboratory examination of 146 children aged 2—3 years attending kindergarten were presented. The leading predictors of frequent respiratory disease: disturbance of microbiocenosis oropharyngeal mucosa, immunoglobulins decrease, respiratory allergic pathology were established and scientifically substantiated. The results obtained prove the main directions of therapeutic and preventive measures.Представлены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 146 детей в возрасте 2—3 лет, посещающих ДДОУ. Установлены и научно обоснованы ведущие предикторы частой респираторной заболеваемости: нарушение микробиоценоза слизистой ротоглотки, гипоиммуноглобулинемия, респираторная аллергическая патология. Полученные результаты позволяют обосновать основные направления лечебно-профилактических мероприятий

ИММУНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПОДРОСТКОВ

Comprehensive examination of 62 adolescents, hospitalized for pulmonary tuberculosis, established high spread of clinical and laboratory markers of secondary immune deficiency: chronic diseases of ear, throat and nose (59,6%), recurrent infection caused by the herpes simplex viruses (SPGV) (55,8%) ; serological SPGV activation (90,4%) and cytomegalovirus infection (CMV) (94,2%); absolute lymphopenia (53,8%), low level and lack of interferon-alpha (28,9%) and interferongamma (76,9%). Validity, effectiveness and safety of modern technology immunization with interferon -α-2b (VIFERON® 3 million IU and 1 million IU suppositories) in 1 month course in the complex treatment of pulmonary tuberculosis was proved with a random research by a «case-control» method. Significant positive clinical and laboratory dynamics was registered: increase in body weight in 84,6 % of adolescents; reduction in the frequency of arrhythmias; increase absolute lymphocyte count (46,1%), decrease in serological SPGV activation (30,8%) and CMV infection (61,5%) increase in the amount of interferon-alpha (61,5%), and interferon-gamma (61,5%) and absence of intolerance and 3 times less undesirable effects of chemotherapy.Комплексное обследование 62 подростков, госпитализированных по поводу туберкулеза легких, установило широкую распространенность клинико-лабораторных маркеров вторичной иммунной недостаточности: хронические заболевания ЛОР-органов (59,6%); рецидивирующая инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГИ) (55,8%); серологическая активация ВПГИ (90,4%) и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) (94,2%); абсолютная лимфоцитопения (53,8%), низкий уровень и отсутствие интерферона-альфа (28,9%) и интерферона-гамма (76,9%). Обоснованность, эффективность и безопасность разработанной современной технологии иммунотерапии с применением интерферона-α-2b (ВИФЕРОН® 3 млн МЕ и 1 млн МЕ в суппозиториях) курсом 1 месяц в комплексном лечении туберкулеза легких доказана при рандомизированном исследовании по принципу «случай-контроль» на основании достоверной положительной динамики клинико-лабораторных критериев: увеличения массы тела у 84,6% подростков; уменьшения частоты аритмии; повышения абсолютного количества лимфоцитов (на 46,1%); снижения серологической активации ВПГИ (30,8%) и ЦМВИ (61,5%); повышения количества интерферона-альфа (61,5%) и интерферона-гамма (61,5%); отсутствия непереносимости и уменьшения в 3 раза нежелательных эффектов химиотерапии.

Физический статус вируса папилломы человека в прогнозе рецидивирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий различной степени тяжести

The study included 168 patients with precancerous cervical lesions 37 with low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), 131 with high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL), and 150 women, who had not abnormal cervical cell changes. All patients underwent full colposcopy assessment, cytological/histological examination, molecular detection and genotyping of high-risk human papillomavirus. Viral load and physical status of HPV-16 DNA was evaluated in cases of mono-infection (n=208). The prevalence of virus-positive cases among the patients with LSIL/NSIL and healthy women was 78.5 and 50.7 %, respectively. The frequency of recurrence in patients with LSIL and HSIL was found to be determined by the physical status of HPV-16. A significant difference in episomal, mixed and integrated forms of HPV-16 between patients with LSIL/HSIL and patients without abnormal cervical cell changes was found (p=0.0002).Обследовано 37 пациенток с LSIL (cervical intraepithelial neoplasia grade I), 131 с HSIL (cervical intraepithelial neoplasia grade II-III) и 150 женщин без патологических изменений слизистой шейки матки. Всем пациенткам проведено комплексное обследование, которое включало гинекологический осмотр, кольпоскопию, цитологическое и гистологическое исследования, молекулярно-генетический анализ - выявление и генотипирование вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), оценка вирусной нагрузки ДНК ВПЧ и определение физического статуса ДНК ВПЧ-16 (n=208) методом Real-time PCR. Количество ВПЧ-инфицированных среди женщин без морфологических изменений шейки матки составило 50,7 %, среди пациенток с LSIL + НЭ1Ь - 78,5 %. При изучении частоты интегрированных форм вируса папилломы человека 16 генотипа при LSIL и FHSIL установлено, что частота возникновения рецидивов при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях различной степени тяжести определяется физическим статусом ВПЧ-16. При сравнении распределения частот всех трех форм ВПЧ (эписомальной, смешанной и интегрированной) между больными с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями различной степени тяжести и без морфологических изменений шейки матки была определена статистическая значимость различий, равная р=0,0002

Экспрессия мРНК гена BRCA1 в опухолях молочной железы как предиктор ответа на неоадъювантную химиотерапию

Background. Most modern studies are limited to the study of only germline mutations of the BRCA1 gene (most often 5382insC). And there are very few works that characterize the different somatic changes in the BRCA1 gene in the tumor, in particular the expression of this gene and its relation to the effect of chemotherapy. Given the linkage of the hereditary BRCA1 mutation with the high efficacy of platinum drugs, it can be assumed that the expression of the BRCA1 gene will be associated with a high sensitivity of the neoplasm to platinum drugs as well.Objective: study of the relationship of BRCA1 gene expression to the efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast tumors.Materials and methods. Study included 105 patients with breast cancer T1–4N0–3M0 (IIA–IIIB stage). The diagnosis of breast cancer was verified morphologically. The initial expression of BRCA1 was evaluated in the tumor material. RNA was extracted from biopsy specimens of breast tumor tissue. Expression profiling of the BRCA1 gene was carried out using quantitative real-time polymerase chain reaction.Results. Expression of the BRCA1 gene was evaluated as a result of the study. There was shown its weak correlation with clinico-morphological parameters of patients with breast cancer and parameters of the tumor process. It has been established that an objective response to NAC is associated with a high level of BRCA1 when taxotere is used in monoregime (p = 0.03) and in the CAX (cyclophosphamide, doxorubicin, xeloda) scheme (p = 0.05). Nevertheless, it was shown that, regardless of the regimen used and the number of another NAC courses, high expression of the gene being studied (more than 1.5) in the primary tumor in 70 % of cases generally results in a lack of an objective response to treatment, compared with a low level (less than 0.3) (Fisher test; p = 0.03).Conclusion. The obtained data on the relationship of expression of the BRCA1 gene before treatment may be a predictive marker of the efficacy of NAC in patients with breast cancer.Введение. Большинство современных исследований ограничены изучением лишь герминальных мутаций гена BRCA1 (чаще всего 5382insC), а работ, характеризующих различные соматические изменения гена BRCA1 в опухоли, в частности экспрессию этого гена и ее связь с эффектом химиотерапии, очень мало. С учетом данных о связи наличия наследственной мутации BRCA1 с высокой эффективностью препаратов платины можно предположить, что экспрессия гена BRCA1 также будет ассоциирована с высокой чувствительностью новообразования к препаратам платины.Цель исследования – оценить связь экспрессии гена BRCA1 в опухоли молочной железы с эффективностью неоадъювантной химиотерапии (НХТ).Материалы и методы. В исследование включены данные 105 больных с морфологически верифицированным диагнозом рака молочной железы (РМЖ) стадии T1–4N0–3M0 (IIA–IIIB). Оценена начальная экспрессия гена BRCA1 в опухолевом материале. Из биопсийного материала опухолевой ткани молочной железы выделяли РНК. Уровень экспрессии гена BRCA1 оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени.Результаты. В результате проведенного исследования оценена экспрессия гена BRCA1 в ткани РМЖ. Выявлена слабая корреляция данного параметра с клинико-морфологическими характеристиками пациентов и параметрами опухолевого процесса. Установлено, что объективный ответ на НХТ сопряжен с высоким уровнем BRCA1 при применении таксотера в монорежиме (p = 0,03) и при схеме CAX (циклофосфан, доксорубицин, кселода) (p = 0,05). Тем не менее показано, что вне зависимости от применяемой схемы и количества курсов в общей группе больных РМЖ, получающих НХТ, высокая (&gt;1,5) экспрессия исследуемого гена в первичной опухоли в 70 % случаев обусловливает отсутствие объективного ответа на лечение по сравнению с низким (&lt;0,3) уровнем (тест Фишера; p = 0,03).Заключение. Данные об экспрессии гена BRCA1 до лечения могут являться предиктивным маркером эффективности НХТ у больных РМЖ

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО НА ОСНОВАНИИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ХИМИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Despite advances in the treatment of non-small cell lung cancer (NSC LC), prognosis of advanced lung cancer is extremely poor. The search for additional treatment options to prevent local recurrence and distant metastases is of great importance. Monoresistance genes, such as ABCC5, BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3, and TYMS play a significant role in tumor sensitivity to chemotherapy for NSC LC. The expression levels of these genes in tumor tissue should be assessed for personalization of adjuvant chemotherapy in patients with NSC LC.Case description. We present a clinical case of a 65-year-old patient diagnosed with non-small cell lung cancer who underwent extended combined surgery followed by 4 courses of personalized adjuvant chemotherapy. The expression levels of monoresistance genes (ABCC5, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3, BRCA 1 and TYMS) determined by reverse-transcriptase quantitative real-time PCR (RTqPCR) were used as predictive markers of response to adjuvant chemotherapy regimen.Conclusion. Our case report demonstrated the feasibility of performing organ-preserving surgery followed by personalized adjuvant chemotherapy based on the expression levels of monoresistance genes as predictive markers of benefit from adjuvant chemotherapy.Актуальность. Несмотря на успехи современной хирургии в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), внедрение в повсеместную практику сложных высокотехнологичных вмешательств на легком и выполнение систематической медиастинальной лимфодиссекции, показатели 5-летней выживаемости прогрессивно снижаются в зависимости от местной и лимфогенной распространенности онкологического процесса. Важнейшей задачей остается поиск дополнительных методов воздействия на опухолевый процесс с целью профилактики местного рецидива и отдаленных метастазов. Существенная роль в чувствительности опухоли к химиотерапевтическому воздействию при немелкоклеточном раке легкого принадлежит генам монорезистентности: ABCC5, BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2a, TUBB3, TYMS. Экспрессию вышеописанных генов в опухолевой ткани можно учитывать для персонализации химиотерапевтического лечения НМРЛ.Клинический случай. Представлено клиническое наблюдение пациента 65 лет с диагнозом центральный плоскоклеточный рак легкого, которому выполнена расширенная комбинированная бронхопластическая операция с последующим назначением 4 курсов персонализированной адъювантной химиотерапии. В качестве предиктивных маркеров, определяющих выбор схемы адъювантной химиотерапии, использовался уровень экспрессии в опухолевой ткани легкого генов монорезистентности, определенных методом ПЦР в режиме реального времени (qPCR).Заключение. Клинический случай демонстрирует возможности органосохраняющего оперативного вмешательства и возможности персонализированного подбора адъювантной химиотерапии на основе уровней экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани после хирургического этапа лечения, что является перспективным в плане улучшения отдаленных результатов лечения

ОТВЕТ НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ У БОЛЬНОЙ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ДЕЛЕЦИЕЙ ГЕНА BRCA1 В ОПУХОЛИ

Currently, the presence of the germinal mutation BRCA1 5382insC in breast cancer patients is one of the determining factors for prescribing platinum-based drugs. However, this type of mutation is found in no more than 10 % of patients, thus limiting the feasibility of administering platinum-based drugs. Various somatic changes in the BRCA1 gene in breast tumors, in particular the deletions of this gene, can play an important role in the tumor sensitivity to platinum drugs.Case description. We present the case of a 42-year-old woman diagnosed with breast cancer. The deletion of the BRCA1 gene was detected in the tumor. The patient had a complete response to preoperative chemotherapy according to the CP regimen.Conclusion. The frequency of the germline mutation of the BRCA1 gene does not exceed 10 %, and the deletion frequency of this gene can vary from 30 to 45 %, thus greatly increasing the feasibility of using platinum-based drugs in mutationnegative patients to achieve complete pathologic response and high survival rates.Актуальность. В настоящее время наличие герминальной мутации BRCA1 5382insC у больных раком молочной железы является одним из определяющих факторов для назначения препаратов платины, что связано с высокой эффективностью лечения. Но данный вид мутации обнаруживается не более чем у 10 % больных, что весьма ограничивает возможность назначения препаратов платины. Различные соматические изменения гена BRCA1 в опухоли молочной железы, ведущие к снижению его активности, в частности делеции данного гена, могут играть важную роль в чувствительности опухоли к препаратам платины.Описание клинического случая. Представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом рак молочной железы, в котором была обнаружена делеция гена BRCA1. В результате лечения у пациентки наблюдается полная морфологическая регрессия на предоперационную химиотерапию по схеме СР.Заключение. Частота герминальной мутации гена BRCA1 не превышает 10 %, при этом частота делеций данного гена может варьировать от 30 до 45 %, что расширяет показания для применения препаратов платины у пациентов, отрицательных по герминальной мутации, и позволяет добиться высоких показателей выживаемости и частоты полной морфологической регрессии и

Клиническое наблюдение ВПЧ-позитивной опухоли молочной железы

In this manuscript, a unique case of HPV16-positive breast cancer is examined. The presence of HPV infection in the tumor is confirmed by two independent methods (PCR and immunohistochemistry). It is shown that in the presence of adverse factors of prognosis (lymphogenous metastasis, high level of Ki67 expression, presence of chromotrypsis in the tumor, and high level of genetic instability), a patient with a HPV-positive breast tumor has more than 8-year disease-free survival.В настоящей работе рассматривается уникальный случай ВПЧ-позитивной (тип 16) опухоли молочной железы. Наличие ВПЧ-инфекции в опухоли подтверждено двумя независимыми методами – полимеразной цепной реакции и иммуногистохимии. Показано, что при наличии неблагоприятных факторов прогноза, таких как лимфогенное метастазирование, высокий уровень экспрессии Ki67, хромотрипсис в опухоли и высокий уровень генетической нестабильности у пациентки с ВПЧ-позитивной опухолью молочной железы, возможна более чем 8-летняя безрецидивная выживаемость, что согласуется с данными по благоприятному исходу ВПЧ-позитивного рака шейки матки и гортани по сравнению с ВПЧ-негативными случаями