Regulation of neural progenitor cell proliferation and fate by proteolytic pathways and inflammatory signals in the brain

Neural progenitor cells (NPCs) are present in the developing and adult neuroepithelium of the brain and are regulated by internal and external signals that influence neurogenesis and tissue homeostasis. NPCs are multipotent tissue stem cells that can arouse all neural cell types, including neurons and glial cells. In culture, NPCs grow preferentially as cell aggregates called neurospheres. This suggests that interactions between cells are essential to regulate NPC behavior and development. Interactions between cells may be facilitated by cell surface-attached proteases and their inhibitors that play an important role in development and during tissue remodeling after injury. Neuroinflammation, an innate immune response of the nervous system, is part of many neurodegenerative diseases. Neuroinflammation involves activation of microglia and production of proinflammatory cytokines. Inflammation may have negative effects on NPCs and thus, agents that protect NPCs could serve as a therapeutic potential for neuronal injuries and neurodegenerative diseases by enabling local tissue repair in the brain. The aim of this thesis was to study the regulation of NPC development by membrane-associated proteins and the effects of inflammation on NPCs. Glucocorticoid hormone (GH) levels increase in inflammation and after stress. GHs have previously been shown to decrease NPC proliferation and neurogenesis. We have studied the effects of a synthetic GH dexamethasone on the cytosolic membrane-associated and anti-apoptotic protein BRUCE, and how BRUCE affects NPC behaviour. In addition, we have studied the secretion of cytokine interferon-gamma (IFN-gamma) after microglial activation and further the influence of IFN-gamma on NPCs. To address the role of cell surface-associated protease inhibitors during NPC development, we have studied the expression and function of Kunitz type serine protease inhibitors HAI-1 and HAI-2 in NPCs. The results show that dexamethasone enhances degradation of BRUCE by the ubiquitin-proteasome system (UPS), which leads to decreased NPC proliferation. NPC division was negatively affected also by IFN-gamma produced by microglial cells as well as protease inhibitors HAI-1 and HAI-2. Moreover, IFN-gamma induced NPC cell death that was rescued by a neuropeptide PACAP. In the developing NPCs, HAI-1 and HAI-2 expression was increased by bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and BMP-4, which inhibited NPC proliferation and increased glial cell differentiation partly in a HAI-dependent manner. This thesis provides knowledge about interplay between immune cells and NPCs as well as developmental signaling systems, including proteolytic pathways, that affect NPC behaviour. In NPCs, proteolytic pathways may be regulated by external signals, like cytokines, from the neighboring cells. Proteolysis is involved also in the UPS that regulates the cell cycle machinery and thus, cell division. This thesis also deals with NPC survival, which is of importance for stem cell therapies. Knowledge of reciprocal effects of IFN-gamma and PACAP on NPCs is relevant when designing treatment for brain inflammation and disease.Aivojen kehityksen aikana lukuisat viestintäreitit solujen välillä sekä solun sisällä säätelevät hermoston kantasoluja. Hermoston kantasolut ovat niin kutsuttuja kudoskantasoluja, joilla on kyky uusiutua. Ne voivat myös erilaistua hermoston eri solutyypeiksi, kuten hermosoluiksi ja hermotukisoluiksi. Hermoston kantasolujen sijainti aivoissa vaikuttaa niiden kehittymiseen ja ne jakautuvat usein vain tietyssä mikroympäristössä, joka säätelee niiden erilaistumista. Viljelmässä hermoston kantasolut kasvavat aggregaatteina, mikä tukee niiden kasvua ja jakautumista viitaten solujen välisten vuorovaikutusten olevan tärkeitä niiden kehitykselle. Solujen välisiä vuorovaikutuksia voivat välittää esimerkiksi solun pinnalla sijaitsevat proteiinit. Tulehdus on läsnä monissa hermoston tautitiloissa. Aivojen tulehdusreaktioissa mikroglia-solut aktivoituvat ja erittävät tulehdusta edistäviä tulehdusvälittäjäaineita, kuten sytokiinejä, jotka välittävät elimistön immuunijärjestelmän vuorovaikutuksia. Hermoston kantasolut voivat olla vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa ja saattavat vähentää aivojen tulehdusvastetta. Aivojen tulehdusreaktioissa ja aivovaurioissa molekyylejä, jotka suojelevat hermoston kantasoluja, voitaisiin käyttää vaurion hoidossa lisäämään tuhoutuneen kudoksen uusiutumispotentiaalia. Väitöskirja tutkii hermoston kantasolujen jakautumista ja erilaistumista sekä sitä, miten eri tekijät, kuten sytokiinit ja solukalvoilla sijaitsevat proteiinit vaikuttavat näiden solujen kehittymiseen sekä niiden säätelyyn aivojen tulehdusreaktioissa. Väitöskirjatyö osoittaa, että hermoston kantasolujen pinnalla esiintyvät proteiinien pilkkoutumista säätelevät proteaasiestäjät ohjaavat sytokiinien säätelemänä näiden solujen jakautumista ja erilaistumista aivojen kehityksen aikana. Lisäksi proteasomihajotuksella on rooli hermoston kantasolujen säätelyssä vaikuttamalla jakautumisessa tarvittavien proteiinien ilmentymiseen. Väitöskirja myös osoittaa aivojen mikroglia-solujen vaikuttavan sytokiinien välityksellä hermoston kantasoluihin. Hermoston kantasolut ovat herkkiä tulehdusvälittäjäaineille, ja niiden jakautuminen saattaa häiriintyä hermoston tautitiloissa ja aivovaurion seurauksena. Siksi niiden kasvun ja jakautumisen säätely on tärkeää etenkin stressi- ja tulehdusreaktioissa ja myös suunniteltaessa kantasoluterapiaa

Superconducting Nb-film LC resonator

Sputtered Nb thin-film LC resonators for low frequencies at 0.5 MHz have been fabricated and tested in the temperature range 0.05--1 K in magnetic fields up to 30 mT. Their Q value increases towards decreasing temperature as sqrt(T) and reaches 10^3 at 0.05 K. As a function of magnetic field Q is unstable and displays variations up to 50%, which are reproducible from one field sweep to the next. These instabilities are attributed to dielectric losses in the plasma deposited SiO_2 insulation layer, since the thin-film coil alone reaches a Q > 10^5 at 0.05 K.Comment: 6 pages, 7 figures, submitted to Review of Scientific Instrument

Birds of a Feather Or a Family of Typhoons: The Translation of Realia in the English Version of the Manga Lucky Star

This thesis examines the ways realia have been translated in the official English release of the Japanese comic book Lucky Star Volume 1. The primary goal of this thesis is to categorize the different translation strategies employed when translating realia throughout the volume. A further aim of the thesis is to find out whether further information, such as the global translation strategy and the ideal reader, can be inferred from concentrating solely on realia. During my research, I relied primarily on Ritva Leppihalme’s 2001 article Translation Strategies for Realia. The research data this thesis uses is all of the instances of realia in both the Japanese and the English versions of Lucky Star Volume 1; I gathered them by reading through both language versions several times and comparing them. I hypothesized that the translation would be one of almost completely foreignizing nature, yet it proved to also have differing levels of domestication throughout the book. The thesis made it clear that it is possible to infer many aspects of the ideal reader through analyzing only realia translation. However, I could not decipher a global translation strategy from the realia alone; either the translator did not employ a clear, conscious global strategy, or global strategies need further translational elements to be deduced

When “altering brain function” becomes “mind control”

Functional neurosurgery has seen a resurgence of interest in surgical treatments for psychiatric illness. Deep brain stimulation (DBS) technology is the preferred tool in the current wave of clinical experiments because it allows clinicians to directly alter the functions of targeted brain regions, in a reversible manner, with the intent of correcting diseases of the mind, such as depression, addiction, anorexia nervosa, dementia, and obsessive compulsive disorder. These promising treatments raise a critical philosophical and humanitarian question. “Under what conditions does ‘altering brain function’ qualify as ‘mind control’?” In order to answer this question one needs a definition of mind control. To this end, we reviewed the relevant philosophical, ethical, and neurosurgical literature in order to create a set of criteria for what constitutes mind control in the context of DBS. We also outline clinical implications of these criteria. Finally, we demonstrate the relevance of the proposed criteria by focusing especially on serendipitous treatments involving DBS, i.e., cases in which an unintended therapeutic benefit occurred. These cases highlight the importance of gaining the consent of the subject for the new therapy in order to avoid committing an act of mind control

Positive allosteric modulators of lecithin : Cholesterol acyltransferase adjust the orientation of the membrane-binding domain and alter its spatial free energy profile

Author summary High-density lipoprotein (HDL) particles play a crucial role in reverse cholesterol transport, whose efficiency is linked to the development of coronary heart disease (CHD), a global health threat showing an increased prevalence in industrial as well as in developing countries. While many drugs for treating CHD exist, e.g., the cholesterol-lowering statins, a substantial residual vascular risk remains, thus calling for novel therapeutic interventions. One of these approaches is to elevate the activity of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) enzyme by, e.g., positive allosteric modulators. However, although modulators' allosteric binding site is known, it is not understood how these compounds can promote the activity LCAT. Therefore, in this article, we aimed to clarify how a set of positive allosteric modulators affect the structural and dynamical properties of LCAT utilizing atomistic molecular dynamics simulations and free energy calculations. Shortly, our findings suggest that the reorientation and the different energetic landscape of the MBD induced by the allosteric compounds may facilitate the lid's opening, therefore providing a plausible explanation of why the set of positive allosteric modulators promote the activity of LCAT. Besides, this finding is also insightful when deciphering how apoA-I, the principal LCAT activating apolipoprotein in HDL particles, facilitates the activation of LCAT. Lecithin:cholesterol acyltransferase protein (LCAT) promotes the esterification reaction between cholesterol and phospholipid-derived acyl chains. Positive allosteric modulators have been developed to treat LCAT deficiencies and, plausibly, also cardiovascular diseases in the future. The mechanism of action of these compounds is poorly understood. Here computational docking and atomistic molecular dynamics simulations were utilized to study the interactions between LCAT and the activating compounds. Results indicate that all drugs bind to the allosteric binding pocket in the membrane-binding domain in a similar fashion. The presence of the compounds in the allosteric site results in a distinct spatial orientation and sampling of the membrane-binding domain (MBD). The MBD's different spatial arrangement plausibly affects the lid's movement from closed to open state and vice versa, as suggested by steered molecular dynamics simulations.Peer reviewe

Green care - ajattelumallin hyödyntäminen koulutuksessa ja ohjauksessa

Green care-ajattelutavan synty ajoittuu 1800-luvun taitteeseen, jolloin mielenterveys- potilaiden hoidossa alettiin hyödyntää maatalous- ja puutarhatyötä. Green care-käsitteen määrittelyssä tämä tausta on edelleen vahvana, sillä termillä tarkoitetaan maaseudun ja luonnon monimuotoisesta hyödyntämisestä hyvinvoinnin lähteenä. Suomessa green caren historia katsotaan alkavaksi 1930-luvulla rakennettujen keuhkoparantoloiden myötä. Seuraavassa kehitysvaiheessa mukaan tuli maatilamatkailu, joka lisääntyi EU-kehityksen myötä 90-luvulla. Eläinavusteinen terapia osana ideologiaa alkoi Suomessa 1980-luvun alussa. Green care-idelogian pohjana voidaan käyttää useampiakin viitekehyksenä useampia mallia kuten Hungerfordin ja Volkin ympäristövastuullisuuden mallia, Käpylän sipulimallia, Palmerin puumallia, Jerosen ja Kaikkosen talomallia, Cantellin kontekstuaalista ympäristökasvatusmallia tai Paloniemen ja Koskisen mallia. Toiminnan eri muodot jaetaan virkistys- ja luontoelämyksiin, terapiaan, sosiaalipalveluihin sekä koulutukseen ja opetukseen. Selvitetyillä eri koulutusaloilla green care-idelogia ilmeni hyvin eri tasoisesti; eläinavusteisessa terapiassa ja puutarha-alan koulutusohjelmissa on opetusohjelmissa tietoisesti otettu huomioon, mutta luonto- ja elämysliikunnan koulutusohjelmissa ideologia ei suoraan näy terminä eikä sen sisäistäminen ole opiskelijoiden tavoitteissa, vaan enemmän koulutuksen tavoitteena on opettaa opiskelijoille erilaisia luonto- ja elämysliikuntaan liittyviä taitoja. Green care- ajattelun mukaisen toiminnan vaikutuksia voidaan mitata eri fysiologisilla mitta- reilla sekä haastatteluilla. Mielenkiintoinen uusi menetelmä on ns. sykevälivaihtelun mittaamiseen ja analysointiin perustuva hyvinvointianalyysi. Analyysilla todennetaan koehenkilön fyysistä ja psyykkistä kuormittumista sekä vastaavasti palautumisreaktioita ja unen laatua. Toteutetuilla esimerkkimittauksilla voidaan todentaa, että menetelmällä on hyvä mahdollisuus luotettavasti mitata vaikutuksia ihmisen kokonaishyvinvointiin. Green care-idelogian leviäminen on viimeisen vuoden aikana ollut erittäin nopeaa, vaikka omassa maakunnassamme kehitys on hitaampaa. Yleisen elämänmenon hektisyys on selvästi lisäännyt kiinnostusta aihetta kohtaan ja hidastamisen trendin myötä green care-teema ei varmastikaan ole jäämässä sivuraiteille. Green care-toiminnan yksi vahvuuksista näyttäisi olevan se, että se luonnollisella tavalla lisää poikkiorganisatoorista yhteistyötä ja rikkoo raja-aitoja

Raloxifene Enhances Material-Level Mechanical Properties of Femoral Cortical and Trabecular Bone

We have previously documented that raloxifene enhances the mechanical properties of dog vertebrae independent of changes in bone mass, suggesting a positive effect of raloxifene on material-level mechanical properties. The goal of this study was to determine the separate effects of raloxifene on the material-level mechanical properties of trabecular and cortical bone from the femur of beagle dogs. Skeletally mature female beagles (n = 12 per group) were treated daily for 1 yr with oral doses of vehicle or raloxifene (0.50 mg/kg d). Trabecular bone mechanical properties were measured at the femoral neck using reduced platen compression, a method that allows the trabecular bone to be tested without coring specimens. Cortical bone properties were assessed on prismatic beam specimens machined from the femoral diaphysis using both monotonic and dynamic (cyclic relaxation) four-point bending tests. Trabecular bone from raloxifene-treated animals had significantly higher ultimate stress (+130%), modulus (+89%), and toughness (+152%) compared with vehicle-treated animals. Cortical bone from raloxifene-treated animals had significantly greater toughness (+62%) compared with vehicle, primarily as a function of increased postyield displacement (+100%). There was no significant difference between groups in the percentage of stiffness loss during cortical bone cyclic relaxation tests. These results are consistent with previous data from the vertebrae of these same animals, showing raloxifene has positive effects on biomechanical properties independent of changes in bone volume/density. This may help explain how raloxifene reduces osteoporotic fractures despite modest changes in bone mass.This work was supported by National Institutes of Health Grants AR047838 and AR007581 and a research grant from Lilly Research Laboratories. This investigation used an animal facility constructed with support from Research Facilities Improvement Program Grant Number C06 RR10601-01 from the National Center for Research Resources, National Institutes of Health. Disclosure Summary: M.R.A. has research contracts from Eli Lilly and the Alliance for Better Bone Health. D.B.B. has research contracts from Eli Lilly, the Alliance for Better Bone Health, and Amgen; owns stock in Amgen, Eli Lilly, Pfizer, and Glaxo SmithKline; and is a speaker/consultant for Merck, Eli Lilly, the Alliance for Better Bone Health, and Amgen. A.S.K. and M.C.K. have a family member employed by Eli Lilly. H.A.H. and W.A.H. have nothing to declare

Bipolar programmable current supply for superconducting nuclear magnetic resonance magnets

In high resolution continuous-wave nuclear magnetic resonance(NMR) work well-reproducible, linear sweeps of current are needed. We have developed a microcontroller based programmable current supply, tested with superconducting magnets with inductance of 10 mH and 10 H. We achieved a resolution and noise of 4 ppm. The supply has an internal sweep with programmable ramping rate and a possibility for remote operation from a computer with either GPIB or RS232 interface. It is based on an 18-bit D/A converter. The maximum output current is ±10 A, the sweep rate can be set between 1 μA/s–140 mA/s, and the maximum output voltage is ±2.5 V. In work at ultralow temperatures, especially in superconducting quantum interference device NMR, all rf interference to the experiment should be avoided. One of the sources of this kind of unwanted input is the digital switching noise of fast logic devices. We discuss this problem in the context of our design.Peer reviewe

Central nervous system microstimulation: Towards selective micro-neuromodulation

Electrical stimulation technologies capable of modulating neural activity are well established for neuroscientific research and neurotherapeutics. Recent micro-neuromodulation experimental results continue to explain neural processing complexity and suggest the potential for assistive technologies capable of restoring or repairing of basic function. Nonetheless, performance is dependent upon the specificity of the stimulation. Increasingly specific stimulation is hypothesized to be achieved by progressively smaller interfaces. Miniaturization is a current focus of neural implants due to improvements in mitigation of the body's foreign body response. It is likely that these exciting technologies will offer the promise to provide large-scale micro-neuromodulation in the future. Here, we highlight recent successes of assistive technologies through bidirectional neuroprostheses currently being used to repair or restore basic brain functionality. Furthermore, we introduce recent neuromodulation technologies that might improve the effectiveness of these neuroprosthetic interfaces by increasing their chronic stability and microstimulation specificity. We suggest a vision where the natural progression of innovative technologies and scientific knowledge enables the ability to selectively micro-neuromodulate every neuron in the brain

Kansalaisten vaikutusmahdollisuudet Euroopan Unionin yhteisöaloitepolitiikan ohjelmatyöhön : tarkasteltavana Leader+ yhteisöaloite

Only abstract. Paper copies of master’s theses are listed in the Helka database (http://www.helsinki.fi/helka). Electronic copies of master’s theses are either available as open access or only on thesis terminals in the Helsinki University Library.Vain tiivistelmä. Sidottujen gradujen saatavuuden voit tarkistaa Helka-tietokannasta (http://www.helsinki.fi/helka). Digitaaliset gradut voivat olla luettavissa avoimesti verkossa tai rajoitetusti kirjaston opinnäytekioskeilla.Endast sammandrag. Inbundna avhandlingar kan sökas i Helka-databasen (http://www.helsinki.fi/helka). Elektroniska kopior av avhandlingar finns antingen öppet på nätet eller endast tillgängliga i bibliotekets avhandlingsterminaler.Tutkielmassa tarkastellaan, minkälaisen mahdollisuuden Leader+ yhteisöaloiteohjelma, joka on osa yhteisöaloitepolitiikkaa, tarjoaa kansalaiselle olla mukana yhteisöaloiteohjelman teossa. Leader+ on ohjelma, jonka tarkoituksena on maaseudun kehittämiseen asukaslähtöisesti. Tutkimuskysymykseen haetaan vastausta tarkastelemalla kolmea asiakokonaisuutta; 1) yhteisöaloiteohjelman periaatteita 2) Eteläisen Päijät-Hämeen Laeder+ -ohjelmatyötä ja ohjelmaprosessia sekä 3) aikaisempia tutkimuksia hyödyntäen. Yhteisöaloitteiden kohdalla erityisesti läheisyys- sekä ohjelmallisuusperiaate tukevat kansalaisten mahdollisuuksia vaikuttaa yhteisöaloiteohjelman tekoon. Kansalaisille annetaan näiden periaatteiden myötä valtuutus osallistumiseen. Tutkimusosuudessa käydään läpi Eteläisen Päijät-Hämeen alueen Leader+ ohjelmatyön valmistelu ohjelmatyön raportin kautta sekä toimijoille suunnatun kyselyn kautta. Ohjelmatyöhön osallistui 38 henkilöä, joista 26 vastasi suoritettuun kyselyyn. Kyselyn avulla saatuja tietoja peilataan aikaisemmissa tutkimuksissa esiin nousseisiin tuloksiin. Tarkastelussa nousi esiin, että tehokas tiedottaminen on tärkeässä roolissa ohjelman tekovaiheessa, sen avulla kansalaisille turvataan osallistumisen mahdollisuus. Kansalaisten todelliset vaikutusmahdollisuudet riippuvat kuitenkin hyvin monista eri tekijöistä. Todellisiin vaikutusmahdollisuuksiin vaikuttaa kansalaisten oma halu ja kyky vaikuttaa. Kansalaisten kiinnostus toimintaryhmätyöskentelyä kohtaan ei tällä hetkellä ole suuri. Ohjelmatyön vaarana on, että prosessista muodostuu liian monimutkainen ja hankala. Moniportaisen hallinnoinnin liika byrokratisoituminen uhkaa hankaloittaa kansalaisten vaikutusmahdollisuuksia. Ohjelmateon aikana hyvin keskeiseksi haasteeksi nousee yhteistyön tekeminen, erityisesti negatiivisten ennakkoasenteiden murtaminen. Samalla yhteistyöhankkeiden tekemisen on kuitenkin myös todettu edistävän yhteistyön tekemistä alueilla. Jatkossa olisi vahvistettava kansalaisten luottamusta ohjelmatyön toteutukseen laaditun ohjelman perusteella. Mikäli ohjelmaa ei toteuteta yhdessä laaditun ohjelman mukaisesti, tulee tämä varmasti jatkossa vaikuttamaan kansalaisten motivaatioon osallistua ohjelmatyön tekoon. Huolestuttavaa on myös se, että nuoria ei saada mukaan ohjelmatyön tekoon. Toimintaryhmän rooli muuttuu, kun ohjelmatyö käynnistyy. Tämän kertoo ohjelmatyön aikana muodostettu organisaatio. Siihen, muuttaako tiukemmin organisoitu rakenne toimijoiden valtasuhteita ja miten tämä heijastuu toimintaan, ei tämän tutkielman piirissä voida vastata. Avoimeksi jää myös kysymys voidaanko uskoa, että tulevaisuudessa kansalaisten kiinnostus toimintaan säilyy, ellei toiminnassa esiin nousseisiin ongelmiin löydetä tyydyttävää ratkaisua