JAK inhibition in Aicardi-Goutières syndrome: a monocentric multidisciplinary real-world approach study

International audienceThe paradigm type I interferonopathy Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is most typically characterized by severe neurological involvement. AGS is considered an immune-mediated disease, poorly responsive to conventional immunosuppression. Premised on a chronic enhancement of type I interferon signaling, JAK1/2 inhibition has been trialed in AGS, with clear improvements in cutaneous and systemic disease manifestations. Contrastingly, treatment efficacy at the level of the neurological system has been less conclusive. Here, we report our real-word approach study of JAK1/2 inhibition in 11 patients with AGS, providing extensive assessments of clinical and radiological status; interferon signaling, including in cerebrospinal fluid (CSF); and drug concentrations in blood and CSF. Over a median follow-up of 17 months, we observed a clear benefit of JAK1/2 inhibition on certain systemic features of AGS, and reproduced results reported using the AGS neurologic severity scale. In contrast, there was no change in other scales assessing neurological status; using the caregiver scale, only patient comfort, but no other domain of everyday-life care, was improved. Serious bacterial infections occurred in 4 out of the 11 patients. Overall, our data lead us to conclude that other approaches to treatment are urgently required for the neurologic features of AGS. We suggest that earlier diagnosis and adequate central nervous system penetration likely remain the major factors determining the efficacy of therapy in preventing irreversible brain damage, implying the importance of early and rapid genetic testing and the consideration of intrathecal drug delivery

Avaliação do potencial de reuso do efluente gerado pela REFAP

A utilização correta dos recursos hídricos é uma preocupação de ordem mundial e cada vez mais presente. O reuso de efluentes industriais, quando aplicado corretamente, é uma forma de reduzir a captação de águas feita pelas indústrias e reduzir os efluentes por elas gerados. O presente trabalho foi desenvolvido na Refinaria Alberto Pasqualini – Refap S/A e teve como objetivo a identificação dos efluentes gerados na empresa e a avaliação da possibilidade de reuso do seu efluente como água de reposição para as Torres de Resfriamento. A Refap capta uma vazão de 1300 m³/h de água bruta, da qual 45% é utilizada para a alimentação das torres de resfriamento. O efluente gerado na Refap possui uma vazão média de 400 m³/h, que representa certa de 65% da água necessária para as torres de resfriamento. Foi feita uma avaliação dos parâmetros do efluente tratado, para averiguar se ele está dentro das especificações exigidas para a água das torres. Dentre os onze parâmetros avaliados, apenas três (zinco, fósforo e DQO) apresentaram valores fora da faixa de concentração estipulada para as torres de resfriamento. Considerando que o efluente da Refap teve grande parte dos parâmetros de acordo com as especificações das torres, tal fato indica que ele poderia ser utilizado como água de reposição para as mesmas, necessitando, porém, de tratamento complementar para garantir que todos os parâmetros estejam dentro das especificações

Oscilações intrasazonais da precipitação na estação chuvosa em São Paulo

During the Southem Hemisphere summer, the South Atlantic Convergence Zone (SACZ) plays an important role in the maintenance of the rainfall over the State of São Paulo (SP). The SACZ has strong spacial and temporal variabilities, which can be forced remotelly and can also affect the precipitation at SP, during its wet season. To measure the posible existence of these variabilities we applied spectral analyses to a representative precipitation series over SP and to a Outgoing Longwave Radiation (OLR) series at the South Tropical Pacifico The results showed significant cycles of 50 and 25 days at SP and of 33.3 and 54.5 days at the Pacifico The cycle of 25 days is probably, not related with the 30-60 days Oscillation. We also found a significant cycle of 3.3 years at the Pacific, possibly related to El Nino events

The cost, availability, cultivars, and quality of fruit and vegetables at farmers’ markets and three other retail streams in Canberra, ACT, Australia

In Australia, many people fail to meet the recommended intake of fruit and vegetables for good health, frequently citing price, limited availability, and poor quality as barriers to eating more of these core foods. The purpose of the present study was to compare key attributes of fruit and vegetables between farmers’ markets and three other retail streams. The four attributes compared were price; availability of types of fruit and vegetables; number of cultivars for each type of fruit and vegetable; and quality based on visual appearance. Prices and quality of individual items at farmers’ markets compared satisfactorily with other retail streams, as did cultivar variety for some fruit, but not availability of types of fruit and vegetables. Further research is needed to determine whether contextual features of farmers’ markets and alternative assessments of quality, such as taste and freshness, affect consumers’ fruit, and vegetable consumption

Causalité du gène ATM dans le développement d'un cancer du sein : tendance ou pas tendance ?

AbstractNational audienceObjectifs : L'Ataxie télangiectasie (AT) est une maladie récessive de l'enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses, un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer. Des études sur les apparentés de patients AT ont montré que les femmes hétérozygotes AT (HetAT) ont un risque de cancer du sein (CS) multiplié par ~3 par rapport à la population générale. Cependant, la causalité des gènes de l'AT dans le CS est discutée : peu d'études en population générale (c'est-à-dire cas de CS non sélectionnés) de type cas témoin ou de cohorte ont observé une association entre le gène ATM et le CS (ex : FitzGerald et al., 1997) et aucune étude sur les apparentés de patients AT n'observe de tendance entre l'augmentation de la probabilité d'être porteur d'une mutation des gènes de l'AT et le risque de CS (J. Hall, 2005). Dans ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés à l'absence de tendance en explorant l'hypothèse qu'elle pouvait être partiellement expliquée par le mode de recensement des apparentés et par les méthodes utilisées pour déterminer leur statut vis-à-vis de la mutation ATM (statut ATM), méthodes pouvant a posteriori s'avérer plus ou moins biaisées. Données et méthodes : De 1994 à 1997, 34 familles ont été recensées à partir d'enfants AT. Les données démographiques, la survenue de cancer et les prélèvements sanguins ont été recueillis auprès des apparentés du 1er au 3e degré de l'enfant AT (Janin et al., 1999). Le nombre observé de cancers a été comparé au nombre attendu calculé à partir des données d'incidence estimées France entière. Trois méthodes ont été utilisées pour définir le statut ATM des individus : (1) l'approche « a priori » : le statut est déterminé par la probabilité d'être porteur de la mutation selon le degré de parenté avec l'enfant AT ; (2) l'approche « mixte » : le statut est déterminé par l'étude moléculaire ou en l'absence de prélèvement sanguin, calculé à partir du statut de l'apparenté testé le plus proche ; (3) l'approche « mixte corrigée » : afin d'éviter le biais potentiel dû au fait que seuls les survivants ont pu être testés, le statut d'un individu testé est déterminé par la probabilité a priori d'être porteur, le résultat de l'étude moléculaire servant alors à déterminer le statut de ses apparentés (Olsen et al., 2005). Résultats : Quelle que soit la méthode utilisée, on observe un risque relatif (RR) de CS élevé chez les HetAT. Ce RR est moins élevé mais plus précis avec l'approche « mixte » (RR = 3,88) qu'avec l'approche « a priori » (RR = 4,48) ou l'approche « mixte corrigée » (RR = 5,13). Le RR de CS est particulièrement élevé dans le groupe des mères (RR = 7,1), mais aussi dans le groupe des apparentées ayant une probabilité 0,125 d'être porteuse. Chez ces dernières, l'excès de risque semble être dû à un sur-échantillonnage de fratries éloignées lorsqu'un des membres de cette fratrie a un antécédent de cancer. En ignorant cette catégorie, le test de tendance est significatif avec les approches « a priori » (p = 0,012) et « mixte corrigée » (p = 0,048). Conclusion : Les méthodes utilisées pour déterminer le statut ATM modifient peu les estimations du RR de CS chez les HetAT. Par contre, la précision des estimations y est très sensible. La prise en compte des données moléculaires a clairement introduit un biais dû au sur-génotypage des cas de CS comparé aux apparentés non atteints. Ce biais se traduit par une sous estimation du risque de CS chez les apparentés au génotype incertain, expliquant l'absence de tendance initialement observée. Le test de tendance significatif observé en utilisant les méthodes « a priori » et « mixte corrigée » va dans le sens d'un lien de causalité entre ATM et CS. Le risque paraît plus élevé chez les mères que chez les autres HetAT mais les faibles effectifs ne permettent pas la mise en évidence d'une différence significative entre ces deux groupes. Des études à un échelon international permettront de préciser l'association entre ATM et CS

Etude de cohorte française sur l'ataxie-télangiectasie (CoF-AT) : 2003-2006

AbstractNational audienceL'Ataxie-Télangiectasie (AT) est une maladie génétique récessive de l'enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses,un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer. De plus, les mères d'enfants AT semblent avoir un risque élevé de cancer du sein (CS) comparé à celui de la population générale. En 1995 a été identifié un premier gène (ATM) responsable de cette maladie dont la protéine est impliquée dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN. Bien que l'AT soit rare, jusqu'à 1% de la population pourrait être hétérozygote pour les gènes de l'AT. Ce trait génétique pourrait être impliqué dans un pourcentage non négligeable de CS. Les objectifs principaux de l'Etude CoF-AT sont, tout en proposant un suivi avec une action de dépistage précoce du CS, d'estimer le risque de cancer associé aux gènes de l'AT et d'étudier l'histoire naturelle du CS chez les hétérozygotes AT. Une cohorte de femmes apparentées au 1er, 2ème ou 3ième degré à un enfant AT est en cours de constitution depuis mai 2003. Ces femmes appartiennent aux familles recrutées lors de l'étude familiale rétrospective (1) et aux nouvelles familles identifiées dans le cadre des diagnostics des enfants atteints. Le contact auprès de ces dernières se fait par l'intermédiaire des pédiatres, des neuropédiatres, des généticiens et de l'APRAT (2). Un total de 800 inclusions de femmes hétérozygotes et non-hétérozygotes est attendu en 2 ans. Les femmes sont interrogées sur leurs antécédents personnels et familiaux de cancer et sur leur exposition aux facteurs de risque. Une DNAthèque et une tumorothèque sont mises en place. Un peu plus de 2 ans après le début de l'étude, environ 180 familles AT ont été identifiées à partir des dossiers médicaux du laboratoire de Génétique Oncologique de l'Institut Curie. 112 familles ont été invitées à participer, soit 371 femmes : 182 femmes appartenant à 57 familles différentes ont accepté de participer (49 %), 41 ont refusé (11 %), 148 n'ont pas encore répondu (40 %). L'avancement de l'étude CoF-AT sera présenté en détail et les caractéristiques de la population incluse en janvier 2006 seront décrites

alpha-Tocopherol induces hematopoietic stem/progenitor cell expansion and ERK1/2-mediated differentiation

Tocopherols promote or inhibit growth in different cell types. in the hematopoietic system, the radioprotective property of tocopherols is thought to act through the expansion of primitive hematopoietic cells. However, the mechanisms activated by tocopherols and which HPs are affected remain poorly understood. To better address these questions, mice were treated with alpha-tocopherol, and its effects were investigated in the BM microenvironment. alpha-Tocopherol induced increased proliferation in HSC/HP cells, leading to BM hyperplasia. in addition, differentiation to the granulocytic/monocytic lineage was enhanced by alpha-tocopherol treatment. alpha-Tocopherol treatment resulted in decreased basal phosphorylation of ERK1/2, PKC, and STAT-5 in HSC/HP cells. in contrast, alpha-tocopherol enhanced ERK1/2 activation in response to IL-3 stimulation in HSC/HP cells without altering the expression of IL-3Rs. Moreover, alpha-tocopherol-induced differentiation and ERK1/2 activation were abolished in mice pretreated with a MEK inhibitor (PD98059); however, pretreatment with PD98059 did not reduce the alpha-tocopherol-mediated increase in HSC/HP cells but instead, further enhanced their proliferation. Therefore, alpha-tocopherol induces expansion of HSC/HP cells by a nonidentified intracellular pathway and granulocytic/monocytic differentiation through ERK1/2 activation. J. Leukoc. Biol. 90: 1111-1117; 2011.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Universidade Federal de São Paulo, Dept Bioquim, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Biofis, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Oncol Clin & Expt, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Psicobiol, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Bioquim, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Biofis, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Oncol Clin & Expt, BR-04044020 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Psicobiol, BR-04044020 São Paulo, BrazilWeb of Scienc