Unterstützungsmaßnahmen für pflegende Angehörige von Menschen mit Demenzerkrankung. Evaluation bestehender Entlastungsangebote und deren konzeptionelle Weiterentwicklung

Aktuell leben in Deutschland über 1,4 Millionen Menschen mit Demenzerkrankung. Aufgrund des demographischen Wandels und der eingeschränkten medizinischen Therapieoptionen wird ein kontinuierlicher Anstieg der Krankenzahl prognostiziert. Der überwiegende Anteil der Erkrankten wird im häuslichen Umfeld von Familienangehörigen betreut, die infolge der anspruchsvollen Betreuungsaufgabe in der Regel unter einem hohen Belastungserleben leiden. Zur Entlastung der häuslichen Betreuungssituation haben sich in den letzten Jahrzehnten vielfältige Unterstützungsangebote im Versorgungssystem entwickelt, diese werden bislang aber eher selten oder erst spät im Betreuungsverlauf in Anspruch genommen. In der Dissertation wird das Thema Unterstützungsangebote für pflegende Angehörige demenzerkrankter Menschen behandelt. Im ersten Teil (Kapitel 1-4) wird der theoretische Hintergrund zur empirischen Untersuchung dargelegt. Kapitel eins gibt einen Überblick über die gesellschaftlichen und medizinischen Aspekte der Erkrankung Demenz. In Kapitel zwei erfolgt eine Darstellung der häuslichen Versorgungssituation von Menschen mit Demenz, wobei die Schwerpunkte auf den charakteristischen Merkmalen der Betreuungssituation und dem Belastungserleben pflegender Angehöriger liegen. Im dritten Kapitel werden Unterstützungsangebote für demenzerkrankte Menschen und deren pflegende Angehörige vorgestellt und in diesem Zusammenhang der Umgang mit Unterstützungsangeboten und die Problematik der Inanspruchnahme, bzw. Nichtinanspruchnahme, dieser Angebote erläutert. Das vierte Kapitel beinhaltet ausgewählte demenzspezifische Betreuungskonzepte und Forschungsergebnisse rund um diese Konzepte. Zudem wird die Umsetzbarkeit von Betreuungskonzepten im häuslichen Bereich diskutiert. Im zweiten Teil der Arbeit (Kapitel 5 und 6) wird die durchgeführte empirische Untersuchung präsentiert. In Kapitel fünf werden die Planung, Methodik und Auswertung der Untersuchung dargelegt, sowie ihre Ergebnisse vorgestellt. Hauptziel der empirischen Untersuchung war es, Erkenntnisse darüber zu gewinnen, welche Faktoren das Belastungserleben pflegender Familienmitglieder positiv beeinflussen. Folgende Einflussbereiche wurden untersucht: persönliche Merkmale der häuslichen Betreuungssituation, Nutzung und Bewertung von Unterstützungsangeboten, Gründe für die (Nicht-)Inanspruchnahme von Unterstützungsangeboten, Wünsche in Bezug auf Unterstützung und Kenntnisse sowie praktische Umsetzung von demenzspezifischen Betreuungskonzepten. Die Datenerhebung erfolgte durch eine schriftliche Befragung pflegender Angehöriger demenzerkrankter Menschen (n=136). Die Ergebnisse zeigen, dass das Belastungserleben in der Stichprobe vergleichsweise hoch war. Es konnten acht Variablen gefunden werden, die einen signifikanten Zusammenhang mit einem niedrigeren Belastungserleben der pflegenden Angehörigen aufwiesen. Dies waren (1) eine geringere tägliche Betreuungszeit, (2) eine höhere Selbständigkeit der betreuten Personen, (3) eine höhere Betreuungskompetenz, (4) die Nutzung und (5) positive Bewertung des Unterstützungsbereichs „Privates Umfeld“, (6) die Nutzung des Unterstützungsbereichs „Medizin“, (7) eine leichtere Akzeptanz von Unterstützung und (8) ein geringerer Wunsch nach Unterstützung in ihrer Betreuerrolle. Nur etwa 38% der Befragten verfügte über Kenntnisse von demenzspezifischen Betreuungskonzepten und ca. 60% fühlten sich im Umgang mit der demenzerkrankten Person oft hilflos und überfordert und hatten Schwierigkeiten, ihr Verhalten zu verstehen. Am häufigsten wurden die Unterstützungsbereiche „Medizin“ und „Privates Umfeld“ genutzt, die Inanspruchnahme von Beratungs- und Schulungsangeboten war am geringsten und auch Angebote der Alzheimer Gesellschaft oder Betreuungsangebote wurden vergleichsweise wenig genutzt. Wenn Angebote genutzt wurden, war die Bewertung der Unterstützungsleistung in der Regel positiv. Eine Ausnahme bildete der Unterstützungsbereich „Medizin“, der zwar am häufigsten in Anspruch genommen, aber am schlechtesten bewertet wurde. Hauptgründe für die Inanspruchnahme von Unterstützungsangeboten waren die Vermeidung einer stationären Versorgungsform und die Aufrechterhaltung der häuslichen Betreuung. Als Hauptgründe für die Nichtinanspruchnahme wurden die hohen Kosten und der organisatorische Aufwand durch Entlastungsangebote, aber auch die Schwierigkeit, individuell passende Angebote zu finden, genannt. In fast allen abgefragten Bereichen bestand der Wunsch nach mehr Unterstützung. Besonders stark ausgeprägt waren die Wünsche nach höherer finanzieller Unterstützung, einer größeren Anzahl demenzspezifischer Angebote und mehr frei verfügbarer Zeit. Die Diskussion der Ergebnisse erfolgt in Kapitel sechs. Auf Grundlage der Untersuchungsergebnisse werden Ansatzpunkte für die konzeptionelle Weiterentwicklung von Unterstützungsmaßnahmen abgeleitet und ein theoretisches Modell (Hausarzt-Beratungs-Modell) zur Optimierung von Versorgungsstrukturen entwickelt und vorgestellt

Molekularbiologische und immunhistologische Leberveränderungen beim Mausmodell eines Kachexie-induzierenden Pankreas-Karzinoms: Effekte einer Monoaminoxidase-A-Inhibition

Hintergrund: Tumorkachexie stellt eine Multisystemerkrankung dar, die über 50 % der Tumorpatienten betrifft und mit einer Verschlechterung von Prognose und Lebensqualität einhergeht. Gekennzeichnet ist die Tumorkachexie durch einen Symptomkomplex aus Gewichtsabnahme, Muskelschwund und Inflammation. Da die genauen Mechanismen nicht vollständig geklärt sind, frühe Kachexiemarker fehlen und keine wirkungsvolle Therapie zur Verfügung steht, wird Tumorkachexie häufig nicht früh genug diagnostiziert und effektiv behandelt. Insbesondere der früh veränderte Leberstoffwechsel mit negativer Stickstoffbilanz ist wenig verstanden. In dieser Arbeit wird die Hypothese untersucht, dass es zu einer Tumorkachexie-induzierten, möglicherweise inflammatorisch bedingten, Schädigung der perivenösen Glutaminsynthetase (GS)-exprimierenden Zelllagen der Leber kommt, was durch Einschränkung des perivenösen Ammoniak-Scavengings zu der negativen Stickstoffbilanz bei Tumorkachexie beitragen könnte. Auch das mitochondriale Enzym Monoaminoxidase-A (MAO-A) könnte durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zu einer Leberschädigung beitragen und somit ein potentielles therapeutisches Target bei Tumorkachexie darstellen. Methodik: Es wurden unbehandelte Mäuse mit Pankreaskarzinom (CA n=11) des 3x transgenen LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+; Pdx-1-Cre-Mausmodells des Pankreaskarzinoms (PDAC) zunächst mit Wildtyp-Kontrolltieren (WT n=13) verglichen. Zusätzlich wurde der Effekt einer MAO-A-Inhibition an 3x transgenen Mäusen mit Pankreaskarzinom (CA HH n=7) und Wildtyp-Kontrolltieren (WT HH n=11) untersucht, welchen ab dem dritten Lebensmonat über einen Zeitraum von zwei Monaten täglich 0,6 mg Harmine-Hydrochlorid (HH) intraperitoneal appliziert wurde. In diesen vier Gruppen wurde die Leber anhand von 6 µm-Kryoschnitten mittels Immunhistochemie bzgl. der Proteinexpression und zonale Verteilung von GS, MAO-A und Inflammationsmarkern (IL-1β, COX-2, CD68) sowie der Leberglykogengehalt (PAS-Reaktion) untersucht. Des Weiteren wurde mittels qRT-PCR an Leberhomogenat die relative Genexpression von GS, Faktoren des hepatischen Aminosäuretransportes (FXR, RhBG, SLC1A2, SLC1A4, SLCA1A5), Inflammations- (IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-1, CD68, SOCS-3, MIF), Apoptose- (BAX, BCL-2, Caspase-3) und Proliferationsmarkern (PCNA) sowie MAO-A und MAO-B analysiert. Ergebnisse: In der CA-Gruppe konnte im Vergleich zu WT als wichtiger Tumorkachexieeffekt eine signifikante Reduktion der streng perivenösen GS-Proteinexpression gezeigt werden. Interessanterweise zeigte sich entgegengesetzt eine Steigerung der GS-mRNA in der CA-Gruppe, was einen posttranskriptionellen Effekt durch PDAC vermuten lässt. Die untersuchten Inflammationsmarker waren sowohl auf Protein- als auch auf mRNA-Ebene in der CA-Gruppe gegenüber WT signifikant erhöht. Entgegen der These einer Tumorkachexie-bedingten MAO-A-Hochregulation, war diese weder auf Protein- noch auf mRNA-Ebene nachweisbar, was jedoch keine Aussage über eine evtl. gesteigerte MAO-A-Enzymaktivität erlaubt. Durch MAO-A-Inhibition mit HH war die Reduktion der GS-Proteinexpression in der CA-Gruppe reversibel. Ebenso konnte die Proteinexpression der Inflammationsmarker IL-1β und CD68 in der CA-Gruppe durch HH-Behandlung gesenkt werden. Ein positiver Gewichtseffekt durch HH war jedoch nicht nachweisbar. Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit bestätigt bisherige und liefert neue Befunde zur Bedeutung früher spezifischer Veränderungen des Leberstoffwechsels bei Tumorkachexie. Die signifikant verringerte GS-Proteinexpression spricht für eine Schädigung der perivenösen Zone. Durch Verringerung der Glutaminsynthese und des Ammoniak-Scavengings sind Kachexie-typische Stoffwechselveränderungen wie erniedrigte Glutamin- und erhöhte Glutamatspiegel sowie Hyperammonämie möglicherweise zu erklären. Die gesteigerte Expression von Inflammationsmarkern bei CA-Tieren stützt die These einer inflammationsbedingten Leberschädigung als Kachexie-begünstigende Veränderung. Bezüglich des antikachektischen Therapiepotentials des MAO-A-Hemmers HH ergibt sich ein zwiespältiges Bild. Zwar scheint HH der GS-Reduktion und damit der Schädigung der perivenösen Zone sowie teilweise der hepatischen Inflammationsreaktion effektiv entgegen zu wirken, jedoch war dies nicht mit einem positiven Einfluss auf das Körpergewicht verbunden. Hier besteht weiterer Forschungsbedarf.Background: Cancer cachexia represents a multisystem disease affecting more than 50 % of cancer patients and is associated with a worsened prognosis and quality of life. Cancer cachexia is characterized by a symptom complex of weight loss, muscle wasting and inflammation. As the exact mechanisms are not completely understood, early cachexia markers are missing, and no effective therapy is available, cancer cachexia is often diagnosed too late and not treated effectively. In particular, the altered liver metabolism associated with negative nitrogen balance is poorly understood. This work explores the hypothesis that there is tumor cachexia-induced, possibly inflammatory, damage to the perivenous glutamine synthetase (GS)-expressing cell layers of the liver. This may contribute to the negative nitrogen balance in cancer cachexia by limiting perivenous ammonia scavenging. Also, the mitochondrial enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) might contribute to liver injury through formation of reactive oxygen species, thus representing a potential therapeutic target in cancer cachexia. Methods: Untreated mice with pancreatic cancer (CA n=11) of the 3x transgenic LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+; Pdx-1-Cre murine model of pancreatic cancer (PDAC) were first compared with wild-type control animals (WT n=13). In addition, the effect of MAO-A inhibition was studied in 3x transgenic mice with pancreatic cancer (CA HH n=7) and wild-type control animals (WT HH n=11). To this end, these mice were intraperitoneally administered 0.6 mg harmine hydrochloride (HH) daily for a period of two months starting from the third month of life. In these four groups, the liver was examined by immunohistochemistry using 6 µm cryosections for protein expression and zonal distribution of GS, MAO-A and inflammation markers (IL-1β, COX-2, CD68) as well as liver glycogen content (PAS reaction). Furthermore, relative gene expression of GS, factors of hepatic amino acid transport (FXR, RhBG, SLC1A2, SLC1A4, SLCA1A5), inflammation (IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-1, CD68, SOCS-3, MIF), apoptosis (BAX, BCL-2, Caspase-3) and proliferation (PCNA) markers, as well as MAO-A and MAO-B were analyzed by qRT-PCR on liver homogenate. Results: In the CA group, a significant reduction in strictly perivenous GS protein expression was shown as an important cancer cachexia effect compared to WT. In contrast to that, an increase in GS mRNA was shown in the CA group, suggesting a posttranscriptional effect by PDAC. The examined inflammation markers were significantly increased at both the protein and mRNA levels in the CA group compared to WT. Contrary to the hypothesis of cancer cachexia-induced MAO-A upregulation, this was not detectable at either the protein or mRNA level. This, however, does not allow conclusions about a possible increased MAO-A enzyme activity. MAO-A inhibition with HH reversed the reduction of GS protein expression in the CA group. Similarly, protein expression of the inflammatory markers IL-1β and CD68 in the CA group was decreased by HH treatment. However, a positive effect on body weight by HH treatment was not detectable. Conclusion: The present work confirms previous findings and provides new evidence for the importance of early changes in liver metabolism in cancer cachexia. Significantly decreased GS protein expression suggests damage to the perivenous zone. Reduction of glutamine synthesis and ammonia scavenging may explain cachexia-typical metabolic changes such as decreased glutamine and increased glutamate levels and hyperammonemia. The increased expression of inflammatory markers in CA animals supports the hypothesis of inflammation-related liver injury as a cachexia-promoting alteration. Regarding the anticachectic therapeutic potential of the MAO-A inhibitor HH, a conflicting picture emerges. Although HH seems to effectively counteract GS reduction, perivenous zone damage, and hepatic inflammatory response, this was not associated with a positive effect on body weight. Further research on this subject is necessary

A demonstration of an affinity between pyrite and organic matter in a hydrothermal setting

One of the key-principles of the iron-sulphur world theory is to bring organic molecules close enough to interact with each other, using the surface of pyrite as a substrate in a hydrothermal setting. The present paper explores the relationship of pyrite and organic matter in a hydrothermal setting from the geological record; in hydrothermal calcite veins from Carboniferous limestones in central Ireland. Here, the organic matter is accumulated as coatings around, and through, pyrite grains. Most of the pyrite grains are euhedral-subhedral crystals, ranging in size from ca 0.1-0.5 mm in diameter, and they are scattered throughout the matrix of the vein calcite. The organic matter was deposited from a hydrothermal fluid at a temperature of at least 200°C, and gives a Raman signature of disordered carbon. This study points to an example from a hydrothermal setting in the geological record, demonstrating that pyrite can have a high potential for the concentration and accumulation of organic materials

The origin of life: chemical evolution of a metabolic system in a mineral honeycomb?

For the RNA-world hypothesis to be ecologically feasible, selection mechanisms acting on replicator communities need to be invoked and the corresponding scenarios of molecular evolution specified. Complementing our previous models of chemical evolution on mineral surfaces, in which selection was the consequence of the limited mobility of macromolecules attached to the surface, here we offer an alternative realization of prebiotic group-level selection: the physical encapsulation of local replicator communities into the pores of the mineral substrate. Based on cellular automaton simulations we argue that the effect of group selection in a mineral honeycomb could have been efficient enough to keep prebiotic ribozymes of different specificities and replication rates coexistent, and their metabolic cooperation protected from extensive molecular parasitism. We suggest that mutants of the mild parasites persistent in the metabolic system can acquire useful functions such as replicase activity or the production of membrane components, thus opening the way for the evolution of the first autonomous protocells on Earth

Oral chondroitin sulfate and prebiotics for the treatment of canine Inflammatory Bowel Disease: a randomized, controlled clinical trial

BACKGROUND Canine inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic enteropathy of unknown etiology, although microbiome dysbiosis, genetic susceptibility, and dietary and/or environmental factors are hypothesized to be involved in its pathogenesis. Since some of the current therapies are associated with severe side effects, novel therapeutic modalities are needed. A new oral supplement for long-term management of canine IBD containing chondroitin sulfate (CS) and prebiotics (resistant starch, β-glucans and mannaoligosaccharides) was developed to target intestinal inflammation and oxidative stress, and restore normobiosis, without exhibiting any side effects. This double-blinded, randomized, placebo-controlled trial in dogs with IBD aims to evaluate the effects of 180 days administration of this supplement together with a hydrolyzed diet on clinical signs, intestinal histology, gut microbiota, and serum biomarkers of inflammation and oxidative stress. RESULTS Twenty-seven client-owned biopsy-confirmed IBD dogs were included in the study, switched to the same hydrolyzed diet and classified into one of two groups: supplement and placebo. Initially, there were no significant differences between groups (p > 0.05) for any of the studied parameters. Final data analysis (supplement: n = 9; placebo: n = 10) showed a significant decrease in canine IBD activity index (CIBDAI) score in both groups after treatment (p < 0.001). After treatment, a significant decrease (1.53-fold; p < 0.01) in histologic score was seen only in the supplement group. When groups were compared, the supplement group showed significantly higher serum cholesterol (p < 0.05) and paraoxonase-1 (PON1) levels after 60 days of treatment (p < 0.01), and the placebo group showed significantly reduced serum total antioxidant capacity (TAC) levels after 120 days (p < 0.05). No significant differences were found between groups at any time point for CIBDAI, WSAVA histologic score and fecal microbiota evaluated by PCR-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). No side effects were reported in any group. CONCLUSIONS The combined administration of the supplement with hydrolyzed diet over 180 days was safe and induced improvements in selected serum biomarkers, possibly suggesting a reduction in disease activity. This study was likely underpowered, therefore larger studies are warranted in order to demonstrate a supplemental effect to dietary treatment of this supplement on intestinal histology and CIBDAI

The Evolution of Enzyme Specificity in the Metabolic Replicator Model of Prebiotic Evolution

The chemical machinery of life must have been catalytic from the outset. Models of the chemical origins have attempted to explain the ecological mechanisms maintaining a minimum necessary diversity of prebiotic replicator enzymes, but little attention has been paid so far to the evolutionary initiation of that diversity. We propose a possible first step in this direction: based on our previous model of a surface-bound metabolic replicator system we try to explain how the adaptive specialization of enzymatic replicator populations might have led to more diverse and more efficient communities of cooperating replicators with two different enzyme activities. The key assumptions of the model are that mutations in the replicator population can lead towards a) both of the two different enzyme specificities in separate replicators: efficient “specialists” or b) a “generalist” replicator type with both enzyme specificities working at less efficiency, or c) a fast-replicating, non-enzymatic “parasite”. We show that under realistic trade-off constraints on the phenotypic effects of these mutations the evolved replicator community will be usually composed of both types of specialists and of a limited abundance of parasites, provided that the replicators can slowly migrate on the mineral surface. It is only at very weak trade-offs that generalists take over in a phase-transition-like manner. The parasites do not seriously harm the system but can freely mutate, therefore they can be considered as pre-adaptations to later, useful functions that the metabolic system can adopt to increase its own fitness

The origin of large molecules in primordial autocatalytic reaction networks

Large molecules such as proteins and nucleic acids are crucial for life, yet their primordial origin remains a major puzzle. The production of large molecules, as we know it today, requires good catalysts, and the only good catalysts we know that can accomplish this task consist of large molecules. Thus the origin of large molecules is a chicken and egg problem in chemistry. Here we present a mechanism, based on autocatalytic sets (ACSs), that is a possible solution to this problem. We discuss a mathematical model describing the population dynamics of molecules in a stylized but prebiotically plausible chemistry. Large molecules can be produced in this chemistry by the coalescing of smaller ones, with the smallest molecules, the `food set', being buffered. Some of the reactions can be catalyzed by molecules within the chemistry with varying catalytic strengths. Normally the concentrations of large molecules in such a scenario are very small, diminishing exponentially with their size. ACSs, if present in the catalytic network, can focus the resources of the system into a sparse set of molecules. ACSs can produce a bistability in the population dynamics and, in particular, steady states wherein the ACS molecules dominate the population. However to reach these steady states from initial conditions that contain only the food set typically requires very large catalytic strengths, growing exponentially with the size of the catalyst molecule. We present a solution to this problem by studying `nested ACSs', a structure in which a small ACS is connected to a larger one and reinforces it. We show that when the network contains a cascade of nested ACSs with the catalytic strengths of molecules increasing gradually with their size (e.g., as a power law), a sparse subset of molecules including some very large molecules can come to dominate the system.Comment: 49 pages, 17 figures including supporting informatio