CAR T cells for T-cell leukemias: Insights from mathematical models

Immunotherapy has the potential to change the way all cancer types are treated and cured. Cancer immunotherapies use elements of the patient immune system to attack tumor cells. One of the most successful types of immunotherapy is CAR-T cells. This treatment works by extracting patient's T-cells and adding to them an antigen receptor allowing tumor cells to be recognized and targeted. These new cells are called CAR-T cells and are re-infused back into the patient after expansion in-vitro. This approach has been successfully used to treat B-cell malignancies (B-cell leukemias and lymphomas). However, its application to the treatment of T-cell leukemias faces several problems. One of these is fratricide, since the CAR-T cells target both tumor and other CAR-T cells. This leads to nonlinear dynamical phenomena amenable to mathematical modeling. In this paper we construct a mathematical model describing the competition of CAR-T, tumor and normal T-cells and studied some basic properties of the model and its practical implications. Specifically, we found that the model reproduced the observed difficulties for in-vitro expansion of the therapeutic cells found in the laboratory. The mathematical model predicted that CAR-T cell expansion in the patient would be possible due to the initial presence of a large number of targets. We also show that, in the context of our mathematical approach, CAR-T cells could control tumor growth but not eradicate the disease

Dual-target car-ts with on-and off-tumour activity may override immune suppression in solid cancers: A mathematical proof of concept

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell-based therapies have achieved substantial success against B-cell malignancies, which has led to a growing scientific and clinical interest in extending their use to solid cancers. However, results for solid tumours have been limited up to now, in part due to the immunosuppressive tumour microenvironment, which is able to inactivate CAR-T cell clones. In this paper we put forward a mathematical model describing the competition of CAR-T and tumour cells, taking into account their immunosuppressive capacity. Using the mathematical model, we show that the use of large numbers of CAR-T cells targetting the solid tumour antigens could overcome the immunosuppressive potential of cancer. To achieve such high levels of CAR-T cells we propose, and study computationally, the manufacture and injection of CAR-T cells targetting two antigens: CD19 and a tumour-associated antigen. We study in silico the resulting dynamics of the disease after the injection of this product and find that the expansion of the CAR-T cell population in the blood and lymphopoietic organs could lead to the massive production of an army of CAR-T cells targetting the solid tumour, and potentially overcoming its immune suppression capabilities. This strategy could benefit from the combination with PD-1 inhibitors and low tumour loads. Our computational results provide theoretical support for the treatment of different types of solid tumours using T cells engineered with combination treatments of dual CARs with on-and off-tumour activity and anti-PD-1 drugs after completion of classical cytoreductive treatmentsThis work has been funded by the James S. Mc. Donnell Foundation (USA) 21st Century Science Initiative in Mathematical and Complex Systems Approaches for Brain Cancer (Collaborative award 220020450), Ministerio de Ciencia e Innovación, Spain (grant number PID2019-110895RB-I00), and Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (grant number SBPLY/17/180501/000154). OLT is supported by a PhD Fellowship from the University of Castilla-La Mancha research pla

Estimating Effects of Temperature on Dengue Transmission in Colombian Cities

Background: Dengue fever is a viral disease that affects tropical and subtropical regions of the world. It is well known that processes related to virus transmission by mosquitoes are highly influenced by weather. Temperature has been described as one of the climatic variables that largely governs the development and survival of mosquito eggs as well as the survival of all insect stages. Previously, we noted that high temperatures in the Colombian city of Riohacha negatively affect the establishment of dengue virus (DENV) infection in mosquitoes; in Bello and Villavicencio cities, which have lower average temperatures, DENV infection rates in mosquitoes are positively associated with a gradual increase in temperature. Here, we test the hypothesis that a similar effect of temperature can be detected in the incidence in the human population inhabiting dengue-endemic cities in Colombia. Objective: Our objective was to evaluate the effect of climate variables related to temperature on DENV incidence in human populations living in DENV-endemic cities in Colombia. Methods: Epidemiologic data from the Instituto Nacional de Salud from 2012-2015 and 7 variables related to temperature were used to perform Spearman rank sum test analyses on 20 Colombian cities. Additionally, locally estimated scatterplot smoothing analyses were performed to describe the relationship among temperatures and incidence. Findings: Results indicated that Colombian cities with average and maximum temperatures greater than 28°C and 32°C, respectively, had an inversely related relationship to DENV incidence, which is in accordance with areas where higher temperatures are recorded in Colombia. ConclusionClimatic variables related to temperature affect dengue epidemiology in different way. According to the temperature of each city, transmission might be positively or negatively affected

Estudio de Prefactibilidad para la Construcción de Redes Eléctricas Normalizadas en un Barrio de Invasión en el Sur de Bogotá

Desarrollar un estudio de pre-factibilidad que determine si es viable la construcción de una red de distribución de energía eléctrica normalizada en el Barrio de invasión San Agustín en la localidad de Rafael Uribe al sur de Bogotá.Los barrios de invasión en el sur de Bogotá son muy comunes, debido a los desplazamientos forzados a causa de la guerra, a la venta de lotes a bajo costo en la periferia de Bogotá y a la falta de recursos de las personas que los conforman. En la construcción y desarrollo de estos sectores se van creando las necesidades de las redes de los servicios públicos de primera necesidad y estas se van construyendo de manera subnormal, poniendo en riesgo la vida y la salud de las personas que habitan allí, entre esos servicios se encuentra el servicio de energía eléctrica, el cual se va construyendo a medida que va creciendo el barrio, con elementos no normalizados y conductores reutilizados y en mal estado que no cumplen las características necesarias para el tipo de consumo que va a existir en la zona, generando incendios en las redes, cortos circuitos, desnivelación de postes, fluctuaciones de tensión, problemas de regulación y daños en los electrodomésticos. por este motivo se plantea hacer un estudio de pre factibilidad con sus respectivos estudios de apoyo que determine la viabilidad de construir la red normalizada de un barrio de invasión que contiene más de 300 casas.Invasion neighborhoods in southern Bogota are very common, due to forced displacements due to war, the sale of low-cost lots on the outskirts of Bogota and the lack of resources of the people who make up them. In the construction and development of these sectors, the needs of the public services networks of first need are created and these are being built subnormally, putting at risk the lives and health of the people who live there, among those services is the electricity service, which is built as the neighborhood grows , with non-standard elements and repurposed and unhealthy conductors that do not meet the characteristics necessary for the type of consumption that will exist in the area, generating fires in the nets, short circuits, unevenness of poles, voltage fluctuations, regulatory problems and damage to the appliances. for this reason it is proposed to do a pre-feasibility study with their respective support studies that determines the feasibility of building the standardized network of an invasion neighborhood containing more than 300 houses

Estudio de Prefactibilidad para la Construcción de Redes Eléctricas Normalizadas en un Barrio de Invasión en el Sur de Bogotá

Desarrollar un estudio de pre-factibilidad que determine si es viable la construcción de una red de distribución de energía eléctrica normalizada en el Barrio de invasión San Agustín en la localidad de Rafael Uribe al sur de Bogotá.Los barrios de invasión en el sur de Bogotá son muy comunes, debido a los desplazamientos forzados a causa de la guerra, a la venta de lotes a bajo costo en la periferia de Bogotá y a la falta de recursos de las personas que los conforman. En la construcción y desarrollo de estos sectores se van creando las necesidades de las redes de los servicios públicos de primera necesidad y estas se van construyendo de manera subnormal, poniendo en riesgo la vida y la salud de las personas que habitan allí, entre esos servicios se encuentra el servicio de energía eléctrica, el cual se va construyendo a medida que va creciendo el barrio, con elementos no normalizados y conductores reutilizados y en mal estado que no cumplen las características necesarias para el tipo de consumo que va a existir en la zona, generando incendios en las redes, cortos circuitos, desnivelación de postes, fluctuaciones de tensión, problemas de regulación y daños en los electrodomésticos. por este motivo se plantea hacer un estudio de pre factibilidad con sus respectivos estudios de apoyo que determine la viabilidad de construir la red normalizada de un barrio de invasión que contiene más de 300 casas.Invasion neighborhoods in southern Bogota are very common, due to forced displacements due to war, the sale of low-cost lots on the outskirts of Bogota and the lack of resources of the people who make up them. In the construction and development of these sectors, the needs of the public services networks of first need are created and these are being built subnormally, putting at risk the lives and health of the people who live there, among those services is the electricity service, which is built as the neighborhood grows , with non-standard elements and repurposed and unhealthy conductors that do not meet the characteristics necessary for the type of consumption that will exist in the area, generating fires in the nets, short circuits, unevenness of poles, voltage fluctuations, regulatory problems and damage to the appliances. for this reason it is proposed to do a pre-feasibility study with their respective support studies that determines the feasibility of building the standardized network of an invasion neighborhood containing more than 300 houses

Diferenciación genética de tres poblaciones colombianas de Triatoma dimidiata (Latreille, 1811) mediante análisis molecular del gen mitocondrial ND4

Introduction. Triatoma dimidiata is the second most important vector of Chagas disease in Colombia after Rhodnius prolixus. Population genetic studies are essential for the adequate design and implementation of vector control and surveillance strategies.Objective. The level of genetic variability and population differentiation was surveyed among three Colombian populations of T. dimidiata from different geographic locations and ecotopes, using ND4 mitochondrial gene.Materials and methods. Genetic comparison was made between two wild populations from La Guajira (n=10) and Santander (n=10) provinces, and one intra (n=15) and one peridomiciliary (n=5) population from the Cesar province. The polymorphism frequencies of the ND4 mitochondrial gene sequence were analyzed to deduce population structure based on the 40 samples.Results. Colombian T. dimidiata showed a high nucleotide (π: 0.034) and haplotype diversity (Hd: 0.863), as well as significant population subdivision (fST: 0.761) and a low migration rate (Nm: 0.157).Genetic distances and variability differences among populations indicate distinct population subdivision amongst the three provinces.Conclusion. ND4 proved useful in elucidating the significant genetic differentiation that has occurred among T. dimidiata populations from La Guajira, Cesar and Santander. The analysis suggested a relationship between population subdivision and some eco-epidemiological attributes of this vector from the central eastern and northwestern regions of Colombia.Introducción. Triatoma dimidiata es el segundo vector más importante de la enfermedad de Chagas en Colombia, después de Rhodnius prolixus. El conocimiento de la composición genética y la diferenciación de poblaciones es fundamental para el adecuado diseño e implementación de estrategias de control y vigilancia vectorial.Objetivo. Determinar el nivel de variabilidad y diferenciación genética en tres poblaciones colombianas de T. dimidiata provenientes de distintas localidades y hábitats, mediante el análisis molecular de un fragmento del gen mitocondrial ND4.Materiales y métodos. Se analizó el nivel de polimorfismo y la estructura genética de dos poblaciones silvestres de los departamentos de La Guajira (n=10) y Santander (n=10), y de una población intradomiciliaria (n=15) y peridomiciliaria (n=5) del Cesar. Para tal fin, se analizaron las secuencias de nucleótidos de un fragmento del gen mitocondrial ND4.Resultados. T. dimidiata en Colombia demostró tener gran diversidad genética, tanto a nivel de nucleótidos (π: 0,034) como de haplotipo (Hd: 0,863), además de una significativa estructuración de población (fST: 0,761) con un bajo número de migrantes (Nm: 0,157). Las distancias genéticas y las diferencias en los niveles de variabilidad genética entre las tres poblaciones fueron coherentes con una posible subdivisión de población.Conclusión. Este trabajo demostró diferenciación genética entre las poblaciones de T. dimidiata de La Guajira, Cesar y Santander. Se sugiere una posible relación entre tal subdivisión y algunas características eco-epidemiológicas que posee T. dimidiata en el centro-oriente y en el norte de Colombia. Finalmente, este trabajo describe, por primera vez, la utilidad del ND4 como un marcador molecular para el estudio de poblaciones naturales de T. dimidiata

Cultura tributaria: lineamientos para la comnpensación de saldos a favor de los contribuyentes

En el sector tributario colombiano se contempla la verificación de las retenciones o pago en exceso que permite generar saldo a favor del contribuyente, lo que se considera relevante para la creación de una cultura   tributaria que permita educar   a   la   ciudadanía   ante el comportamiento de sus aportes fiscales obligatorios, dando un interesante giro para evitar la evasión de impuestos, pues al conocer de forma transparente hacia dónde va el dinero y cómo lo ocupa el Estado en beneficios sociales, se ve retribuido a manera de inversión social. Este trabajo refleja la necesidad imperativa de presentar la importancia de la cultura tributaria y dar a conocer lineamientos para la compensación de saldos a favor del contribuyente.

AROMATIC COOL

Aromatic Cool es una empresa dedicada a la producción de aromáticas naturales frías con variedad de sabores iniciando con el sabor a frutos rojos, hemos tomado las aromáticas naturales (infusión) y la diversidad de frutos existentes en el país para crear una aromática fría embotellada como base creativa de la empresa, no obstante tenemos desarrolladas estrategias de administración, proceso de producción y medidas de control de calidad, los cuales aseguran que proporcionaremos al consumidor productos naturales de alta calidad. Nuestro producto principal es una aromática fría de frutos rojos y los ingredientes que la componen son: Agua potable, fresas, moras, manzana dulce, flor de Jamaica, hierbabuena, hojas de mentol y miel

AROMATIC COOL

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Algoritmos evolutivos guiados por redes complejas libres de escala

Evolutionary computation algorithms allow solving optimization problems through defined iterations and stages. One of the most commonly employed techniques for this type of problem is differential evolution, which contains properties of small-world complex networks, whose study is important because of the results they generate for optimization problems. Considering the results obtained in previous works, which propose an evolutionary algorithm guided by complex small-world networks, a proposal is defined which contains complex scale-free networks, with the purpose of validating the averages generated by complex networks against the results obtained by the traditional evolutionary algorithm. An experiment was defined which allows evaluating the performance of the proposed model and that of the evolutionary algorithm by means of statistic indicators. Four optimization problems (Ackley, Beale, Camel, and Sphere) were also used to evaluate the hypothesis in the proposed model, its convergence, and the reduction of execution times compared to the base model. It was observed that the scale-free complex networks generated better averages than the traditional evolutionary algorithm and the small-world networks because they use a connection preferential mechanism between their nodes and guide the combination of individuals (solutions), thus improving the convergence rate and the performance of the evolutionary algorithm in general.Los algoritmos de computación evolutiva permiten solucionar problemas de optimización a partir de iteraciones y etapas definidas. Una de las técnicas más utilizadas para este tipo de problemas es la evolución diferencial, que contiene propiedades de redes complejas de pequeño mundo, cuyo estudio es importante por los resultados que generan a los problemas de optimización. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en trabajos previos, en los que se propone un algoritmo evolutivo guiado por redes complejas de pequeño mundo, se define una propuesta que incluye redes complejas libres de escala, con el fin de validar los promedios generados por las redes complejas frente a los resultados presentados por el algoritmo evolutivo tradicional. Se definió un experimento que permite evaluar el desempeño del modelo propuesto y el del algoritmo evolutivo a través de indicadores estadísticos. También se utilizaron cuatro problemas de optimización (Ackley, Beale, Camel y Sphere) para evaluar la hipótesis en el modelo propuesto, su convergencia y la disminución de tiempos de ejecución frente al modelo base. Se observó que las redes complejas libres de escala generan mejores promedios que el algoritmo evolutivo tradicional y las redes complejas de pequeño mundo porque utilizan un mecanismo de conexión preferencial entre sus nodos y guían la combinación de individuos (soluciones), mejorando la tasa de convergencia y el rendimiento del algoritmo evolutivo en general