Promoter hypermethylation of HS3ST2, SEPTIN9 and SLIT2 combined with FGFR3 mutations as a sensitive/specific urinary assay for diagnosis and surveillance in patients with low or high-risk non-muscle-invasive bladder cancer

International audienceBackgroundNon-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is a high incidence form of bladder cancer (BCa), where genetic and epigenetic alterations occur frequently. We assessed the performance of associating a FGFR3 mutation assay and a DNA methylation analysis to improve bladder cancer detection and to predict disease recurrence of NMIBC patients.MethodsWe used allele specific PCR to determine the FGFR3 mutation status for R248C, S249C, G372C, and Y375C. We preselected 18 candidate genes reported in the literature as being hypermethylated in cancer and measured their methylation levels by quantitative multiplex-methylation specific PCR. We selected HS3ST2, SLIT2 and SEPTIN9 as the most discriminative between control and NMIBC patients and we assayed these markers on urine DNA from a diagnostic study consisting of 167 NMIBC and 105 controls and a follow-up study consisting of 158 NMIBC at diagnosis time’s and 425 at follow-up time. ROC analysis was performed to evaluate the diagnostic accuracy of each assay alone and in combination.ResultsFor Diagnosis: Using a logistic regression analysis with a model consisting of the 3 markers’ methylation values, FGFR3 status, age and known smoker status at the diagnosis time we obtained sensitivity/specificity of 97.6 %/84.8 % and an optimism-corrected AUC of 0.96. With an estimated BCa prevalence of 12.1 % in a hematuria cohort, this corresponds to a negative predictive value (NPV) of 99.6 %. For Follow-up: Using a logistic regression with FGFR3 mutation and the CMI at two time points (beginning of the follow-up and current time point), we got sensitivity/specificity/NPV of 90.3 %/65.1 %/97.0 % and a corrected AUC of 0.84. We also tested a thresholding algorithm with FGFR3 mutation and the two time points as described above, obtaining sensitivity/specificity/NPV values of, respectively, 94.5 %/75.9 %/98.5 % and an AUC of 0.82.ConclusionsWe showed that combined analysis of FGFR3 mutation and DNA methylation markers on urine can be a useful strategy in diagnosis, surveillance and for risk stratification of patients with NMIBC. These results provide the basis for a highly accurate noninvasive test for population screening and allowing to decrease the frequency of cystoscopy, an important feature for both patient quality of life improvement and care cost reduction

Morphological changes of the human neurogenic bladder : bladder cancer and detrusor overactivity

L’exagération de l’activité contractile spontanée (ACS) et les tumeurs de vessie (TV) sont des modifications morphologiques vésicales observées à moyen et long terme chez les patients ayant une hyperactivité détrusorienne neurogène. Cependant la carcinogénèse vésicale chez les patients neurologiques n’a jamais été étudiée à ce jour et la signification de l’ACS est non élucidée. Nos buts étaient d’étudier la carcinogénèse des vessies neurologiques (en particulier le rôle de l’inflammation chronique) et d’étudier les mécanismes de l’ACS.Nous rapportons que l’expression immunohistochimique de Foxp3 est caractéristique des patients neurologiques ayant une TV agressive de différenciation épidermoïde. Ainsi Foxp3 pourrait être une cible pour le développement d’immunothérapies anti-tumorales. Par une étude en bains d’organes sur des fragments de vessies fraîches issus de patients ayant une hyperactivité détrusorienne neurogène réfractaire, nous observons que l’ACS vésicale in vitro est corrélée à l'âge et la présence de muqueuse vésicale. La modulation pharmacologique de la communication intercellulaire médiée par les connexines 40, 43 et 45 n’inhibe pas l’ACS. La traduction clinique de ces résultats préliminaires est encore difficile. Cependant la compréhension de la signification de l’ACS pourrait identifier de nouvelles voies thérapeutiques pour l’hyperactivité détrusorienne neurogène. Nos résultats ne peuvent pas être argumentés par la littérature encore pauvre à ce sujet. Ce programme de recherche innovant sur les modifications morphologiques à moyen et long terme des vessies neurologiques est poursuivi grâce à une collaboration nationale et à la transversalité des domaines d’expertises des chercheurs impliqués.Increased spontaneous contractile activity (SCA) and bladder cancer are medium and long-term morphological changes of the bladder observed in patients with neurogenic detrusor overactivity. However, urothelial carcinogenesis in neurological patients has never been studied and the signification of ACS remains unknown. Our objectives were to study the bladder carcinogenesis in neurological patients (in particular the role of chronic inflammation), and the mechanisms of SCA in neurogenic bladders. We report that Foxp3 expression appears to be a characteristic of neurological patients presenting with aggressive bladder cancer and squamous cell differentiation. Thus, targeting Foxp3 may represent an interesting strategy to improve anti-tumor immunotherapy for bladder cancer. By conducting organ bath studies on bladder strips from patients with refractory neurogenic detrusor overactivity, we observe that the in vitro SCA may be modulated by age and the presence of mucosa. The pharmacological modulation of intercellular communication, targeting connexins 40, 43 and 45, cannot inhibit the SCA of neurogenic bladder strips. These results are still difficult to translate into clinical practice. However, understanding the origin of bladder SCA could help identify new therapeutic strategies for detrusor overactivity. Our results are still preliminary and cannot be supported by the literature due to paucity of data. This research program on medium and long-term morphological changes of human neurogenic bladders is pursued through a national collaboration and cross-disciplinary areas of expertise of the researchers involved

Activité contractile spontanée des fragments isolés de vessies neurologiques humaines (tentative de corrélation clinique, urodynamique et anatomo-pathologique)

Les troubles vésico-sphinctériens sont des éléments symptomatiques séquellaires d un grand nombre d affections neurologiques. Ils sont à l origine de complications organiques grevant le pronostic vital et d une altération notable de la qualité de vie. La physiopathologie des troubles, notamment de l hyperactivité détrusorienne, est incomplètement élucidée. Elle ferait intervenir des mécanismes à la fois neurogéniques et myogéniques. Les données issues de l expérimentation animale et humaine ont permis de mettre en évidence une activité contractile spontanée (ACS) développée par des fragments de vessie qui pourrait être impliquée dans la physiopathologie de l hyperactivité détrusorienne neurogène mais dont la signification demeure inconnue. De plus, l analyse histologique des vessies neurologiques pourrait fournir des éléments complémentaires de compréhension.1/Rechercher une corrélation entre l ACS observée in vitro de fragments de vessie à l état frais issus de patients neurologiques et des facteurs pronostiques cliniques, urodynamiques et anatomopathologiques.2/Rechercher une corrélation entre les modifications histologiques observées dans les vessies neurologiques et des facteurs cliniques et urodynamiques. Des prélèvements de vessie à l état frais ont été obtenus après cystectomies chez 34 patients neurologiques. Des fragments de vessie avec et sans muqueuse ont été étudiés en bain d organes isolés (5mL) contenant une solution tampon Krebs (pH=7.4; 37C; 95%O2-5%CO2). L ACS des fragments de vessies a été enregistrée et l aire sous la courbe (AUC) des contractions spontanées a été quantifiée de manière standardisée. Une corrélation entre l AUC des contractions spontanées des fragments de vessie avec et sans muqueuse et les facteurs pronostiques cliniques, urodynamiques et anatomopathologiques a été recherchée. Une corrélation entre ces mêmes facteurs cliniques et urodynamiques d une part, et l inflammation, l œdème et la fibrose vésicale d autre part a été recherchée.Une corrélation significative a été mise en évidence entre l âge et l AUC des contractions spontanées des fragments de vessie (p=0,006) mais pas avec l AUC des contractions spontanée des fragments de vessie sans muqueuse. Une corrélation significative a été mise en évidence entre l échec d un traitement antérieur par parasympatholytiques et l AUC des contractions spontanées des fragments de vessie (p=0,02).Aucune corrélation significative entre l AUC et les données urodynamiques et histologiques n a été mise en évidence. Seul l âge était significativement corrélé au degré de fibrose observé dans les vessies (p=0,02).Alors que la physiopathologie des anomalies du comportement vésical chez les patients atteints de lésions neurologiques reste encore aujourd hui mal comprise, la corrélation entre l ACS des fragments de vessie avec divers facteurs pronostiques cliniques, urodynamiques et anatomopathologiques n est pas évidente dans ce tout premier travail. L ACS des fragments de vessies neurologiques analysées n en reste pas moins particulièrement anormale, conséquence d une chaîne de troubles neurogènes et myogènes. Si la prise en charge clinique de ces patients est aujourd hui bien codifiée et a permis d en transformer le pronostic rénal et fonctionnel, la recherche de biomarqueurs et l étude du rôle de la muqueuse vésicale doit se poursuivre. Ce type d étude sur vessies humaines à l état frais est dans sa phase balbutiante et prometteuse. La compréhension de l origine et de la signification de l ACS vésicale pourrait être déterminante dans l identification de nouvelles voies thérapeutiques de l hyperactivité détrusorienne .PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Control of the Morphology of Organic-Inorganic Hybrid Materials Elaborated by Reactive Processing Without Solvent

International audienc

Les complications chirurgicales en urologie adulte : chirurgie de la prostate

International audienceProstate surgery mainly addresses the treatment of the two most common pathologies of the prostate: benign prostatic hypertrophy (BPH), symptomatic or complicated, and prostate cancer (PCa). The objective of this manuscript was to present after review of the literature the main intraoperative and postoperative surgical complications associated with radical prostatectomy and surgery of the BPH whatever the surgical approach. The incidence and type of these complications may vary depending on the patient's comorbidities and the type of surgery. Regarding radical prostatectomy, the main complications are hemorrhagic, digestive and urinary. During or after surgery of BPH, hemorrhagic and urinary complications dominate. The management of these complications relies on general principles based on a low level of evidence, but usually associate a structured diagnostic pathway and an appropriate treatment decision. Copyrigh

Les complications chirurgicales en urologie adulte : chirurgie de la prostate

International audienceProstate surgery mainly addresses the treatment of the two most common pathologies of the prostate: benign prostatic hypertrophy (BPH), symptomatic or complicated, and prostate cancer (PCa). The objective of this manuscript was to present after review of the literature the main intraoperative and postoperative surgical complications associated with radical prostatectomy and surgery of the BPH whatever the surgical approach. The incidence and type of these complications may vary depending on the patient's comorbidities and the type of surgery. Regarding radical prostatectomy, the main complications are hemorrhagic, digestive and urinary. During or after surgery of BPH, hemorrhagic and urinary complications dominate. The management of these complications relies on general principles based on a low level of evidence, but usually associate a structured diagnostic pathway and an appropriate treatment decision. Copyrigh

Traitement de l’incontinence urinaire masculine neurologique par le sphincter urinaire artificiel AMS 800™ (Boston Scientific, Boston, États-Unis) : résultats à très long terme (> 25 ans)

International audienceObjective: The aim of the study was to report the very long-term functional outcomes of artificial urinary sphincter (AUS) in male neurological patients.Material and methods: Male neurological patients diagnosed with stress urinary incontinence due to sphincter deficiency and undergoing AUS (AMS 800®) implantation between 1985 and 1992 were enrolled. Continence, defined by no pad/condom usage, explantation and revision rates were reported.Results: Fourteen patients with a median age of 27.3 years (IQR: 27.3–40.8) were included: four had a spinal cord injury and ten a spina bifida. Prior continence surgery was reported by 6 patients (42.9 %). Artificial urinary sphincter was implanted in a peribulbar (n = 4) or periprostatic position (n = 10). Median follow-up was 18.3 years (IQR: 10.1–20.3). At last follow-up, all patients were alive. Three native devices were still in place, eight were revised (four of them were secondarily explanted) and three were explanted due to erosion or infection. The 5-, 10-, 15-, 20-year explantation-free survival rates were respectively 85.7, 62.3, 52.0, 39.0 %. The 5-, 10-, 15-, 20-year revision-free survival rates were respectively 78.6, 42.9, 28.6, 7.1 %. At last follow-up, 50 % patients were continent.Conclusion: In the very long run, AUS provided a 50 % continence rate in male neurological patients but the revision rates were important.Level of evidence: 4Objectif: Le but de cette étude était d’évaluer les résultats fonctionnels à très long terme du sphincter urinaire artificiel (SUA) implanté chez les hommes neurologiques.Matériels et méthodes: Tous les hommes neurologiques implantés avec un SUA (AMS 800®) dans notre institution entre 1985 et 1992 ont été inclus. La continence, définie par l’absence de port de protections, les taux d’explantation et de révision ont été évalués.Résultats: Au total, quatorze patients d’âge médian 27,3 ans (IQ : 27,3,5–40,8) ont été inclus : quatre étaient des blessés médullaires et dix avaient un spina bifida. Un antécédent de chirurgie de la continence était rapporté chez six patients (42,9 %). Le SUA a été implanté en position péribulbaire (n = 4) ou périprostatique (n = 10). La durée médiane de suivi était de 18,3 ans (IQR : 10,1–20,3). Tous les patients étaient vivants au terme du suivi. Trois SUA étaient natifs, huit furent révisés (dont quatre furent explantés dans un second temps) et trois explantés pour infection ou érosion. Le taux de survie sans explantation à 5, 10, 15 et 20 ans était de 85,7 %, 62,3 %, 52,0 % et 39,0 % respectivement. Le taux de survie sans révision à 5, 10, 15 et 20 ans était de 78,6, 42,9, 28,6 et 7,1 %, respectivement. Au terme du suivi, 50 % des patients étaient continents.Conclusion: À très long terme, le SUA a permis d’obtenir un taux de continence de 50 % chez les hommes neurologiques au prix d’un taux de révision important.Niveau de preuve: 4