Ruthenium coordination compounds as drugs in modern anticancer therapy

Badania związków koordynacyjnych metali jako potencjalnych leków przeciwnowotworowych doprowadziły do odkrycia unikalnych właściwości kompleksów rutenu. Pośród tej grupy związków chemicznych dwa kompleksy — NAMI-A i KP1019 — weszły do badań klinicznych i pozytywnie zakończyły ich pierwszą fazę. Przeprowadzone testy pokazały, że NAMI-A posiada doskonałe właściwości antymetastatyczne, natomiast KP1019 wykazuje wysoką aktywność przeciwnowotworową, w szczególności w stosunku do komórek nowotworowych jelita grubego. Obok dwóch wymienionych związków również metaloorganiczne kompleksy rutenu, RM175, RAPTA-T, RDC11 czy DW1/2, wydają się bardzo obiecujące jako potencjalne leki w terapii przeciwnowotworowej.The study of metal coordination compounds for the treatment of cancer has resulted in the identification of some unique properties of ruthenium complexes as antitumour agents. Among these group two of them, NAMI-A and KP1019 have entered the clinical trials with patients. The studies showed that NAMI-A inhibits the formation of metastases and KP1019 demonstrates exciting anticancer activities especially in colorectal carcinoma. As well as these two compounds, organometallic ruthenium-based complexes RM175, RAPTA-T, RDC11 and DW1/2 are very promising in the antitumour therapy

Biologiczne podstawy terapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków platynowych. Oddziaływanie z cytochromem c

Platinum-based drugs are widely used in the clinical treatment of various cancers, however their toxic side effects, like concentration-dependent nephrotoxicity and resistance limit their usage. Cytochrome c is a small electron-carrier heme protein, located in the mitochondria, that plays a crucial role in apoptotic pathways. Platination of specific side chains, which can affect the function of biologically crucial proteins and enzymes through the formation of strong coordinative bonds, might play a relevant role in the overall mechanism and toxicity of platinum drugs. To understand the nature of those interactions, we have analysed the reactions of anticancer platinum drugs with cytochrome c — signalling apoptotic protein.Przeciwnowotworowe leki platynowe są szeroko stosowane w praktyce klinicznej w terapii wielu nowotworów, jednakże skutki uboczne terapii z ich udziałem, m. in. zależna od dawki nefrotoksyczność oraz oporność komórek nowotworowych, limitują ich użycie. Cytochrom c jest małą hemoproteiną pełniącą funkcję transportera elektronów, ulokowaną w mitochondriach, która odgrywa również istotną rolę w procesie apoptozy komórki. Platynowanie specyficznych łańcuchów bocznych, które wpływa na biologiczne funkcje białek i enzymów poprzez tworzenie mocnych wiązań koordynacyjnych, może mieć wpływ na ogólny mechanizm aktywności i toksyczność leków platynowych. W celu zrozumienia natury tych oddziaływań przeanalizowane zostały oddziaływania cisplatyny i jej pochodnych z sygnałowym białkiem apoptozy — cytochromem c.

Review of gold compounds as next generation potential anticancer drugs

W terapii chorób nowotworowych od lat stosowane są kompleksy platyny, ale skutki uboczne oraz oporność komórek nowotworowych na te leki zmusza do poszukiwania nowych, lepszych cytostatyków. W prowadzonych badaniach testowane są nie tylko nowe związki platyny, ale również kompleksy innych metali, w tym również kompleksy złota. Złoto (Au, łac. aurum) było stosowane w lecznictwie od czasów starożytnych. Prawdopodobnie najwcześniej używano go w medycynie chińskiej, między innymi do leczenia ospy. Obecnie preparaty na bazie złota stosuje się przede wszystkim jako leki przeciwartretyczne. Związki złota hamują między innymi proliferację limfocytów oraz produkcję reaktywnych form tlenu w makrofagach, a także produkcję interleukiny 1. Izotop 198Au (czas połowicznego rozpadu — 2,7 dnia) jest używany w terapii niektórych nowotworów [1]. W poniższym przeglądzie opisane zostały związki koordynacyjne złota, które wydają się być najbardziej obiecujące jako nowe, potencjalne leki przeciwnowotworowe. Mechanizm aktywności przeciwnowotworowej kompleksów złota jest inny niż stosowanych leków platynowych, a niektóre z otrzymanych związków wykazują znacznie wyższą aktywność. Auranofi na, stosowany antyartretyczny, fosfi nowy kompleks Au(I) wykazuje również wysoką aktywność przeciwnowotworową w stosunku do komórek białaczki P388. Lek ten indukuje apoptozę poprzez selektywną inhibicję mitochondrialnej izoformy reduktazy tioredoksyny, enzymu, który odgrywa istotną rolę w regulacji apoptozy komórek nowotworowych, czyniąc ją atrakcyjną „tarczą” dla nowych leków przeciwnowotworowych. Kompleksy Au(III) w warunkach fi zjologicznych mogą ulegać szybkiej redukcji do Au(I), jednak (III) stopień utlenienia może być stabilizowany przez dobór odpowiednich ligandów. Związki te mogą znaleźć zastosowanie w terapii nowotworów jajnika, pierwotnych nowotworów wątroby czy nowotworów nosowo-gardłowych. Podobnie jak w przypadku kompleksów Au(I), oddziaływanie kompleksów Au(III) z DNA jest bardzo słabe, a ich cytotoksyczność wynika z indukcji mitochondrialnych ścieżek apoptozy.Platinum complexes have been used in the treatment of cancer diseases since the 1970s, but the side eff ects and resistance of tumor cells to these drugs have triggered the search for new and improved cytostatic agents. Nowadays, new platinum compounds and other metal complexes, including gold complexes, are tested.Gold (Au, lat. Aurum) has been used in medicine since antiquity. Probably the earliest use was in Chinese medicine for the treatment of smallpox. Currently gold complexes are used as an anti-arthritis medicines. These compounds inhibit lymphocyte proliferation, production of reactive oxygen species in macrophages, and production of interleukin 1. The isotope 198Au (half-life — 2.7 days) is used to treat certain cancers [1].In this review we describe the gold coordination compounds that appear to be very promising as new potential anticancer drugs. Many of the complexes exhibit high antitumour activity and these compounds are active via mechanisms that diff er from those of the Pt(II) antitumour agents such as cisplatin. The anti-arthritic Au(I) phosphine drug, auranofi n, shows high antitumor activity against P388 leukemia cells. It has been shown to induce apoptosis via selective inhibition of the mitochondrial isoform of thioredoxin reductase. This is an enzyme which plays a critical role in the regulation of cancer cell apoptosis, making it an attractive target for the new anticancer drugs. Au(III) complexes are rapidly reduced to Au(I) under physiological conditions, but some Au(III) complexes have been identified which have significant antitumour properties, and in which the Au(III) oxidation state is stabilized by appropriate choice of ligands. These compounds can be used in the treatment of ovarian cancer, hepatocellular carcinoma or nasopharyngeal carcinoma. Similarly to Au(I), the interactions of Au(III) compounds with DNA are very weak, and there is evidence that they induce apoptosis by mechanisms involving mitochondrial cell death pathways

Design, Synthesis, and Anti-Cancer Evaluation of Novel Water-Soluble Copper(I) Complexes Bearing Terpyridine and PTA Ligands

This study presents a simple and energy-efficient self-assembly LAG synthetic method for novel water-soluble copper(I) complexes [Cu(terpy)(PTA)][PF6] (1) and [Cu(terpy)(PTA)2][PF6] (2). They were characterized by FT-IR, 1H, and 31P{1H} NMR spectroscopy, elemental analysis, and single-crystal/powder X-ray diffraction (for 2). The X-ray analysis of compound 2 indicates a bidentate coordination mode of terpyridine to the metal center. Variable-temperature NMR tests indicate dynamic properties for terpyridine in the case of both compounds, as well as for the PTA ligands in the case of 2. Additionally, compounds 1 and 2 exhibit interesting cytotoxic activity, which was tested on normal human dermal fibroblasts (NHDFs), human lung carcinoma (A549), human breast adenocarcinoma (MCF-7), and human cervix carcinoma (HeLa) established cell lines. In comparison to the other tested compounds, complexes 1 and 2 seem to have significantly lower IC50 values against cancer cells (A549, HeLa, MCF-7), indicating their potential as prospective anticancer agents. Moreover, both compounds show no significant toxicity towards normal skin cells (NHDFs), suggesting a certain selectivity in their action on cancer cells. Cisplatin as a reference compound also exhibited considerable cytotoxicity against cancer cells but with a low level of selectivity, which could lead to unwanted effects on normal cells. Remarkably, compounds 1 and 2 exhibit up to 30 times the cytotoxic activity of cisplatin, with a six-fold lower toxicity to normal cells. They also interact strongly with human serum albumin, suggesting potential therapeutic applications. Overall, these compounds hold significant promise as potential chemotherapeutic agents

Synthesis, Structural, and Cytotoxic Properties of New Water-Soluble Copper(II) Complexes Based on 2,9-Dimethyl-1,10-Phenanthroline and Their One Derivative Containing 1,3,5-Triaza-7-Phosphaadamantane-7-Oxide

A series of water-soluble copper(II) complexes based on 2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline (dmphen) and mixed-ligands, containing PTA=O (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane-7-oxide) have been synthesized and fully characterized. Two types of complexes have been obtained, monocationic [Cu(NO3)(O-PTA=O)(dmphen)][PF6] (1), [Cu(Cl)(dmphen)2][PF6] (2), and neutral [Cu(NO3)2(dmphen)] (3). The solid-state structures of all complexes have been determined by single-crystal X-ray diffraction. Magnetic studies for the complex 1–3 indicated a very weak antiferromagnetic interaction between copper(II) ions in crystal lattice. Complexes were successfully evaluated for their cytotoxic activities on the normal human dermal fibroblast (NHDF) cell line and the antitumor activity using the human lung carcinoma (A549), epithelioid cervix carcinoma (HeLa), colon (LoVo), and breast adenocarcinoma (MCF-7) cell lines. Complexes 1 and 3 revealed lower toxicity to NHDF than A549 and HeLa cells, meanwhile compound 2 appeared to be more toxic to NHDF cell line in comparison to all cancer lines. Additionally, interactions between the complexes and human apo-transferrin (apo-Tf) using fluorescence and circular dichroism (CD) spectroscopy were also investigated. All compounds interacted with apo-transferrin, causing same changes of the protein conformation. Electrostatic interactions dominate in the 1/2 – apo- Tf systems and hydrophobic and ionic interactions in the case of 3

Pentafluorophenyl Platinum(II) Complexes of PTA and Its N-Allyl and N-Benzyl Derivatives: Synthesis, Characterization and Biological Activity

From the well-known 1,3,5-triaza-phosphaadamantane (PTA, 1a), the novel N-allyl and N-benzyl tetrafuoroborate salts 1-allyl-1-azonia-3,5-diaza-7-phosphaadamantane (APTA(BF4), 1b) and 1-benzyl-1-azonia-3,5-diaza-7-phosphaadamantane (BzPTA(BF4), 1c) were obtained. These phosphines were then allowed to react with (Pt(μ-Cl)(C6F5)(tht))2 (tht = tetrahydrothiophene) affording the water soluble Pt(II) complexes trans-(PtCl(C6F5)(PTA)2) (2a) and its bis-cationic congeners trans-(PtCl(C6F5)(APTA)2)(BF4)2 (2b) and trans-(PtCl(C6F5)(BzPTA)2)(BF4)2 (2c). The compounds were fully characterized by multinuclear NMR, ESI-MS, elemental analysis and (for 2a) also by single crystal X-ray diffraction, which proved the trans configuration of the phosphine ligands. Furthermore, in order to evaluate the cytotoxic activities of all complexes the normal human dermal fibroblast (NHDF) cell culture were used. The antineoplastic activity of the investigated compounds was checked against the human lung carcinoma (A549), epithelioid cervix carcinoma (HeLa) and breast adenocarcinoma (MCF-7) cell cultures. Interactions between the complexes and human serum albumin (HSA) using fluorescence spectroscopy and circular dichroism spectroscopy (CD) were also investigated