Evolutionary history of regulatory variation in human populations

Genetic variation in the regulation of gene expression is likely to be a major contributor to phenotypic variation in humans, and it also constitutes an important target of recent natural selection in human populations and plays a major role in morphological evolution. The increasing amount of data of genome and transcriptome variation is now leading to a better annotation of regulatory elements and a growing understanding of how the evolution of gene regulation has shaped human diversity. In this review, we discuss the evolutionary history of the variation in the expression of protein-coding genes in humans. We outline the current methodology for mapping regulatory variants and their distribution in human populations. General mechanisms of regulatory evolution are discussed with a special emphasis on different selective processes targeting gene regulation in human

Populaatiohistorian ja luonnonvalinnan jäljet Itämeren alueen kansojen geneettisessä variaatiossa

In this thesis, the genetic variation of human populations from the Baltic Sea region was studied in order to elucidate population history as well as evolutionary adaptation in this region. The study provided novel understanding of how the complex population level processes of migration, genetic drift, and natural selection have shaped genetic variation in North European populations. Results from genome-wide, mitochondrial DNA and Y-chromosomal analyses suggested that the genetic background of the populations of the Baltic Sea region lies predominantly in Continental Europe, which is consistent with earlier studies and archaeological evidence. The late settlement of Fennoscandia after the Ice Age and the subsequent small population size have led to pronounced genetic drift, especially in Finland and Karelia but also in Sweden, evident especially in genome-wide and Y-chromosomal analyses. Consequently, these populations show striking genetic differentiation, as opposed to much more homogeneous pattern of variation in Central European populations. Additionally, the eastern side of the Baltic Sea was observed to have experienced eastern influence in the genome-wide data as well as in mitochondrial DNA and Y-chromosomal variation – consistent with linguistic connections. However, Slavic influence in the Baltic Sea populations appears minor on genetic level. While the genetic diversity of the Finnish population overall was low, genome-wide and Y-chromosomal results showed pronounced regional differences. The genetic distance between Western and Eastern Finland was larger than for many geographically distant population pairs, and provinces also showed genetic differences. This is probably mainly due to the late settlement of Eastern Finland and local isolation, although differences in ancestral migration waves may contribute to this, too. In contrast, mitochondrial DNA and Y-chromosomal analyses of the contemporary Swedish population revealed a much less pronounced population structure and a fusion of the traces of ancient admixture, genetic drift, and recent immigration. Genome-wide datasets also provide a resource for studying the adaptive evolution of human populations. This study revealed tens of loci with strong signs of recent positive selection in Northern Europe. These results provide interesting targets for future research on evolutionary adaptation, and may be important for understanding the background of disease-causing variants in human populations.Tässä väitöskirjatutkimuksessa on selvitetty Itämeren alueen kansojen historiaa ja evoluutiota geneettisin menetelmin. Alueen kansojen geneettinen tausta on tutkimuksen mukaan enimmäkseen keskieurooppalaista alkuperää, mutta myös itäistä vaikutusta nähtiin varsinkin Suomessa, Karjalassa ja Baltiassa. Suomen sisällä havaittiin poikkeuksellisen suuria geneettisiä eroja, ja nykyruotsalaisten perimässä näkyy muinainen sekoittuminen naapurikansojen kanssa sekä viime vuosikymmenten maahanmuutto. Tutkimuksessa löydettiin myös kymmeniä luonnonvalinnan kohteena olleita geenejä pohjoiseurooppalaisten perimästä. Tutkimuksessa käytettiin yli kahdentuhannen näytteen aineistoa Itämeren alueen kansoista, ja analysoitiin äitilinjassa periytyvää mitokondrio-DNA:ta, isälinjan Y-kromosomia, sekä koko perimän kattavia geenimerkkejä. Itämeren alueella kautta koko perimän havaittu läntinen ja itäinen vaikutus vastaa arkeologian ja kielitieteen käsitystä kansojen esihistoriasta. Kansojen välillä on kuitenkin myös eroja: ruotsalaiset, länsisuomalaiset ja erityisesti itäsuomalaiset eroavat perimältään huomattavasti sekä toisistaan että keskieurooppalaisista, jotka ovat geneettisesti paljon yhtenäisempiä. Tämä johtunee Pohjois-Euroopan myöhäisemmästä asutuksesta jääkauden jälkeen, pienestä väestöstä ja eristyneisyydestä. Itä- ja länsisuomalaisten välisten geneettisten erojen havaittiin olevan monien Euroopan kansojen välisiä eroja suuremmat, ja myös Suomen maakunnat voitiin osittain erottaa toisistaan geneettisesti. Havaitut erot voivat osittain johtua maan eri osien erilaisesta asutushistoriasta, mutta suuri vaikutus on ollut myös Itä-Suomen asutuksen myöhäisellä vaikiintumisella ja paikallisella eristyneisyydellä. Ruotsissa alueiden väliset erot olivat pienempiä, mutta sekoittumista suomalaisten, norjalaisten ja tanskalaisten kanssa voitiin nähdä rajamaakuntien väestöjen perimässä. Erityisesti Ruotsin isoissa kaupungeissa geneettistä monimuotoisuutta on myös lisännyt viime vuosikymmenten maahanmuutto. Populaatiohistorian selvittämisen lisäksi tutkimuksessa löydettiin pohjoiseurooppalaisten perimästä kymmeniä geenejä, jotka ovat olleet luonnonvalinnan kohteena. Näillä geeneillä voi olla vaikutusta mm. ihonväriin ja vastustuskykyyn infektiotauteja vastaan, ja monet vaikuttavat myös alttiuteen sairastua erilaisiin tauteihin. Näiden evolutiivisten sopeutumien geneettisen taustan tuntemus tulee olemaan tärkeää ihmisten sairauksien ja ilmiasun evoluution ymmärtämisessä

Construction of equality and gender in PISA reports

Vuodesta 2000 lähtien kolmen vuoden välein toteutetun OECD:n eli Taloudellisen yhteistyön ja kehityksen järjestön koordinoiman kansainvälisen oppilasarvioinnin (Programme for International Student Assessment, PISA) tulokset ovat nostaneet suomalaisen koulutusjärjestelmän ylpeyden aiheeksi. Kansalliseen ylpeyteen on kietoutunut huoli siitä, että sukupuoliero tyttöjen eduksi on Suomessa ollut erityisen suuri. Artikkelissa tarkastelemme PISA-tulosten ensiraportteja eri vuosilta. Kysymme, millaisia tilastoja ja tulkintoja sukupuolesta suhteessa maahanmuuttaja- ja sosioekonomiseen taustaan esitetään ja miten tasa-arvo rakentuu raportoinnissa. Analyysissa nojaudumme tutkimusperinteeseen, jossa numerot, tilastot ja mittaaminen ajatellaan hallintana. Analyysimme osoittaa, että vaikka PISA-tuloksissa suurimmat erot ovat sosioekonomisten ryhmien sekä maahanmuuttajataustaisten ja kantaväestön oppilaiden välillä, raportoinnin painopiste on oppilasarviointien alusta asti kohdistunut sukupuolieroon. Väitämme, että tämä ylläpitää poikiin kohdistuvaa huolidiskurssia suunnaten näin yhteiskunnallista keskustelua pois moniperusteisesta, esimerkiksi taloudellisesta ja rodullistamalla tuotetusta eriarvoisuudesta.Peer reviewe

Rare and Common Regulatory Variation in Population-Scale Sequenced Human Genomes

Population-scale genome sequencing allows the characterization of functional effects of a broad spectrum of genetic variants underlying human phenotypic variation. Here, we investigate the influence of rare and common genetic variants on gene expression patterns, using variants identified from sequencing data from the 1000 genomes project in an African and European population sample and gene expression data from lymphoblastoid cell lines. We detect comparable numbers of expression quantitative trait loci (eQTLs) when compared to genotypes obtained from HapMap 3, but as many as 80% of the top expression quantitative trait variants (eQTVs) discovered from 1000 genomes data are novel. The properties of the newly discovered variants suggest that mapping common causal regulatory variants is challenging even with full resequencing data; however, we observe significant enrichment of regulatory effects in splice-site and nonsense variants. Using RNA sequencing data, we show that 46.2% of nonsynonymous variants are differentially expressed in at least one individual in our sample, creating widespread potential for interactions between functional protein-coding and regulatory variants. We also use allele-specific expression to identify putative rare causal regulatory variants. Furthermore, we demonstrate that outlier expression values can be due to rare variant effects, and we approximate the number of such effects harboured in an individual by effect size. Our results demonstrate that integration of genomic and RNA sequencing analyses allows for the joint assessment of genome sequence and genome function

A polyclonal allelic expression assay for detecting regulatory effects of transcript variants

We present an assay to experimentally test the regulatory effects of genetic variants within transcripts using CRISPR/Cas9 followed by targeted sequencing. We applied the assay to 32 premature stop-gained variants across the genome and in two Mendelian disease genes, 33 putative causal variants of eQTLs, and 62 control variants in HEK293T cells, replicating a subset of variants in HeLa cells. We detected significant effects in the expected direction (in 60% of variants), demonstrating the ability of the assay to capture regulatory effects of eQTL variants and nonsense-mediated decay triggered by premature stop-gained variants. The results suggest a utility for validating transcript-level effects of genetic variants

Assessing allele-specific expression across multiple tissues from RNA-seq read data

Motivation: RNA sequencing enables allele-specific expression (ASE) studies that complement standard genotype expression studies for common variants and, importantly, also allow measuring the regulatory impact of rare variants. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project is collecting RNA-seq data on multiple tissues of a same set of individuals and novel methods are required for the analysis of these data. Results: We present a statistical method to compare different patterns of ASE across tissues and to classify genetic variants according to their impact on the tissue-wide expression profile. We focus on strong ASE effects that we are expecting to see for protein-truncating variants, but our method can also be adjusted for other types of ASE effects. We illustrate the method with a real data example on a tissue-wide expression profile of a variant causal for lipoid proteinosis, and with a simulation study to assess our method more generally. Availability and implementation: http://www.well.ox.ac.uk/~rivas/mamba/. R-sources and data examples http://www.iki.fi/mpirinen/ Contact: [email protected] or [email protected] Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics onlin

Swedish population substructure revealed by genome-wide single nucleotide polymorphism data

Peer reviewe

Genome-wide analysis of single nucleotide polymorphisms uncovers population structure in Northern Europe

Peer reviewe

Genetic interactions affecting human gene expression identified by variance association mapping

Non-additive interaction between genetic variants, or epistasis, is a possible explanation for the gap between heritability of complex traits and the variation explained by identified genetic loci. Interactions give rise to genotype dependent variance, and therefore the identification of variance quantitative trait loci can be an intermediate step to discover both epistasis and gene by environment effects (GxE). Using RNA-sequence data from lymphoblastoid cell lines (LCLs) from the TwinsUK cohort, we identify a candidate set of 508 variance associated SNPs. Exploiting the twin design we show that GxE plays a role in ∼70% of these associations. Further investigation of these loci reveals 57 epistatic interactions that replicated in a smaller dataset, explaining on average 4.3% of phenotypic variance. In 24 cases, more variance is explained by the interaction than their additive contributions. Using molecular phenotypes in this way may provide a route to uncovering genetic interactions underlying more complex traits.DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.01381.001