Novel De Novo Mutation in Sulfonylurea Receptor 1 Presenting as Hyperinsulinism in Infancy Followed by Overt Diabetes in Early Adolescence

OBJECTIVE—Congenital hyperinsulinism, usually associated with severe neonatal hypoglycemia, may progress to diabetes, typically during the 4th decade of life in nonpancreatectomized patients. We aimed to genotype the ATP-sensitive K+ channel in a 10.5-year-old girl presenting with overt diabetes following hyperinsulinism in infancy

Hyperglycaemia induces metabolic dysfunction and glycogen accumulation in pancreatic β-cells

Insulin secretion from pancreatic β-cells is impaired in all forms of diabetes. The resultant hyperglycaemia has deleterious effects on many tissues, including β-cells. Here we use a mouse model of human neonatal diabetes to show that chronic hyperglycemia impairs glucose metabolism and alters expression of metabolic genes in pancreatic islets. This results in marked glycogen accumulation, and increased apoptosis in β-cells. Sulphonylurea therapy rapidly normalizes blood glucose levels, dissipates glycogen stores, increases autophagy, and restores β-cell metabolism. Insulin therapy has the same effect but with slower kinetics. Similar changes are observed in mice expressing an activating glucokinase mutation, in in vitro models of hyperglycaemia, and in islets from type-2 diabetes patients. Altered β-cell metabolism may underlie both the progressive impairment of insulin secretion and reduced β-cell mass in diabetes

PAX4 preserves endoplasmic reticulum integrity preventing beta cell degeneration in a mouse model of type 1 diabetes mellitus

Mellado-Gil, José Manuel et al.[Aims/hypothesis]: A strategy to enhance pancreatic islet functional beta cell mass (BCM) while restraining inflammation, through the manipulation of molecular and cellular targets, would provide a means to counteract the deteriorating glycaemic control associated with diabetes mellitus. The aims of the current study were to investigate the therapeutic potential of such a target, the islet-enriched and diabetes-linked transcription factor paired box 4 (PAX4), to restrain experimental autoimmune diabetes (EAD) in the RIP-B7.1 mouse model background and to characterise putative cellular mechanisms associated with preserved BCM. [Methods]: Two groups of RIP-B7.1 mice were genetically engineered to: (1) conditionally express either PAX4 (BPTL) or its diabetes-linked mutant variant R129W (mutBPTL) using doxycycline (DOX); and (2) constitutively express luciferase in beta cells through the use of RIP. Mice were treated or not with DOX, and EAD was induced by immunisation with a murine preproinsulin II cDNA expression plasmid. The development of hyperglycaemia was monitored for up to 4 weeks following immunisation and alterations in the BCM were assessed weekly by non-invasive in vivo bioluminescence intensity (BLI). In parallel, BCM, islet cell proliferation and apoptosis were evaluated by immunocytochemistry. Alterations in PAX4- and PAX4R129W-mediated islet gene expression were investigated by microarray profiling. PAX4 preservation of endoplasmic reticulum (ER) homeostasis was assessed using thapsigargin, electron microscopy and intracellular calcium measurements. [Results]: PAX4 overexpression blunted EAD, whereas the diabetes-linked mutant variant PAX4R129W did not convey protection. PAX4-expressing islets exhibited reduced insulitis and decreased beta cell apoptosis, correlating with diminished DNA damage and increased islet cell proliferation. Microarray profiling revealed that PAX4 but not PAX4R129W targeted expression of genes implicated in cell cycle and ER homeostasis. Consistent with the latter, islets overexpressing PAX4 were protected against thapsigargin-mediated ER-stress-related apoptosis. Luminal swelling associated with ER stress induced by thapsigargin was rescued in PAX4-overexpressing beta cells, correlating with preserved cytosolic calcium oscillations in response to glucose. In contrast, RNA interference mediated repression of PAX4-sensitised MIN6 cells to thapsigargin cell death. [Conclusions/interpretation]: The coordinated regulation of distinct cellular pathways particularly related to ER homeostasis by PAX4 not achieved by the mutant variant PAX4R129W alleviates beta cell degeneration and protects against diabetes mellitus. The raw data for the RNA microarray described herein are accessible in the Gene Expression Omnibus database under accession number GSE62846.This work was funded by grants from the Consejeria de Salud, Fundacion Publica Andaluza Progreso y Salud, Junta de Andalucia (PI-0727-2010 to BRG and PI-0085-2013 to PIL), Consejeria de Economia, Innovacion y Ciencia (P10.CTS.6359 to BRG), Ministerio de Ciencia e Innovacion (BFU2013-42789-P to IQ) and the Ministerio de Economia y Competidividad, Instituto de Salud Carlos III co-funded by Fondos FEDER (PI10/00871 and PI13/00593 to BRG). NC-V is supported by a JDRF subsidy (17-2013-372 to BRG.). AM-M is a recipient of a Miguel Servet grant (CP14/00105) from the Instituto de Salud Carlos III co-funded by Fondos FEDER and EF-M is a recipient of a Juan de la Cierva Fellowship. PM is supported by Swiss National Science Foundation grant 310030-141162, and the European Union grant IMIDIA, C2008-T7. BOB is supported by grants from the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore, Republic of Singapore.Peer Reviewe

Assimilação do trauma grave na cura dinâmica: relato de caso

INTRODUÇÃO: Samuel Hahnemann, em seu “Organon da Arte de Curar”, nos diz que quando o homem adoece foi porque, sua força vital, ou sua saúde, foi afetada por uma influência dinâmica de um agente imaterial, prejudicial à vida, levando o organismo a sensações adversas e a funções irregulares a que denominamos doença. Dessa forma, visto que as doenças são alterações do estado de saúde do indivíduo sadio, podemos entender que o politrauma, advindo de um episódio de grande violência externa, provoca alterações dinâmicas na saúde que são passíveis de reconhecimento e recuperação, de acordo com a vitalidade individual. Objetiva-se relatar o caso de um paciente acompanhado no CTI do Hospital Público Regional de Betim – MG, que recebeu tratamento homeopático concomitante. METODOLOGIA: Através de dados do paciente e visitas ao leito, a equipe de homeopatia, residentes e preceptores, usaram, por reconhecimento, os principais sinais e sintomas do politrauma (hematomas e múltiplas fraturas) e ausência de despertar espontâneo, para escolha do melhor medicamento símile para auxílio a saúde. Trata-se deum paciente intubado em CTI, deste modo, a administração do medicamento se deu tocando os lábios com uma gaze umedecida com dez mililitros de água, onde se dissolveu um glóbulo do medicamento homeopático. RESULTADO E DISCUSSÃO: Paciente vítima de acidente de trânsito. Os dados obtidos foram: caso grave, encontrava-se intubado, sem despertar espontâneo apesar de não sedado, com lateralidade direita para extensas lesões e fraturas em face, crânio e tórax. No primeiro momento a equipe prescreveu Arnica montana na 30a CH pela valorização do politrauma com blefaro-hematoma, fraturas faciais e ausência de despertar espontâneo. Em segunda avaliação, no terceiro dia após a prescrição de Arnica montana, observamos surgimento de febre, movimentos de membros inferiores e perspectiva de desmame ventilatório, optando-se por nova dose do mesmo medicamento em mesma potência, porém, em maior diluição. Em um terceiro momento, dois dias depois, foi-lhe retirado o dreno torácico e observado grande agitação, mesmo contido, além da visualização de uma tatuagem que se referia a destruição do homem. Mesmo que novo medicamento pudesse ser prescrito, como Tarentula hispanica, optou-se por manter a evolução com Arnica montana prescrita anteriormente, que também cobria tais novidades e deste modo evoluiu com alta homeopática. No decorrer do tempo, o paciente seguiu com melhora clínica significativa, recebendo alta hospitalar algumas semanas depois.CONCLUSÃO: Observamos que o medicamento homeopático é capaz de harmonizar a força vital e reforçar a saúde. Reiteramos a necessidade de mais pesquisas neste âmbito visando maior utilização da terapêutica homeopática em ambientes como o CTI

Auxílio homeopático em trabalho de parto: relato de caso

INTRODUÇÃO: Segundo Hahnemann, a doença surge quando a força vital é afetada de modo a provocar sensações adversas, conhecidas como sintomas. A homeopatia visa o restabelecimento rápido, suave e duradouro do equilíbrio dinâmico, ou seja, da saúde. A saúde é restabelecida através do medicamento escolhido pelo princípio da similitude, mediante reconhecimento dos sintomas essenciais. Para a maioria das mulheres, ela pode auxiliar no trabalho de parto (TP). De acordo com um estudo duplo-cego francês, o medicamento homeopático reduz o tempo de TP e ajuda a prevenir ou minimizar um parto difícil. O objetivo desse trabalho é relatar um TP acompanhado na sala de pré-parto e no bloco obstétrico do HPRB e sua evolução após prescrição de medicamento homeopático. METODOLOGIA: Através da coleta dos sintomas e análise de dados pela anamnese e avaliação médica homeopáticas, realizamos o reconhecimento do grupo de sintomas principais e escolha do melhor símile. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Parturiente de 20 anos, primigesta,Idade gestacional 40 semanas.Compareceu com queixa de vômito e elevação pressórica. Ao exame apresentava pressão arterial de 160 x 100 mmHg, foi solicitado propedêutica HELLP, que posteriormente foi descartada. Encontrava-se acompanhada do esposo e referia contração como dor nas costas que vinha para barriga, ficando mais forte; sangramento rosado como gosma; vômitos precedidos de náusea; não conseguia se alimentar, apenas tomar água associada a sensação de estar ressecada por dentro e precisava molhar a boca constantemente. Afirmava que a pressão havia subido e ficou triste com a notícia; estava ansiosa com o que iria acontecer, com medo do parto e do bebê morrer,tentava manter-se tranquila. Se considerava fraca para dor que a deixava irritada e nervosa; se entristecia com seus problemas e gostava de ser consolada e acolhida. Para a conduta homeopática, os sintomas valorizados foram a tristeza por seus problemas de saúde e medo de perder sua filha; sensibilidade à dor, que a irritava; chorar e gostar de ser consolada; vômitos durante o trabalho de parto e sensação de ressecamento. Recorremos à memória experimental de Pulsatilla, Sabadilla e Ipecacuanha. Foi-lhe prescrito Pulsatilla na 30a CH em dose única, um gole de meio copo de água contendo um glóbulo. A paciente evoluiu para o trabalho de parto em fase ativa, evoluindo com muito cansaço e esgotamento. Considerando os novos sintomas administrou-lhe o medicamento Caulophyllum na 30a CH em dose única, um gole de meio copo de água contendo um glóbulo. A evolução foi para parto vaginal, com expulsão de feto único, vivo. Puerpério imediato sem intercorrências, evoluindo com bom controle pressórico, recebendo alta hospitalar em dois dias. CONCLUSÃO: A homeopatia é um recurso terapêutico, que pode se associar a outras terapias e que reestabelece a saúde através da cura dinâmica. Sugerimos que mais pesquisas sejam realizadas nesta área, confirmando os efeitos da homeopatia sobre a saúde no momento do TP

Nutrient Sensor mTORC1 Regulates Insulin Secretion by Modulating β-Cell Autophagy

The dynamic regulation of autophagy in β-cells by cycles of fasting-feeding and its effects on insulin secretion are unknown. In β-cells, mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is inhibited while fasting and is rapidly stimulated during refeeding by a single amino acid, leucine, and glucose. Stimulation of mTORC1 by nutrients inhibited the autophagy initiator ULK1 and the transcription factor TFEB, thereby preventing autophagy when β-cells were continuously exposed to nutrients. Inhibition of mTORC1 by Raptor knockout mimicked the effects of fasting and stimulated autophagy while inhibiting insulin secretion, whereas moderate inhibition of autophagy under these conditions rescued insulin secretion. These results show that mTORC1 regulates insulin secretion through modulation of autophagy under different nutritional situations. In the fasting state, autophagy is regulated in an mTORC1-dependent manner, and its stimulation is required to keep insulin levels low, thereby preventing hypoglycemia. Reciprocally, stimulation of mTORC1 by elevated leucine and glucose, which is common in obesity, may promote hyperinsulinemia by inhibiting autophagy