Impacto de los polimorfismos genéticos abcb1 y cyp3a5 en los requerimientos de dosis de tacrolimus en el rechazo agudo en receptores caucásicos de transplante hepático

La supervivencia de los pacientes receptores de un trasplante hepático ha mejorado significativamente durante la última década, tanto por la mejora de las técnicas quirúrgicas, como por la incorporación de nuevos inmunosupresores y la gran experiencia acumulada por los equipos de trasplante. La tasa de supervivencia tras el primer año postrasplante se sitúa en cifras superiores al 80% según los datos del registro europeo, (que contrasta significativamente con el 44% reportado por este mismo registro en 1987) y, en el momento actual, el mayor reto consiste en mejorar la evolución a largo plazo del órgano trasplantado y, por ende, la del paciente. Entre las principales complicaciones a largo plazo en el trasplante hepático se encuentran factores tanto relacionados con el injerto (la recidiva de la enfermedad primaria, principalmente en el caso de las hepatitis vírica, el rechazo crónico o el rechazo agudo refractario), como aspectos no relacionados con el injerto (complicaciones cardiovasculares y neoplasias). La inadecuada exposición a los agentes inmunosupresores, tanto por sobreexposición, como por infraexposición, constituye un elemento que impacta de forma muy significativa en ambos grupos de factores: La infraexposición aumenta el riesgo de rechazo y, en el trasplante hepático, las tasas de rechazo agudo todavía se encuentran en cifras que oscilan entre el 25 y el 35%. El rechazo agudo habitualmente sucede en las primeras semanas tras el trasplante, con un pico de aparición al final de la primera semana, de ahí la importancia de conseguir niveles terapéuticos adecuados en los primeros días postrasplante. Por otra parte, la aparición de episodios de rechazo agudo tardío o de rechazo crónico (habitualmente como consecuencia de un rechazo agudo no controlado) suele ocurrir si el tratamiento inmunosupresor no se maneja de forma adecuada. Por lo que respecta a la sobreinmunosupresión, ésta parece estar relacionada, además de con el conocido aumento del riesgo de infecciones y neoplasias, con el desarrollo de insuficiencia renal crónica, además de con una mayor toxicidad metabólica dosis-dependiente. La cinética de los agentes inmunosupresores es muy variable intra e interindividualmente, influyendo en ello variables demográficas y genéticas, variables clínicas fisiológicas y patológicas, así como las dependientes de interacciones medicamentosas. La variabilidad en la farmacocinética de los inmunosupresores constituye un factor crítico en el manejo del tratamiento inmunosupresor, especialmente en el postrasplante inmediato. Durante años, la monitorización terapéutica de los fármacos, principalmente de los ICN, ha sido la estrategia utilizada para optimizar los niveles sanguíneos, pero tiene la gran limitación de que, al instaurarse después de iniciado el tratamiento, no tiene ningún valor predictivo en el momento crítico del inicio del tratamiento, por lo que no ayuda a determinar la dosis óptima de inicio de los inmunosupresores. Las dosis iniciales se basan generalmente en el peso del paciente o son dosis fijas por protocolo, que posteriormente se ajustan para conseguir el rango de niveles preestablecido y pueden variar según las características del donante y del receptor, así como según la terapia inmunosupresora concomitante empleada. Dado que esta pauta de utilización de los agentes inmunosupresores no predice la exposición que un determinado paciente conseguirá en el postrasplante inmediato, es difícil alcanzar inmediatamente unos niveles de fármaco dentro de una ventana terapéutica eficaz y segura, con el riesgo subsiguiente de infraexposición (pérdida de eficacia) o sobreexposición (toxicidad). La farmacogenética pretende identificar las variantes genéticas que se expresan de una forma estable en un individuo, y que pueden utilizarse como variables predictivas de las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de un fármaco concreto. El metabolismo de los ICN se lleva cabo por determinadas enzimas codificadas por cierto genes; genes que a su vez pueden presentar diversos polimorfismos. La existencia de polimorfismos en los genes que codifican por los enzimas de biotransformación de estos fármacos y sus proteínas transportadoras, se revela día a día como un factor crítico a la hora de justificar la variabilidad farmacocinética interindividual, por lo que el conocimiento de las implicaciones farmacocinéticas que tiene la presencia de determinados alelos, tanto en los receptores de un trasplante hepático, como en los injertos procedentes del donante, podría ayudar a disponer de una herramienta predictiva, que orientara sobre la correcta dosificación inicial de los inmunosupresores y ayudara a optimizar el tratamiento inmunosupresor de estos pacientes. De forma general, la farmacogenética está basada en la identificación de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms) en genes involucrados en la absorción, distribución y mecanismo de acción de los fármacos. Respecto a su nomenclatura, está ampliamente aceptado el nombrar a los genes salvajes con el nombre del gen, seguido de *1, y a las variaciones en los alelos con números secuenciales: gen*2, gen*3, aunque esta nomenclatura se ha adaptado para los polimorfismos del CYP3A, pero no del ABCB1. El citrocromo P450, conocido como CYP, está constituido por una superfamilia que implica a 57 genes que codifican por una serie de proteínas clasificadas en familias y subfamilias en función de la similitud de su secuencia de aminoácidos, con una gran variedad de funciones, que van desde el metabolismo de fármacos, a la síntesis de vitamina D3 o la hidroxilación del ácido retinoico. Los miembros de la subfamilia CYP3A están involucrados en el metabolismo del 45-60% de los fármacos utilizados en la actualidad, y también en el metabolismo de moléculas procarcinogénicas. Las diferencias interindividuales en su expresión contribuyen de forma significativa a la variación en la biodisponibilidad oral y el aclaramiento sistémico de sus sustratos, por lo que las características de su expresión son un determinante muy importante de la eficacia y seguridad de los fármacos. Uno de los SNP descritos para CYP3A5 es la mutación conocida como CYP3A5*3, que codifica por una proteína CYP3A5 no funcional. Este SNP se presenta de forma homocigótica en el 80% de los caucasianos y en el 30% de los afroamericanos_. CYP3A5 se expresa en los portadores del gen salvaje CYP3A5*1, tanto en individuos homocigóticos (CYP3A5*1/*1) como heterocigóticos (CYP3A5*1/*3), mientras que los homocigotos para los alelos mutantes CYP3A5*3 no sintetizan proteína funcional. Está ampliamente constatada la presencia de una concentración de Tac significativamente inferior en los expresores de CYP3A5 y algunos autores afirman que la determinación del genotipo de CYP3A5 es predictiva de la dosis de Tac requerida por los pacientes trasplantados renales, destacando la relevancia de este hecho en la determinación de la dosis inicial ideal para cada paciente individual, que garantice una adecuada inmunosupresión sin exceso de nefrotoxicidad. Por otro lado, la P-gp es una proteína transmembrana, codificada por el gen ABCB1 (ATP-binding cassette B1), dentro de la familia de los transportadores de membrana (subfamilia B), también conocido como MDR1 o gen de multirresistencia a fármacos, que se expresa en el hígado, el riñón, el páncreas, el intestino delgado y el colon. Esta proteína dependiente de ATP, es capaz de bombear muchas sustancias exógenas y fármacos, incluidos los ICN, del interior de la célula (citoplasma o membrana) al espacio extracelular, bilis, orina o luz intestinal, actuando así de barrera protectora. Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen ABCB1 o MDR1, pero muchas de ellas no se han relacionado con la farmacocinética, ni la farmacodinamia de los fármacos. El primer SNP identificado en relación con la actividad de la P-gp fue el C3435T, que presenta un genotipo salvaje (CC) y mutante (TT), con una presencia de ambos genotipos muy diferenciada entre los grupos étnicos: los individuos de raza negra presentan el genotipo C3435T CC en el 50-80% de los casos, mientras que, en otros grupos étnicos, la prevalencia es inferior al 30%. Por lo que respecta a la mutación TT, está prácticamente ausente de forma homocigótica en la población africana, aunque aparece de forma heterocigótica en el 20-40% de la población. Existe además del C3435T, otro SNP sinónimo de éste, el C1236T y también el G2677T, todos ellos unidos en el MDR1*2. La relación entre la expresión de la P-gp y la concentración de Tac se ha estudiado, tanto en trasplante hepático, como renal y de intestino delgado. El importante metabolismo hepático de los inmunosupresores y su impacto en la variabilidad farmacocinética, hace necesario el estudio farmacogenético no sólo de los receptores de un trasplante hepático, sino también de los órganos trasplantados. El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia y el tipo de los polimorfismos de los genes que se codifican por los enzimas de biotransformación y proteínas transportadoras de Tac, en pacientes portadores de un trasplante hepático primario, así como en los órganos trasplantados. Además se analizó el impacto de los polimorfismos genéticos de los enzimas de biotransformación y proteínas transportadoras de Tac en el coeficiente concentración/dosis de dichos fármacos

Personalized additive manufacturing of devices for the management of enteroatmospheric fistulas

This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits use, distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.Additive manufacturing techniques allow the customized design of medical devices according to the patient's requirements. Enteroatmospheric fistula is a pathology that benefits from this personalization due to its extensive clinical variability since the size and morphology of the wound differ extensively among patients. Standard prosthetics do not achieve proper isolation of the wound, leading to a higher risk of infections. Currently, no effective personalized technique to isolate it has been described. In this work, we present the workflow for the design and manufacture of customized devices adapted to the fistula characteristics as it evolves and changes during the treatment with Negative Pressure Wound Therapy (NPWT). For each case, a device was designed with dimensions and morphology depending on each patient's requirements using white light scanning, CAD design, and additive manufacturing. The design and manufacture of the devices were performed in 230.50 min (184.00– 304.75). After the placement of the device, the wound was successfully isolated from the intestinal content for 48–72 h. The therapy was applied for 27.71 ± 13.74 days, and the device was redesigned to adapt to the wound when geometrical evolutionary changes occur during the therapy. It was observed a decrease in weekly cures from 23.63 ± 10.54 to 2.69 ± 0.65 (p = 0.001). The fistulose size was reduced longitudinal and transversally by 3.25 ± 2.56 cm and 6.06 ± 3.14 cm, respectively. The wound depth also decreased by 1.94 ± 1.08 cm. In conclusion, customization through additive manufacturing is feasible and offers promising results in the generation of personalized devices for the treatment of enteroatmospheric fistula.Instituto de Salud Carlos III PI19/0182

Registros recientes de cacería de felinos silvestres y confirmación de la presencia de puma (Puma concolor) en la zona de amortiguamiento del Santuario de Fauna y Flora El Corchal “El Mono Hernández”, Colombia

The puma (Puma concolor) in Colombia, lives in almost all habitats, from tropical dry and humid forests to savannas and even moors, its wide distribution and a potential tolerance to a certain degree of intervention, this species has probably disappeared from several regions of its continental and national distribution.El puma (Puma concolor) en Colombia, habita en casi todos los hábitats, desde los bosques secos y húmedos tropicales hasta las sabanas e incluso páramos, su amplia distribución y una potencial tolerancia a cierto grado de intervención, esta especie probablemente ha desaparecido de varias regiones de su distribución continental y nacional

Effect of Different Insulin Therapies on Obstetric-Fetal Outcomes

To evaluate the effectiveness of the different insulin therapies on obstetrics-fetal outcomes in women with pregestational diabetes mellitus. We enrolled 147 pregnant women with pre-existing type 1 or 2 diabetes mellitus. Clinical and biochemical parameters were analysed in relation to obstetric and fetal outcomes. 14.2% received treatment with Neutral Protamine Hagedorn insulin and short-acting insulin analogues; 19% with premixed human insulin; 40.1% with insulin glargine and lispro, 6.2% with detemir and aspart and 20% with continuous subcutaneous insulin infusion. All 5 types of treatment achieved a reduction of the mean HbA1c during pregnancy (p = 0.01). Pre-pregnancy care was carried out for 48% of patients. We found no statistically significant differences between the different insulin therapies and the obstetric-fetal outcomes. In conclusión, the different insulin therapies used in patients with pregestational diabetes mellitus does not seem to affect obstetric-fetal outcomes

The effect of left ventricular dysfunction on right ventricle ejection fraction during exercise in heart failure patients: Implications in functional capacity and blood pressure response

Background: The aim of this study was to assess the effect of left ventricular dysfunction on right ventricular ejection fraction during exercise in heart failure patients and its implications in functional capacity and blood pressure response. Methods: In a cross-sectional study 65 patients with heart failure were included. Left and right ventricular ejection fractions were evaluated by radio-isotopic ventriculography. All subjects underwent an exercise treadmill test (Bruce modified protocol). Systolic and diastolic blood pressures were also recorded. Results: From the total population, 38 (58.46%) showed a significant increase (≥ 5%) in left ventricular ejection fraction (LVEF) and 27 (41.5%) showed a significant decrease in LVEF (≥ 5%) after the stress test. Patients with a significant reduction in LVEF during stress had lower exercise tolerance (4.1 ± 2.5 vs. 6.1 ± 2.5 METs, p = 0.009) compared to those who showed an increase in LVEF. Diastolic blood pressure was higher at rest among those who had a reduced LVEF during stress (83 ± 12.2 vs. 72.6 ± 12.2 mm Hg, p = 0.035) and during exercise (95 ± 31.3 vs. 76.9 ± 31.3 mm Hg, p = 0.057), as well as mean arterial pressure in the same group (97.1 ± 11.6 mm Hg, p = 0.05). In addition, this group decrease of –8.8 ± 51.6% in the right ventricular ejection fraction after exercise compared to an increase of 27.3 ± ± 49.1% (p = 0.007) among the patients with an increase in LVEF. Conclusions: Biventricular systolic dysfunction during exercise is associated with higher rest and stress blood pressure and worse functional capacity

Reversible changes of electrocardiographic abnormalities after parathyroidectomy in patients with primary hyperparathyroidism

Background: Several studies have reported that primary hyperparathyroidism is a risk factor of higher cardiovascular mortality, mainly because hyperparathyroidism is related to arterial hypertension, arrhythmias, structural heart abnormalities and activation of the renin–angiotensin– aldosterone system. However, very few studies have shown the electrocardiographic changes that occur after parathyroidectomy. That was the aim of this study. Methods: We studied 57 consecutive patients with primary hyperparathyroidism surgically treated. Electrocardiogram, serum electrolytes, parathyroid hormone, creatinine and albumin measures were obtained before and after surgery and were compared. Results: The most common basal electrocardiographic abnormalities were left ventricular hypertrophy (LVH, 24.6%), conduction disturbances (16.3%), and short QT and QTc intervals. After surgery, a QTc interval lengthening and a tendency of T wave shortening were observed, as well as an inverse association between QTc interval and serum levels of magnesium and corrected calcium. There were no differences in LVH and conduction disturbances after surgery. Conclusions: Primary hyperparathyroidism is an important factor in the development of electrocardiographic abnormalities in this population, some of which are not corrected after parathyroidectomy. Further studies are required to demonstrate what factors are associated with persistence of electrocardiographic disturbances after surgery

The morphometric acclimation to depth explains the long-term resilience of the seagrass Cymodocea nodosa in a shallow tidal lagoon

Cadiz Bay is a shallow mesotidal lagoon with extensive populations of the seagrass Cymodocea nodosa at intertidal and shallow subtidal elevations. This work aims to understand the mechanisms behind the resilience of this species to gradual sea level rise by studying its acclimation capacity to depth along the shallow littoral, and therefore, to gradual variations in the light environment. To address this objective, these populations have been monitored seasonally over a 10 year period, representing the longest seasonal database available in the literature for this species. The monitoring included populations at 0.4, -0.08 and -0.5 m LAT. The results show that C. nodosa has a strong seasonality for demographic and shoot dynamic properties - with longer shoots and larger growth in summer (high temperature) than in winter (low temperature), but also some losses. Moreover, shoots have different leaf morphometry depending on depth, with small and dense shoots in the intertidal areas (0.4 m) and sparse large shoots in the subtidal ones (-0.08 and 0.5 m). These differences in morphometry and shoot dynamic properties, combined with the differences in shoot density, explain the lack of differences in meadow production balance (i.e. meadow growth - meadow losses) between the intertidal (0.4 m) and the deepest population (-0.5 m), supporting the long term resilience of Cymodocea nodosa in Cadiz Bay. This study contributes to the understanding of the mechanisms behind seagrass stability and resilience, which is particularly important towards predicting the effects of climate change on these key coastal ecosystems, and also highlights the value of continuous long-term monitoring efforts to evaluate seagrass trajectories

Correlation Analysis of People Attitude and the Development of Chemical Processes in the Human Body

This chemical science investigation was made to efficiently understand the way in which ionic substances operate in the human body and its correlation that they can have with the attitude of people, whose evaluation was carried out according to the analysis of three actions developed in the human body, such as digestion factors, family, work and social relationships (emotional actions) and the health of 10 people surveyed in the city of Tijuana, Baja California. This evaluation had a main hypothesis at the beginning of the investigation, indicating that, of the three factors mentioned, the one that links emotions had the greatest effect on the behavior of the people evaluated, with the aspect of family and work relationships being of primary importance; followed by the health factor and finally the digestion factor. This scientific study included an analysis of three principal aspects, being first the daily food as a nutrition action, followed a chemical analysis of ionic substances of the human body of the 10 persons evaluated. In addition, the third aspect evaluated was the emotional state of the people and a clinic with the urine analysis were considered to indicate the pH, temperature and oxygen level of each person, with which the main chemical elements of the ionic substances that can circulate through the human body were obtained, as part of the food intake. and drinks, emotional factor and digestion. This scientific study was made from March to May of 2023

Cultura y sociedad en movimiento

La presente compilación de textos, que aborda temáticas diversas sobre cultura y sociedad, es corolario de un esfuerzo compartido de profesores investigadores y alumnos de licenciatura y posgrado con el fin de dar a conocer resultados de las investigaciones que se están realizando en el organismo académico, incluyendo, por supuesto, otros trabajos llevados a cabo por colegas de instituciones y disciplinas afines; de esta manera se fortalecen los cuerpos académicos y se promueven las líneas de generación y aplicación del conocimiento de éstos, evidenciando algunos campos de conocimiento de la antropología.Como es manifiesto, la obra en su conjunto aborda distintos temas desde diversas perspectivas epistemológicas y teórico-conceptuales. Constituye un trabajo plural que articula la perspectiva antropológica, con otras lentes disciplinares. Cuerpo, agricultura, desigualdad y bienestar se entrelazan como ejes en principio divergentes, que hallan en lo sociocultural un elemento común de análisis. Así, los textos aquí englobados tienen la expectativa de aportar en la discusión contemporánea de viejos y nuevos derroteros de interés antropológico, y social en general

La construcción del Estado constitucional en México: agenda mínima y presupuestos científicos

Esta primera parte del trabajo es muestra evidente de esa compleja composición que lleva al fenómeno del poder y sus manifestaciones hasta la creación de reglas jurídicas que pretenden moderar, controlar y limitar el poder de los hombres. Como lo colectivo es todavía una proyección mayor de esta fenomenología, el deseo de controlar el poder de los hombres y de sus grupos –en las colisiones inevitables que se dan entre unos y otros– tiene por supuesto un grado mayor de complejidad. Este enorme desafío de regulación y control del poder no tiene otro escenario que la organización jurídico-política conocida desde Maquiavelo como lo stato. Es el Estado y sólo el Estado el contexto donde germina y tiene lugar la vida política de los hombres; el escenario natural de lo colectivo; el continente irremplazable para la vida humana.Este libro nació de la convergencia de inquietudes entre diversos juristas; todos, en su momento, miembros del Sistema Nacional de Investigadores (sni). El punto nodal de la cuestión se planteó en torno a la manera de construir en México un Estado constitucional. Hoy, lo cierto es que el Estado de Derecho ha sido superado no sólo por los fenómenos que acontecen al seno del propio Estado, sino además, y tal vez preponderantemente, por los fenómenos que tienen lugar en la dimensión internacional. Tradicionalmente, en la doctrina ha imperado la idea de que el Estado de Derecho es la máxima construcción científica de la organización jurídico-política de los hombres. En otros ámbitos, sólo de manera refleja, e incluso irreflexiva, se habla de este tópico, sin comprender a cabalidad a qué se refiere y cuáles son sus notas distintivas y sus alcances. Con esta preocupación, logramos la participación de juristas de primera línea, quienes han compartido con nosotros su visión sobre las condiciones y presupuestos que son imprescindibles para la construcción de un Estado constitucional que sea capaz de asegurar a los habitantes que el poder público se ejerza con límites y controles, y que los derechos humanos de los habitantes estén plenamente garantizados. Así las cosas, el libro se compone de cinco interesantes estudios que abordan igual número de aspectos que, a nuestro juicio, son esenciales en este propósito de generación del Estado constitucional en México. El trabajo está eslabonado a partir de la dimensión política, en la que se hace mención de los presupuestos esenciales para la configuración de lo estatal y de lo público. Ahora bien, es evidente que lo político resulta inescindible de la concepción del Estado; así, cualquier manifestación del poder público tiene que ser visualizada desde los fenómenos políticos que, en su raíz más profunda, se desprenden del fenómeno más humano de todos: el poder, el amor por el poder y hasta la fe en el poder, como lo manifestara Loewenstein al inicio de su Teoría de la Constitución