Hypoxic Adaptation and Arsenic Trioxide Treatment in Small Cell Lung Carcinoma

Small cell lung carcinoma (SCLC) is a very aggressive solid tumor and is often widely metastasized by the time of diagnosis. Despite good response to the initial chemotherapy, SCLC cells often develop multidrug resistance to conventionally used chemotherapeutic drugs, which cause almost all SCLC tumors to relapse. The 5-year survival rate for patients with limited disease is around 20% while it is only a few percent for patients with a disseminating disease. Arsenic trioxide (As2O3) is one of the oldest medicines used for treatment of different diseases and it is today used as first-line treatment for patients with relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Here, we demonstrate that As2O3 is cytotoxic to SCLC cells and xenotransplanted SCLC tumors at clinically relevant concentrations and the effect is also sustained at hypoxic conditions. Areas of low oxygen tensions, hypoxia, are a common characteristic in solid tumors and are associated with aggressive tumor behavior, treatment resistance and poor outcome in several tumor forms. In response to hypoxia, tumor cells induce a transcriptional shift which is mainly regulated by the transcription factors hypoxia-inducible factor (HIF)-1 and HIF-2. HIF proteins consist of two subunits, an oxygen-regulated α-subunit and a constitutively expressed β-subunit. Previous reports have shown that the transcription factors are differentially regulated over time; HIF-1 primarily mediates the acute hypoxic response, whereas HIF-2 dominates during more chronic phases of hypoxia. We found that SCLC tumor specimens and cells lack expression of HIF-2α protein while HIF-1α is expressed at both acute and prolonged hypoxia. In addition, SCLC cells have a high adaptive capacity to hypoxia including a high proliferation rate and low cell death, even though we demonstrated a modest induction of well-known hypoxia-driven genes. We further show that knockdown of HIF1A using siRNA or shRNA, is not significantly affecting the cell viability of cultured SCLC cells at moderate and severe hypoxia or tumor take and tumor growth in SCLC xenografts. We found that SCLC cells are dependent on glutamine metabolism for cell viability and proliferation, in a HIF-independent fashion. The SCLC cells used here are MYC and MYCL amplified and MYC overexpression is known to stimulate glutaminolysis and lipogenesis. In HIF1A repressed cells that overexpress MYC, genes involved in these pathways are further up-regulated at hypoxic conditions. Taken together, our data indicate that the adaptive capacity to hypoxia is partially HIF-independent in MYC amplified SCLC cells

Differential regulation of HIF-1α and HIF-2α in neuroblastoma: Estrogen-related receptor alpha (ERRα) regulates HIF2A transcription and correlates to poor outcome

AbstractHypoxia-inducible factors (HIFs) are differentially regulated in tumor cells. While the current paradigm supports post-translational regulation of the HIF-α subunits, we recently showed that hypoxic HIF-2α is also transcriptionally regulated via insulin-like growth factor (IGF)-II in the childhood tumor neuroblastoma. Here, we demonstrate that transcriptional regulation of HIF-2α seems to be restricted to neural cell-derived tumors, while HIF-1α is canonically regulated at the post-translational level uniformly across different tumor forms. Enhanced expression of HIF2A mRNA at hypoxia is due to de novo transcription rather than increased mRNA stability, and chemical stabilization of the HIF-α proteins at oxygen-rich conditions unexpectedly leads to increased HIF2A transcription. The enhanced HIF2A levels do not seem to be dependent on active HIF-1. Using a transcriptome array approach, we identified members of the Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator (PGC)/Estrogen-related receptor (ERR) complex families as potential regulators of HIF2A. Knockdown or inhibition of one of the members, ERRα, leads to decreased expression of HIF2A, and high expression of the ERRα gene ESRRA correlates with poor overall and progression-free survival in a clinical neuroblastoma material consisting of 88 tumors. Thus, targeting of ERRα and pathways regulating transcriptional HIF-2α are promising therapeutic avenues in neuroblastoma

Lägger strandskyddet en död hand över Lysekil? – om mottagandet av det utökade strandskyddet och dess förväntade effekter på kommunens utveckling

Lysekils kommun har en minskande och åldrande bofast befolkning samtidigt som befolkningen drastiskt ökar under sommarmånaderna. Ungefär hälften av bostäderna står tomma under stora delar av året. Turister och fritidsboende utgör en tillgång för kommunen i form av besöksnäring, samtidigt bidrar de till stigande bostadspriser. Således är inte fler fritidshus önskvärt utan snarare billigare bostäder för åretruntboende där ett havsnära läge inte är prioriterat (Lysekil 2012). Strandskyddet är till för att säkra allmänhetens tillgång till stränderna och att skydda viktiga miljöer för växter och djur (SFS 1998:808). Länsstyrelsen i Västra Götaland har i december 2014 antagit den strandskyddsremiss i vilken det har skett en utökning av strandskyddet från generellt 100 meter till 300 meter längs den bohuslänska kusten. Beslutet föregicks av en debatt där kommunerna och andra aktörer hävdat att ett utökat strandskydd hindrar utvecklingen av kustsamhällena. Ytterligare röster hörs som menar att det är just närheten och tillgängligheten till naturen och stränderna som är själva attraktionskraften för kusten. Länsstyrelsen menar att det krävs ett utvidgat strandskydd för att säkra en hållbar utveckling av stranden (Länsstyrelsen 2014). Syftet med uppsatsen är att undersöka det utökade strandskyddets effekter och mottagande inom Lysekils kommun. Metoder som vi har använt oss av för att uppfylla detta syfte är samtalsintervjuer med tjänstepersoner, observationer inom kommunen samt textanalys. Våra frågeställningar är: Hur förväntas det utökade strandskyddet påverka Lysekils kommuns utveckling? Hur mottogs beslutet om att utöka strandskyddet inom Lysekil? Resultatet visar att strandskyddet inte verkar vara den avgörande faktorn till varken utveckling eller avsaknad utveckling utan andra faktorer, arbetsmarknad, infrastruktur och attityder lyfts fram som viktigare. Det huvudsakliga missnöjet med att utvidga strandskyddet till 300 meter tycks inte vara de upp till 200 meters skillnad i strandskyddat område utan istället hur processen som lett fram till beslutet har gått till. Lysekil och de övriga berörda kommunerna i Bohuslän menar att länsstyrelsen har varit alltför generell i sin motivering bakom ett utökat strandskydd. Länsstyrelsen hävdar att de inte alls varit för generella och att översynen är väl genomarbetat och tillbakavisar kritiken. Det råder en konflikt mellan olika aktörers intressen - mellan att bevara eller exploatera och mellan olika skalnivåer. De teorier vi använt som stöd i vår analys är relaterade till planering och förvaltning av mark och miljö i form av olika tankestrukturer – paradigm (Emmelin & Lerman 2006) och hur olika aktörer har olika kompetens om marken – skalnivåer (Hägerstrand 1993). Utöver dessa har vi använt oss av teorier som berör samhällsutveckling och platskänsla (Vallström 2014)

"It's the key to life, everything gets easier when I have the language" : A phenomenographical study on the importance of language learning for the integration of immigrant women and men

Att leva i ett nytt land ställer nya utmaningar. Den nyanlända måste anpassa sig till nya traditioner, en ny kultur och ett nytt språk. Att lära sig kommunicera på ett nytt språk är för det mesta en komplicerad och lång process. Det finns många utmaningar och motivationen och drivkraften hos den nyanlända måste vara stark   Syftet med den här uppsatsen är att undersöka vilken syn nyanlända har på språkets betydelse för integration och vilka faktorer de upplever som centrala för sin språkinlärning. Uppsatsen är byggd på tidigare forskning samt det insamlade intervjumaterialet med hjälp av fenomenografisk forskningsanalys.  En kvalitativ studie med fenomenografisk analys har genomförts, där resultatet baseras på data från semistrukturerade intervjuer. Fjorton respondenter deltog i undersökningen, hälften män och hälften kvinnor. Respondenterna är alla elever på SFI i Nässjö kommun och intervjuerna utfördes på Nässjö Lärcenter. Intervjuerna genomfördes med hjälp av en intervjuguide som gav utrymme för följdfrågor. Resultatet har sedan analyserats med hjälp av fenomenografisk forskningsanalys med utgångspunkt från tidigare forskning samt det insamlade intervjumaterialet för att kunna besvara uppsatsens frågeställningar. I resultatet presenteras fem kategorier som är indelade efter respondenternas inställningar som uppkom ur intervjuerna. Kategorierna fokuserar på deras generella inställning till språkinlärningen och dessa är: Den glada med positiv inställning, den tacksamma som vill ge tillbaka till samhället, den överlevande och praktiska, den uppgivna och frustrerade samt den målmedvetna och ambitiösa som törstar efter kunskap. I resultatet framkommer det att språket är ett viktigt verktyg för integrationen. Resultatet visar även att för flera av respondenterna var språket både det svåraste och det viktigaste med att integreras. De intervjuade diskuterade i flera fall att utan språket kan man inte bli en del utav samhället och att det svenska språket är som en nyckel in i Sverige och samhället. Detta belyser vikten av både institutionell språkutbildning och informella sätt att lära sig språket.Living in a new country poses new challenges. The immigrants must adapt to new traditions, a new culture and a new language. Learning to communicate in a new language is for most people a complicated and long process. They face many challenges and the immigrant’s motivation and willingness must be strong.   The purpose of this paper has been to investigate what views immigrant have on the importance of language for integration and what factors they perceive as central to their language learning. The essay is based on previous research as well as the collected interview material using a phenomenografic research analysis. A qualitative study with phenomenografical analysis has been conducted, based on data from semi-structured interviews. Fourteen participants took part in the conducted interviews, half of the participants were men and half of them were women. The participants were all students at SFI in Nässjö Municipality and the interviews were conducted at Nässjö Lärcenter. The interviews were conducted using an interview guide that gave scope for follow-up questions. The result has then been analyzed by means of a phenomenographic research analysis, starting with previous research and the collected interview material in order to answer the essay questions. The result presented five categories that were sorted according to the participants conceptions that arose from the interviews. The categories focused on their general attitude towards language learning and these were: The happy one with positive attitude, the grateful one who wants to give back to society, the survivor and the practical, the stated and frustrated as well as the goal-conscious and ambitious who thirsts for knowledge. In the result, it appeared that language is a very important tool for integration. The result also showed that for many of the participants, the language was both the most difficult and the most important matter in integrating into society. The participants discussed in several cases that without the language one cannot be a part of society and that the Swedish language is a key in to Sweden and the society. This highlights the importance of both institutional language education and informal ways of learning the language

Arsenic trioxide is highly cytotoxic to small cell lung carcinoma cells.

Small cell lung carcinoma (SCLC) is an extremely aggressive form of cancer and current treatment protocols are insufficient. SCLC have neuroendocrine characteristics and show phenotypical similarities to the childhood tumor neuroblastoma. As multidrug-resistant neuroblastoma cells are highly sensitive to arsenic trioxide (As2O3) in vitro and in vivo, we here studied the cytotoxic effects of As2O3 on SCLC cells. As2O3 induced pronounced cell death in SCLC cells at clinically relevant concentrations, and also at hypoxia. SCLC cells were more sensitive than non-SCLC cells to As2O3. Cell death was mainly due to necrosis, although apoptotic responses were also seen. A significant in vivo effect of As2O3 on SCLC growth was shown in a nude mice-xenograft model, although a fraction of the treated tumor-bearing animals did not respond. The nonresponding SCLC tumors differed in morphology and cell organization compared with treatment-responsive tumors, which in turn, showed decreased vascularization and higher expression of neuroendocrine markers compared with control tumors. Our results suggest a potential clinical application of As2O3 in SCLC therapy. In addition to cell death induction, antiangiogenic induction of differentiation may also be part of the in vivo effect of As2O3 on SCLC growth, as suggested by an increase in neuroendocrine markers in cultured cells