Methode zur Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung

Die zunehmende Geschwindigkeit der Digitalisierung im Gesundheitsbereich bietet diesem neue Möglichkeiten, stellt die Branche aber auch vor neue Herausforderungen. Mithilfe von präskriptiven Systemen können Langzeittherapien unterstützt werden, um deren Therapietreue zu verbessern. Hierfür müssen jedoch bei der Konzeption und Entwicklung solcher Systeme verschiedenste Faktoren, wie die Therapietreue und die Algorithmensicherheit, mit einbezogen werden, um einen gesamtheitlichen Mehrwert schaffen zu können. Die Arbeit stellt eine Methode zur Konzeption und Entwicklung therapieunterstützender präskriptiver Systeme vor, wobei sowohl die Therapietreue als auch die Sicherheit der Entscheidungen im Vordergrund steht

Methode zur Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung. Ziel dabei ist es, den Entwicklungsprozess von der Definition der Ziele, bis hin zur Abwicklung beim Endkunden abzubilden und verschiedene organisatorische, technische, sicherheitskritische und therapeutische Aspekte explizit einzubinden. Dabei lassen sich vorab Probleme und Hindernisse im Entwicklungsprozess abwenden, die möglicherweise ein Scheitern oder eine Inakzeptanz nach sich ziehen würden. Im speziellen Fokus der Methode liegt die explizite Betrachtung und Abbildung der Sicherheit von lernenden und automatisierten entscheidungsunterstützenden Algorithmen, welche eine Therapieunterstützung aktiv fördern. Dies wird mit einer ausdrücklichen Darstellung von sicherheitsrelevanten Anforderungen und deren Integration in alle Phasen des Vorgehensmodells der Methode, in den in dieser Arbeit entwickelten Ansatz, eingebracht. Hierbei spielen nicht nur die technischen und die organisatorischen Absicherungen eine Rolle, sondern ebenso der Brückenschlag zwischen Entwicklung und Domäne, welcher durchgängig im Vorgehensmodell der Methode einen kontinuierlichen Wissenstransfer zur Gewährleistung der Sicherheit und Nützlichkeit des Therapiesystems ermöglicht. Zusätzlich, zu der Wissenskopplung zwischen Entwicklung und Domäne, unterstützt das entwickelte Messsystem zur Risikoabschätzung von präskriptiven Algorithmen die Bewertung von Sicherheitsrisiken, indem es in bestehende Managementmethoden eine prozessuale und bewertbare Risikoabschätzung integriert. Insgesamt stellt die entwickelte Methode mit ihren Komponenten Techniken, Verfahren und Abläufe zur Verfügung, um die Gestaltung von sicheren und therapeutisch zielgerichteten entscheidungsunterstützenden Systemen, unter Einbezug der Zielgruppe, zu ermöglichen

Methode zur Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung. Ziel dabei ist es, den Entwicklungsprozess von der Definition der Ziele, bis hin zur Abwicklung beim Endkunden abzubilden und verschiedene organisatorische, technische, sicherheitskritische und therapeutische Aspekte explizit einzubinden. Dabei lassen sich vorab Probleme und Hindernisse im Entwicklungsprozess abwenden, die möglicherweise ein Scheitern oder eine Inakzeptanz nach sich ziehen würden. Im speziellen Fokus der Methode liegt die explizite Betrachtung und Abbildung der Sicherheit von lernenden und automatisierten entscheidungsunterstützenden Algorithmen, welche eine Therapieunterstützung aktiv fördern. Dies wird mit einer ausdrücklichen Darstellung von sicherheitsrelevanten Anforderungen und deren Integration in alle Phasen des Vorgehensmodells der Methode, in den in dieser Arbeit entwickelten Ansatz, eingebracht. Hierbei spielen nicht nur die technischen und die organisatorischen Absicherungen eine Rolle, sondern ebenso der Brückenschlag zwischen Entwicklung und Domäne, welcher durchgängig im Vorgehensmodell der Methode einen kontinuierlichen Wissenstransfer zur Gewährleistung der Sicherheit und Nützlichkeit des Therapiesystems ermöglicht. Zusätzlich, zu der Wissenskopplung zwischen Entwicklung und Domäne, unterstützt das entwickelte Messsystem zur Risikoabschätzung von präskriptiven Algorithmen die Bewertung von Sicherheitsrisiken, indem es in bestehende Managementmethoden eine prozessuale und bewertbare Risikoabschätzung integriert. Insgesamt stellt die entwickelte Methode mit ihren Komponenten Techniken, Verfahren und Abläufe zur Verfügung, um die Gestaltung von sicheren und therapeutisch zielgerichteten entscheidungsunterstützenden Systemen, unter Einbezug der Zielgruppe, zu ermöglichen

Methode zur Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Gestaltung sicherer präskriptiver Systeme für die Therapieunterstützung. Ziel dabei ist es, den Entwicklungsprozess von der Definition der Ziele, bis hin zur Abwicklung beim Endkunden abzubilden und verschiedene organisatorische, technische, sicherheitskritische und therapeutische Aspekte explizit einzubinden. Dabei lassen sich vorab Probleme und Hindernisse im Entwicklungsprozess abwenden, die möglicherweise ein Scheitern oder eine Inakzeptanz nach sich ziehen würden. Im speziellen Fokus der Methode liegt die explizite Betrachtung und Abbildung der Sicherheit von lernenden und automatisierten entscheidungsunterstützenden Algorithmen, welche eine Therapieunterstützung aktiv fördern. Dies wird mit einer ausdrücklichen Darstellung von sicherheitsrelevanten Anforderungen und deren Integration in alle Phasen des Vorgehensmodells der Methode, in den in dieser Arbeit entwickelten Ansatz, eingebracht. Hierbei spielen nicht nur die technischen und die organisatorischen Absicherungen eine Rolle, sondern ebenso der Brückenschlag zwischen Entwicklung und Domäne, welcher durchgängig im Vorgehensmodell der Methode einen kontinuierlichen Wissenstransfer zur Gewährleistung der Sicherheit und Nützlichkeit des Therapiesystems ermöglicht. Zusätzlich, zu der Wissenskopplung zwischen Entwicklung und Domäne, unterstützt das entwickelte Messsystem zur Risikoabschätzung von präskriptiven Algorithmen die Bewertung von Sicherheitsrisiken, indem es in bestehende Managementmethoden eine prozessuale und bewertbare Risikoabschätzung integriert. Insgesamt stellt die entwickelte Methode mit ihren Komponenten Techniken, Verfahren und Abläufe zur Verfügung, um die Gestaltung von sicheren und therapeutisch zielgerichteten entscheidungsunterstützenden Systemen, unter Einbezug der Zielgruppe, zu ermöglichen

Using the Web to Reduce Data Sparseness in Pattern-based Information Extraction

Blohm S, Cimiano P. Using the Web to Reduce Data Sparseness in Pattern-based Information Extraction. In: Kok JN, Koronacki J, López de Mántaras R, Matwin S, Mladenic D, Skowron A, eds. Knowledge Discovery in Databases: PKDD 2007, 11th European Conference on Principles and Practice of Knowledge Discovery in Databases, Warsaw, Poland, September 17-21, 2007, Proceedings. Lecture Notes in Computer Science, 4702. Springer; 2007: 18-29

Various Mechanisms Involve the Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like (NRF2) to Achieve Cytoprotection in Long-Term Cisplatin-Treated Urothelial Carcinoma Cell Lines

Therapeutic efficacy of cisplatin-based chemotherapy for advanced-stage urothelial carcinoma (UC) is limited by drug resistance. The nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) pathway is a major regulator of cytoprotective responses. We investigated its involvement in cisplatin resistance in long-term cisplatin treated UC cell lines (LTTs). Expression of NRF2 pathway components and targets was evaluated by qRT-PCR and western blotting in LTT sublines from four different parental cells. NRF2 transcriptional activity was determined by reporter assays and total glutathione (GSH) was quantified enzymatically. Effects of siRNA-mediated NRF2 knockdown on chemosensitivity were analysed by viability assays, γH2AX immunofluorescence, and flow cytometry. Increased expression of NRF2, its positive regulator p62/SQSTM1, and elevated NRF2 activity was observed in 3/4 LTTs, which correlated with KEAP1 expression. Expression of cytoprotective enzymes and GSH concentration were upregulated in some LTTs. NRF2 knockdown resulted in downregulation of cytoprotective enzymes and resensitised 3/4 LTTs towards cisplatin as demonstrated by reduced IC50 values, increased γH2AX foci formation, and elevated number of apoptotic cells. In conclusion, while LTT lines displayed diversity in NRF2 activation, NRF2 signalling contributed to cisplatin resistance in LTT lines, albeit in diverse ways. Accordingly, inhibition of NRF2 can be used to resensitise UC cells to cisplatin, but responses in patients may likewise be variable

Targeting CLDN6 in germ cell tumors by an antibody-drug-conjugate and studying therapy resistance of yolk-sac tumors to identify and screen specific therapeutic options

Abstract Background Being the standard-of-care for four decades, cisplatin-based chemotherapy is highly efficient in treating germ cell tumors (GCT). However, often refractory patients present with a remaining (resistant) yolk-sac tumor (YST(-R)) component, resulting in poor prognosis due to lack of novel treatment options besides chemotherapy and surgery. The aim of this study was to identify novel targets for the treatment of YST by deciphering the molecular mechanisms of therapy resistance. Additionally, we screened the cytotoxic efficacy of a novel antibody-drug-conjugate targeting CLDN6 (CLDN6-ADC), as well as pharmacological inhibitors to target specifically YST. Methods Protein and mRNA levels of putative targets were measured by flow cytometry, immunohistochemical stainings, mass spectrometry of formalin-fixed paraffin-embedded tissues, phospho-kinase arrays, or qRT-PCR. Cell viability, apoptosis and cell cycle assays of GCT and non-cancerous cells were performed using XTT cell viability assays or Annexin V / propidium iodide flow cytometry, respectively. Druggable genomic alterations of YST(-R) tissues were identified by the TrueSight Oncology 500 assay. Results We demonstrated that treatment with a CLDN6-ADC enhanced apoptosis induction specifically in CLDN6+ GCT cells in comparison with non-cancerous controls. In a cell line-dependent manner, either an accumulation in the G2 / M cell cycle phase or a mitotic catastrophe was observed. Based on mutational and proteome profiling, this study identified drugs targeting the FGF, VGF, PDGF, mTOR, CHEK1, AURKA, or PARP signaling pathways as promising approaches to target YST. Further, we identified factors relevant for MAPK signaling, translational initiation and RNA binding, extracellular matrix-related processes as well as oxidative stress and immune response to be involved in therapy resistance. Conclusions In summary, this study offers a novel CLDN6-ADC to target GCT. Additionally, this study presents novel pharmacological inhibitors blocking FGF, VGF, PDGF, mTOR, CHEK1, AURKA, or PARP signaling for the treatment of (refractory) YST patients. Finally, this study shed light on the mechanisms of therapy resistance in YST