Dependence of anticonvulsant activity of 1-aryl-1, 5-dihydro-4H-pyrazole (3,4-d) pyrimidine-4-one derivatives on biopharmaceutical factors

Background: We have synthesized three 5-R-1-aryl-1,5-dihydro-4Н-pyrazole(3,4-d)pyrimidine-4-one derivatives that previously have demonstrated powerful anticonvulsant activity. A great number of physicochemical factors are known to influence on bioavailability and stability of active pharmaceutical ingredients. Therefore the purpose of research was to determine the effect of purification technology and dispersibility of 5-R-1-aryl-1, 5-dihydro-4Н-pyrazole (3,4-d) pyrimidine-4-one derivatives on their anticonvulsant activity.Methods: The anticonvulsant effect of this compounds was studied in a model of pentylenetetrazole-induced seizure in mice.Results: The results obtained revealed the optimal solvent for recrystallization of compounds to be isopropanol: compounds, purified by recrystallization from isopropanol, had higher solubility in water and tween; also, they had a tendency to increase anticonvulsant activity. It was found that there is a significant dependence of the latter on compound’s dispersion - the smaller the size of crystals the higher anticonvulsant activity.Conclusions: The dependence of anticonvulsant activity of compounds on the degree of dispersion was proved: the smaller particle size the higher anticonvulsant activity. This can be explained by fast dissolution of fine-dispersed substances, thus increasing the bioavailability if the compounds studied

Вплив модифікованного фрагменту нейропептиду Y на просторову пам’ять та навчання у водному лабіринті Морріса

Neuropeptide Y (NPY) is a biologically active neuropeptide that is responsible for a large list of physiological processes. We propose a short modified fragment of NPY that should at least partially have a spectrum of biological activity of the original peptide. The compound was named nonapeptide NP9. The aim of our study was to investigate the ability of the modified fragment of NPY to influence spatial memory and learning. Materials and methods: the study was performed on 24 one-year-old random-bred female rats weight 220–250 g. The animals were divided into 3 groups of 8 rats each: treated with a solvent (0.9 % NaCl), a solution of peptide NP9 0.02 mg/kg and the drug “Semax” 0.1 mg/kg. All drugs were administered intranasally. The study of the effect of the peptide NP9 on spatial memory and learning ability was performed in the psychopharmacological test the Morris water maze. Navigation parameters were analyzed using Noldus EthoVision XT 14 video tracking software. The escape latency, the distance moved, the average velocity and the meander were recorded. An inter-quadrant analysis of rat behavior was also performed, for which the frequency of appearance and time spent in certain quadrants were recorded. Results: nonapeptide NP9 in the Morris water maze test demonstrated the ability to accelerate the time to find a hidden platform, reduce the distance traveled, meander, and optimize the search strategy. Conclusions: NP9 peptide has demonstrated the ability to positively influence learning and spatial memory. The improvement in cognitive performance of animals administered with the peptide NP9 was no less than that of the reference nootropic drug Semax. These results substantiate the feasibility of further research with the aim of pharmaceutical development of a new nootropic drugНейропептид Y (NPY) – биологически активный нейропептид, отвечающий за широкий перечень физиологических процессов. Мы предлагаем короткий модифицированный фрагмент NPY, который должен по крайней мере частично иметь спектр его биологической активности. Соединение получило название нонапептид NP9. Целью нашего исследования было выяснить способность модифицированного фрагмента NPY влиять на пространственную память и обучение.  Материалы и методы: Исследование проводили на 24 взрослых белых нелинейных крысах-самках массой 220-250 г. Животные были разделены на 3 группы по 8 крыс в каждой: получавшие растворитель (0.9 % NaCl), раствор пептида NP9 0.02 мг/кг и препарат «Семакс» 0.1 мг/кг. Все препараты вводили интраназально. Изучение влияния пептида NP9 на пространственное ориентирование и способность к обучению проводили в психофармакологическом тесте «Водный лабиринт Морриса». Параметры навигации анализировали с помощью программного обеспечения для видеонаблюдения Noldus EthoVision XT 14. Регистрировали латентное время нахождения платформы, пройденное расстояние, среднюю скорость движения и меандр. Также проводили межквадрантний анализ поведения крыс, для чего регистрировали продолжительность нахождения и количество посещений определенных квадрантов. Результаты: нонапептид NP9 в тесте «Водный лабиринт Морриса» продемонстрировал способность ускорять время нахождения скрытой платформы, уменьшать пройденный маршрут, меандр, а также оптимизировать поисковую стратегию. Выводы: пептид NP9 продемонстрировал способность положительно влиять на обучение и пространственную память. Улучшение когнитивных показателей на фоне пептида NP9 было не хуже, чем на фоне референтного ноотропного препарата «Семакс». Эти результаты обосновывают целесообразность дальнейшего исследования с целью фармацевтической разработки нового ноотропного препаратаНейропептид Y (NPY) – біологічно активний нейропептид, що відповідає за великий перелік фізіологічних процесів. Ми пропонуємо короткий модифікований фрагмент NPY, що повинен принаймні частково мати спектр його біологічної активності. Сполука отримала назву нонапептид NP9. Метою нашого дослідження було з’ясувати здатність модифікованого фрагменту NPY впливати на просторову пам'ять та навчання. Матеріали та методи: Дослідження проводили на 24 дорослих білих нелінійних щурах-самках масою 220–250 г. Тварини були поділені на 3 групи по 8 щурів в кожній: отримували розчинник (0.9 % NaCl), розчин пептиду NP9 0.02 мг/кг та препарат «Семакс» 0.1 мг/кг. Всі препарати вводили інтраназально. Вивчення впливу пептиду NP9 на просторове орієнтування та здатність до навчання проводили в психофармакологічному тесті «Водний лабіринт Морріса». Параметри навігації аналізували за допомогою програмного забезпечення для відеоспостереження Noldus EthoVision XT 14. Реєстрували латентний час знаходження платформи, пройдену відстань, середню швидкість руху та меандр. Також проводили міжквадрантний аналіз поведінки щурів, для чого реєстрували тривалість знаходження та кількість відвідувань певних квадрантів. Результати: нонапептид NP9 в тесті «Водний лабіринт Морріса» виявив здатність пришвидшувати час знаходження прихованої платформи, зменшувати пройдений маршрут, меандр, а також оптимізувати пошукову стратегію. Висновки: пептид NP9 продемонстрував здатність позитивно впливати на навчання та просторову пам’ять. Покращання когнітивних показників на тлі пептиду NP9 було не гірше, ніж на тлі референтного ноотропного препарату «Семакс». Ці результати обґрунтовують доцільність подальшого дослідження з метою фармацевтичної розробки нового ноотропного препарат

The Effect of A Modified Fragment of Neuropeptide Y on Spatial Memory and Learning in the Morris Water Maze

Neuropeptide Y (NPY) is a biologically active neuropeptide that is responsible for a large list of physiological processes. We propose a short modified fragment of NPY that should at least partially have a spectrum of biological activity of the original peptide. The compound was named nonapeptide NP9. The aim of our study was to investigate the ability of the modified fragment of NPY to influence spatial memory and learning. Materials and methods: the study was performed on 24 one-year-old random-bred female rats weight 220–250 g. The animals were divided into 3 groups of 8 rats each: treated with a solvent (0.9 % NaCl), a solution of peptide NP9 0.02 mg/kg and the drug “Semax” 0.1 mg/kg. All drugs were administered intranasally. The study of the effect of the peptide NP9 on spatial memory and learning ability was performed in the psychopharmacological test the Morris water maze. Navigation parameters were analyzed using Noldus EthoVision XT 14 video tracking software. The escape latency, the distance moved, the average velocity and the meander were recorded. An inter-quadrant analysis of rat behavior was also performed, for which the frequency of appearance and time spent in certain quadrants were recorded. Results: nonapeptide NP9 in the Morris water maze test demonstrated the ability to accelerate the time to find a hidden platform, reduce the distance traveled, meander, and optimize the search strategy. Conclusions: NP9 peptide has demonstrated the ability to positively influence learning and spatial memory. The improvement in cognitive performance of animals administered with the peptide NP9 was no less than that of the reference nootropic drug Semax. These results substantiate the feasibility of further research with the aim of pharmaceutical development of a new nootropic dru

Вплив сухих рослинних екстрактів на перебіг пентилентетразолових судом у мишей: результати скринінгу та взаємозвязок «хімічний склад – фармакологічний ефект»

Aim. Screening of 48 dry extracts of plants belonging to 18 species of 8 families not studied before on anticonvulsant activity, to analyze the chemical composition for the extracts with proved anti- and proconvulsant activity, and to estimate the connection of the effect of herbal products and their phytochemical composition.Methods. On the model of pentylenetetrazole-induced seizures in mice the influence of 48 dry herbal extracts with varied chemical composition has been investigated. Extracts were standardized by the content of alkaloids, flavonoids and polyphenols according to European Pharmacopoeia methods (HPTLC, HPLC, UPLC, GC-MS).Results. By the integral indicator of efficacy – reduction of the mortality rate – it has been found that 11 of herbal preparations have significant anticonvulsant properties, 10 extracts act as proconvulsants, and the remaining 27 extracts have practically no effect on experimental convulsions. It has been established that there is a relationship between the pharmacological effect of preparations and phytochemical composition of the plant being extracted as well as the host species (for parasitic species – Viscum album) and the degree of polarity of the extracting agents. For the extracts with expressed anti- and proconvulsant features the chemical composition has been investigated.Conclusion. The detailed analysis of relationship between phytochemical composition and influence of the extracts on the experimental seizures has found that anticonvulsant peculiarities of extracts most probably depend on rutin high content, but for the herbal medicines with proved proconvulsant properties the role of individual biologically active compounds has not been definedМета. Провести фармакологічний скринінг 48 сухих екстрактів, отриманих із 18 видів рослин 8 родин, протисудомні властивості яких раніше не вивчались, здійснити аналіз хімічного складу екстрактів із виразними анти- та проконвульсивними властивостями, а також оцінити взаємозв’язок між фармакологічним ефектом рослинних препаратів та їх фітохімічним складом.Методи. На моделі пентилентетразолових судом у мишей було встановлено ефект 48 сухих рослинних екстрактів із різним хімічним складом. Екстракти стандартизували за вмістом алкалоїдів, флавоноїдів та поліфенольних сполук відповідно до вимог Європейської Фармакопеї (ВЕТШХ, ВЕРХ, УЕРХ, ГХ з мас-детектором).Результати. За інтегральним показником ефективності – зниженню летальності – встановлено, що 11 рослинних екстрактів мають виразні протисудомні властивості, 10 фітопрепаратів діють як проконвульсанти, а інші 27 екстрактів практично не вливають на експериментальні судоми. Визначений зв’язок між фармакологічним ефектом та фітохімічним складом рослин, з яких одержували екстракти, а також видовою приналежністю рослини-хазяїна (для паратизуючого виду – омели білої) та ступенем полярності екстрагенту. Для екстрактів із вираженими анти- та проконвульсивними властивостями визначено їх хімічний склад.Висновки. Детальний аналіз взаємозв’язку між фітохімічним складом та впливом екстрактів на перебіг судом показав, що протисудомна дія екстрактів найвірогідніше обумовлена високим вмістом рутину, проте для рослин із виразними проконвульсивними властивостями роль окремих груп біологічно активних сполук залишається не визначено

Вплив сухих рослинних екстрактів на перебіг пентилентетразолових судом у мишей: результати скринінгу та взаємозвязок «хімічний склад – фармакологічний ефект»

Aim. Screening of 48 dry extracts of plants belonging to 18 species of 8 families not studied before on anticonvulsant activity, to analyze the chemical composition for the extracts with proved anti- and proconvulsant activity, and to estimate the connection of the effect of herbal products and their phytochemical composition.Methods. On the model of pentylenetetrazole-induced seizures in mice the influence of 48 dry herbal extracts with varied chemical composition has been investigated. Extracts were standardized by the content of alkaloids, flavonoids and polyphenols according to European Pharmacopoeia methods (HPTLC, HPLC, UPLC, GC-MS).Results. By the integral indicator of efficacy – reduction of the mortality rate – it has been found that 11 of herbal preparations have significant anticonvulsant properties, 10 extracts act as proconvulsants, and the remaining 27 extracts have practically no effect on experimental convulsions. It has been established that there is a relationship between the pharmacological effect of preparations and phytochemical composition of the plant being extracted as well as the host species (for parasitic species – Viscum album) and the degree of polarity of the extracting agents. For the extracts with expressed anti- and proconvulsant features the chemical composition has been investigated.Conclusion. The detailed analysis of relationship between phytochemical composition and influence of the extracts on the experimental seizures has found that anticonvulsant peculiarities of extracts most probably depend on rutin high content, but for the herbal medicines with proved proconvulsant properties the role of individual biologically active compounds has not been definedМета. Провести фармакологічний скринінг 48 сухих екстрактів, отриманих із 18 видів рослин 8 родин, протисудомні властивості яких раніше не вивчались, здійснити аналіз хімічного складу екстрактів із виразними анти- та проконвульсивними властивостями, а також оцінити взаємозв’язок між фармакологічним ефектом рослинних препаратів та їх фітохімічним складом.Методи. На моделі пентилентетразолових судом у мишей було встановлено ефект 48 сухих рослинних екстрактів із різним хімічним складом. Екстракти стандартизували за вмістом алкалоїдів, флавоноїдів та поліфенольних сполук відповідно до вимог Європейської Фармакопеї (ВЕТШХ, ВЕРХ, УЕРХ, ГХ з мас-детектором).Результати. За інтегральним показником ефективності – зниженню летальності – встановлено, що 11 рослинних екстрактів мають виразні протисудомні властивості, 10 фітопрепаратів діють як проконвульсанти, а інші 27 екстрактів практично не вливають на експериментальні судоми. Визначений зв’язок між фармакологічним ефектом та фітохімічним складом рослин, з яких одержували екстракти, а також видовою приналежністю рослини-хазяїна (для паратизуючого виду – омели білої) та ступенем полярності екстрагенту. Для екстрактів із вираженими анти- та проконвульсивними властивостями визначено їх хімічний склад.Висновки. Детальний аналіз взаємозв’язку між фітохімічним складом та впливом екстрактів на перебіг судом показав, що протисудомна дія екстрактів найвірогідніше обумовлена високим вмістом рутину, проте для рослин із виразними проконвульсивними властивостями роль окремих груп біологічно активних сполук залишається не визначено