Systems biology approaches for prioritizing therapeutic gene targets

Rational approaches to therapy of complex diseases may be improved by predictive modelling of underlying disease mechanisms. Formulating and implementing such models requires the integration of heterogeneous information from different sources and usually entails considerable effort. We need new concepts and resources making knowledge on causal regulatory interactions of genes and physiological states in a disease context available. Dedicated ontologies and text mining methods can be of great use for guiding and supporting the process of model construction and model evaluation

Todesdarstellung und Jenseitsphantasien in der Lyrik Georg Trakls

Fast in jedem Traklgedicht gibt es Sterbende, Tote und Jenseitige, sodass eine wissenschaftliche Analyse dieser Motivik mehr als sinnvoll erscheint. Da es sich hierbei um ein inhaltliches Thema bei Trakl handelt, muss zuerst die Frage beantwortet werden: Ist Trakl überhaupt inhaltlich deutbar oder absolut hermetisch? So folgt Kapitel 1 eine Darstellung der wichtigsten Forschungspositionen zur inhaltlichen Deutbarkeit Trakls (Lachmann, Killy, Denneler), eine Recherche sowie Neudefinition des Hermetikbegriffs und eine typologische Charakteristik Trakls als affektiver Lyrik. Daraus ergeben sich die Thesen: Trakl ist nicht absolut, aber relativ hermetisch. Entschlüsselungsmethoden sind das Parallelstellenverfahren, die Untersuchung der Textvarianten, die Auswertung der literaturhistorischen Synchronstellen und die externen Entzifferungsversuche der christlichen, psychologischen und mythologischen Traklanalysen. Im Kapitel 2 werden die Sprachformen Trakls darauf hin untersucht, inwieweit sich darin die relative Hermetik und die Affektivität seiner Lyrik manifestiert. Zugleich wird die Wirkung der Sprachformen auf die Todes- und Totenmotivik analysiert. Kapitel 3 stellt eine Querschnittuntersuchung der Todes- und Totenmotivik - geordnet nach Motivgruppen - durch das Gesamtwerk dar, d.h. es werden nicht nur die Todesbilder und die Verstorbenengestalten untersucht, sondern auch die mit ihnen verbundenen Farbangaben, musikalischen Motive, Familienfiguren sowie die religiösen und mythologischen Gestalten systematisch beschrieben. Ergebnisse: Trakls Todesmotivik ist existenziell, realistisch, vitalistisch und transzendierend; Trakls Verstorbenenfiguren sind morbid sowie transzendierend. Trakls Todesdarstellung und seine Jenseitsphantasien sind morbid sowie transzendierend.Trakls Todesdarstellung und seine Jenseitsphantasien sind christlich beeinflusst, archaisierend, antikisierend und individualmythologisch. Trakls Todes- und Totenmotivik ist durch und durch ambivalent und dennoch direkt inhaltlich deutbar. In Kapitel 4 werden die wichtigsten externen Versuche behandelt, Trakl zu entschlüsseln d.h. die christliche Trakldeutung Lachmanns, die tiefenpsychologische Goldmanns sowie Neumanns und die psychoanalytische Kleefelds. Ergebnisse: Trakls Todes- und Totenmotivik ist nur z.T. christlich, partiell sogar antichristlich sowie vorchristlich-archaisierend, sodass der christlichen Traklinterpretation nur eine sehr begrenzte Teilberechtigung zukommt. Ebenso ist die Todes- und Totenmotivik Trakls nur sehr partiell und indirekt von dessen individuellem Unbewussten im Sinne Freuds bzw. vom kollektiven Unbewussten im Sinne Jungs beeinflusst, sodass der jungianischen und freudianischen Traklanalyse nur eine sehr eingeschränkte Teilberechtigung zugesprochen werden kann. Darüber hinaus werden im Sinne einer eigenen externen Trakldeutung - ausgehend von Ernst Cassirers Mythosbegriff - religionsgeschichtlich die archaischen Parallelen zu den archaisierenden Motiven in Trakls Jenseitsphantasien im Einzelnen nachgewiesen. Die gesamte Dissertation schließt mit der Frage ab, wie sich die berechtigten, entideologisierten Aspekte der zuvor behandelten externen Traklinterpretationen idealer Weise zueinander verhalten können, d.h. ob sie sich - streng voneinander getrennt - komplementär ergänzen oder ob sie synthetisierbar sind

Of gene expression and cell division time: a mathematical framework for advanced differential gene expression and data analysis

Estimating fold changes of average mRNA and protein molecule counts per cell is the most common way to perform differential expression analysis. However, these gene expression data may be affected by cell division, an often-neglected phenomenon. Here, we develop a quantitative framework that links population-based mRNA and protein measurements to rates of gene expression in single cells undergoing cell division. The equations we derive are easy-to-use and widely robust against biological variability. They integrate multiple "omics" data into a coherent, quantitative description of single-cell gene expression and improve analysis when comparing systems or states with different cell division times. We explore these ideas in the context of resting versus activated B cells. Analyzing differences in protein synthesis rates enables to account for differences in cell division times. We demonstrate that this improves the resolution and hit rate of differential gene expression analysis when compared to analyzing population protein abundances alone

Large-scale literature mining to assess the relation between anti-cancer drugs and cancer types

Background:There is a huge body of scientific literature describing the relation between tumor types and anti-cancer drugs. The vast amount of scientific literature makes it impossible for researchers and physicians to extract all relevant information manually.Methods:In order to cope with the large amount of literature we applied an automated text mining approach to assess the relations between 30 most frequent cancer types and 270 anti-cancer drugs. We applied two different approaches, a classical text mining based on named entity recognition and an AI-based approach employing word embeddings. The consistency of literature mining results was validated with 3 independent methods: first, using data from FDA approvals, second, using experimentally measured IC-50 cell line data and third, using clinical patient survival data.Results:We demonstrated that the automated text mining was able to successfully assess the relation between cancer types and anti-cancer drugs. All validation methods showed a good correspondence between the results from literature mining and independent confirmatory approaches. The relation between most frequent cancer types and drugs employed for their treatment were visualized in a large heatmap. All results are accessible in an interactive web-based knowledge base using the following link: https://knowledgebase.microdiscovery.de/heatmap.Conclusions:Our approach is able to assess the relations between compounds and cancer types in an automated manner. Both, cancer types and compounds could be grouped into different clusters. Researchers can use the inter-active knowledge base to inspect the presented results and follow their own research questions, for example the identification of novel indication areas for known drugs

Metadaten nach dem Dublin Core Metadata Element Set in ausgewählten bibliothekarischen Projekten : Projektarbeit

Da in der heutigen Zeit Metadaten auch in der bibliothekarischen Erschließung eine wesentliche Rolle spielen und diese dann durch das Internet in der ganzen Welt genutzt werden können, ist es erforderlich, ein international anerkanntes Regelwerk zu schaffen, das einheitliche Strukturen aufweist und möglichst einfach gehalten ist. Ziel dieser Arbeit ist es, die Auswirkungen des für diese Vorgaben geschaffenen Dublin-Core-Sets auf die bibliothekarische Arbeit zu untersuchen. Dabei wird sowohl auf die historische Entwicklung als auch die einzelnen Elemente des Dublin-Core-Sets eingegangen. Darüber hinaus wird untersucht, welche Rolle Bibliotheken im Hinblick auf die wachsende Präsenz der elektronisch verfügbaren Dokumente spielen und wie diese Metadaten für Bibliotheken, Bibliotheksverbünde sowie Hochschulnetze genutzt werden können. Schwerpunkt der Arbeit bildet dann die Anwendung von Dublin-Core in ausgewählten Projekten, sowie ein Vergleich der Nutzung von Metadaten nach Dublin-Core in diesen Projekten. Die daraus resultierende Frage, in wie weit sich Dublin-Core als Standard zur Erschließung von Metadaten etablieren konnte, steht dann im Mittelpunkt der Betrachtung des darauffolgenden Kapitels. Zum Abschluss der Arbeit soll dann geprüft werden, ob Dublin-Core in der Lage ist, den o.g. Forderungen Rechnung zu tragen. Darüber hinaus werden Perspektiven für die Zukunft bezüglich des Einsatzes von Dublin-Core kurz angerissen

Differential binding studies applying functional protein microarrays and surface plasmon resonance

A variety of different in vivo and in vitro technologies provide comprehensive insights in protein-protein interaction networks. Here we demonstrate a novel approach to analyze, verify and quantify putative interactions between two members of the S100 protein family and 80 recombinant proteins derived from a proteome-wide protein expression library. Surface plasmon resonance (SPR) using Biacore technology and functional protein microarrays were used as two independent methods to study protein-protein interactions. With this combined approach we were able to detect nine calcium-dependent interactions between Arg-Gly-Ser-(RGS)-His6 tagged proteins derived from the library and GST-tagged S100B and S100A6, respectively. For the protein microarray affinity-purified proteins from the expression library were spotted onto modified glass slides and probed with the S100 proteins. SPR experiments were performed in the same setup and in a vice-versa approach reversing analytes and ligands to determine distinct association and dissociation patterns of each positive interaction. Besides already known interaction partners, several novel binders were found independently with both detection methods, albeit analogous immobilization strategies had to be applied in both assays

A minimal model of peptide binding predicts ensemble properties of serum antibodies

<p/> <p>Background</p> <p>The importance of peptide microarrays as a tool for serological diagnostics has strongly increased over the last decade. However, interpretation of the binding signals is still hampered by our limited understanding of the technology. This is in particular true for arrays probed with antibody mixtures of unknown complexity, such as sera. To gain insight into how signals depend on peptide amino acid sequences, we probed random-sequence peptide microarrays with sera of healthy and infected mice. We analyzed the resulting antibody binding profiles with regression methods and formulated a minimal model to explain our findings.</p> <p>Results</p> <p>Multivariate regression analysis relating peptide sequence to measured signals led to the definition of amino acid-associated weights. Although these weights do not contain information on amino acid position, they predict up to 40-50% of the binding profiles' variation. Mathematical modeling shows that this position-independent ansatz is only adequate for highly diverse random antibody mixtures which are not dominated by a few antibodies. Experimental results suggest that sera from healthy individuals correspond to that case, in contrast to sera of infected ones.</p> <p>Conclusions</p> <p>Our results indicate that position-independent amino acid-associated weights predict linear epitope binding of antibody mixtures only if the mixture is random, highly diverse, and contains no dominant antibodies. The discovered ensemble property is an important step towards an understanding of peptide-array serum-antibody binding profiles. It has implications for both serological diagnostics and B cell epitope mapping.</p

PPINGUIN: Peptide Profiling Guided Identification of Proteins improves quantitation of iTRAQ ratios

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Recent development of novel technologies paved the way for quantitative proteomics. One of the most important among them is iTRAQ, employing isobaric tags for relative or absolute quantitation. Despite large progress in technology development, still many challenges remain for derivation and interpretation of quantitative results. One of these challenges is the consistent assignment of peptides to proteins.</p> <p>Results</p> <p>We have developed Peptide Profiling Guided Identification of Proteins (PPINGUIN), a statistical analysis workflow for iTRAQ data addressing the problem of ambiguous peptide quantitations. Motivated by the assumption that peptides uniquely derived from the same protein are correlated, our method employs clustering as a very early step in data processing prior to protein inference. Our method increases experimental reproducibility and decreases variability of quantitations of peptides assigned to the same protein. Giving further support to our method, application to a type 2 diabetes dataset identifies a list of protein candidates that is in very good agreement with previously performed transcriptomics meta analysis. Making use of quantitative properties of signal patterns identified, PPINGUIN can reveal new isoform candidates.</p> <p>Conclusions</p> <p>Regarding the increasing importance of quantitative proteomics we think that this method will be useful in practical applications like model fitting or functional enrichment analysis. We recommend to use this method if quantitation is a major objective of research.</p