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Bioinformatic strategies to analyze multiple cancer subtypes and build associated gene networks using genomic profiling: integrative studies on hematological malignancies
Tesis por compendio de publicaciones[ES]En los últimos años, el uso de datos ómicos, como los basados en microarrays o secuenciación, está creciendo muy rápidamente en la investigación en biomedicina. Estos datos permiten estudiar las enfermedades desde un punto de vista biomolecular que anteriormente no estaba disponible. Con ello, ofrecen grandes oportunidades para mejorar tanto la comprensión de la enfermedad, como el desarrollo de nuevos métodos de base molecular para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los pacientes. Sin embargo, para explorar en detalle la cantidad tan enorme de datos producidos por las tecnologías ómicas, es indispensable la aplicación de técnicas avanzadas de análisis y cálculo computacional que permitan extraer la información biológica disponible en ellos. Para ello, la bioinformática ayuda a manejar, integrar y analizar las cantidades enormes de datos biológicos y moleculares para transformarlos en información estructurada y organizada, de forma que pueda ser más fácilmente comprensible.
El objetivo de ésta Tesis Doctoral es el desarrollo de nuevas metodologías basadas en técnicas de inteligencia artificial y minería de datos para caracterizar subtipos de enfermedades, especialmente de cáncer, a través del análisis de datos genómicos y transcriptómicos de muestras humanas. Para ello, ésta Tesis se ha centrado principalmente en dos enfoques: Por un lado el desarrollo de dos herramientas bioinformáticas y por otro, dos estudios concretos de muestras de síndromes mielodisplásicos (MDS).
Las dos herramientas bioinformáticas, presentadas en los capítulos 1 y 2, se corresponden con dos paquetes de R, disponibles en Bioconductor, y se presentan a través de las publicaciones asociadas. El primero de ellos, geNetClassifier, es principalmente una herramienta para estudiar los perfiles de expresión de subtipos de enfermedades relacionadas en un contexto común. Permite identificar los genes que están alterados en cada una de los subtipos, bien para identificarlos como posibles marcadores, o bien para estudiar los procesos subyacentes, alterados en la enfermedad. La otra herramienta, Functional Gene Networks (FGNet), facilita el análisis de las listas de genes provenientes de estudios ómicos. Permite realizar el análisis de enriquecimiento funcional de la lista y posteriormente transforma los resultados del análisis en una red para su análisis numérico, visualización y exploración más a fondo.
Por otro lado, para el desarrollo de nuevos métodos bioinformáticos de análisis de datos derivados de estudios biomédicos, es importante estar en contacto con grupos clínicos que posean datos complejos asociados a problemas y cuestiones concretas que tengan relevancia en el campo. Por ello, en los capítulos 3 y 4 se realizan análisis de datos de síndromes mielodisplásicos (MDS). Un grupo de enfermedades muy heterogéneo, que afecta a la correcta producción de células sanguíneas, y frecuentemente acaban derivando en leucemia.
El capítulo 3 presenta el trabajo bioinformático llevado a cabo para realizar el análisis combinado de datos de expresión y de metilación. Éste análisis fue parte en un estudio colaborativo para caracterizar las alteraciones en los perfiles de expresión y metilación del ADN en pacientes de síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo. Por un lado, identificando hasta qué nivel estaba alterada la metilación del ADN a escala global del genoma en los pacientes de MDS, y por otro, cómo podían afectar estar afectando esas alteraciones a la expresión. De éste modo, se pudieron identificar de varios genes clave en la patología de los MDS cuya expresión podía estar alterada por cambios en su metilación.
El capítulo 4 se muestra la metodología llevada a cabo para estudiar los perfiles de expresión de los síndromes mielodisplásicos en su progresión hacia la leucemia. En éste estudio integrativo, de datos procedentes de distintos estudios y plataformas, se pudieron identificar grupos de genes con patrones de expresión similares en la progresión hacia la leucemia, entre los que se encuentran algunos posibles reguladores.
A través de éstos trabajos, se proponen distintas metodologías para el estudio de subtipos de enfermedades. Éstos estudios se puede centrar tanto en identificar los genes y características que diferencian las patologías, como las que tienen en común. Los genes con un perfil único en cada estado son interesantes como posibles biomarcadores de la enfermedad y ayudan a conocer los procesos subyacentes en los distintos estadíos. Por otro lado, las características en común dan la posibilidad de obtener una visión global del desarrollo y de su posible progresión en distintas fases
Functional Gene Networks: R/Bioc package to generate and analyse gene networks derived from functional enrichment and clustering
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License.Functional Gene Networks (FGNet) is an R/Bioconductor package that generates gene networks derived from the results of functional enrichment analysis (FEA) and annotation clustering. The sets of genes enriched with specific biological terms (obtained from a FEA platform) are transformed into a network by establishing links between genes based on common functional annotations and common clusters. The network provides a new view of FEA results revealing gene modules with similar functions and genes that are related to multiple functions. In addition to building the functional network, FGNet analyses the similarity between the groups of genes and provides a distance heatmap and a bipartite network of functionally overlapping genes. The application includes an interface to directly perform FEA queries using different external tools: DAVID, GeneTerm Linker, TopGO or GAGE; and a graphical interface to facilitate the use.This work was supported by the “Accion Estrategica en Salud” (AES) of the “Instituto de Salud Carlos III” (ISCiii) from the Spanish Government (projects granted to J.D.L.R.: PS09/00843 and PI12/00624); and by the “Consejeria de Educación” of the “Junta Castilla y León” (JCyL) and the European Social Fund (ESF) with grants given to S.A. and C.D.Peer Reviewe
Retraso madurativo. Propuesta de intervención para un niño de cinco años.
Con este Trabajo de Fin de Grado se pretende investigar y conocer en profundidad en qué consiste el retraso madurativo. Además, hacer frente a las necesidades educativas especiales de un niño de cinco años con este trastorno, orientándole y ofreciéndole distintas respuestas pedagógicas. Por todo esto, se ha elaborado una propuesta de intervención partiendo de los propios intereses del niño para favorecer su inclusión en la clase y mejorar sus condiciones educativas con el objetivo de que aprenda a ser más autónomo y valerse por sí mismo.<br /
Combined analysis of genome-wide expression and copy number profiles to identify key altered genomic regions in cancer
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License.-- Proceedings of the International Conference of the Brazilian Association for Bioinformatics and Computational Biology (X-meeting 2011).[Background]: Analysis of DNA copy number alterations and gene expression changes in human samples have been used to find potential target genes in complex diseases. Recent studies have combined these two types of data using different strategies, but focusing on finding gene-based relationships. However, it has been proposed that these data can be used to identify key genomic regions, which may enclose causal genes under the assumption that disease-associated gene expression changes are caused by genomic alterations. [Results]: Following this proposal, we undertake a new integrative analysis of genome-wide expression and copy number datasets. The analysis is based on the combined location of both types of signals along the genome. Our approach takes into account the genomic location in the copy number (CN) analysis and also in the gene expression (GE) analysis. To achieve this we apply a segmentation algorithm to both types of data using paired samples. Then, we perform a correlation analysis and a frequency analysis of the gene loci in the segmented CN
regions and the segmented GE regions; selecting in both cases the statistically significant loci. In this way, we find CN alterations that show strong correspondence with GE changes. We applied our method to a human dataset of 64 Glioblastoma Multiforme samples finding key loci and hotspots that correspond to major alterations previously described for this type of tumors. [Conclusions]: Identification of key altered genomic loci constitutes a first step to find the genes that drive the alteration in a malignant state. These driver genes can be found in regions that show high correlation in copy number alterations and expression changesThis work has been supported by funds provided by the Local Government Junta de Castilla y León (JCyL, ref. project: CSI07A09), by the Spanish Government (ISCiii, ref. project PS09/00843) and by the European Commission (Research Grant ref. FP7-HEALTH-2007-223411). SA thanks the JCyL and the European Social Fund (ESF-EU) for a research grant.Peer Reviewe
Understanding the COVID-19 Pandemic in Nursing Homes (Aragón, Spain): Sociodemographic and Clinical Factors Associated With Hospitalization and Mortality
Old people residing in nursing homes have been a vulnerable group to the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, with high rates of infection and death. Our objective was to describe the profile of institutionalized patients with a confirmed COVID-19 infection and the socioeconomic and morbidity factors associated with hospitalization and death. We conducted a retrospective cohort study including data from subjects aged 65 years or older residing in a nursing home with a confirmed COVID-19 infection from March 2020 to March 2021 (4,632 individuals) in Aragón (Spain). We analyzed their sociodemographic and clinical profiles and factors related to hospitalization and mortality at 7, 30, and 90 days of COVID-19 diagnosis using logistic regression analyses. We found that the risk of hospitalization and mortality varied according to sociodemographic and morbidity profile. There were inequalities in hospitalization by socioeconomic status and gender. Patients with low contributory pensions and women had a lower risk of hospitalization. Diabetes mellitus, heart failure, and chronic kidney disease were associated with a higher risk of hospitalization. On the contrary, people with dementia showed the highest risk of mortality with no hospitalization. Patient-specific factors must be considered to develop equitable and effective measures in nursing homes to be prepared for future health threats
Prescripción farmacológica en la última semana de vida en pacientes ingresados en un hospital
IntroducciónEn los últimos años, las mejoras en las condiciones de vida y en la atención sanitaria, así como el desarrollo de las tecnologías en el ámbito de la terapéutica, han aumentado de forma considerable la esperanza de vida de la población. Se vive durante más tiempo y se sobrevive a un gran número de enfermedades, que han pasado a convertirse en crónicas y progresivas. El escenario conformado por estas dos circunstancias supone un incremento del número de pacientes susceptibles de recibir atención específica al final de su vida. Con el fin de poder atender esta demanda, resulta imprescindible la implicación, y una adecuada formación, del equipo asistencial, condiciones sin las que difícilmente se cumplirán los objetivos terapéuticos al final de la vida. Éstos son eliminar los síntomas, apoyar emocionalmente al paciente y a los familiares, e informar sobre la gradación de las órdenes médicas, atendiendo a las necesidades de cada momento. ObjetivosEl objetivo general del estudio es describir las características demográficas y clínicas, así como los fármacos y la nutrición artificial pautados, en la última semana de vida, a pacientes ingresados en los servicios de medicina interna y especialidades afines (cardiología, neumología y enfermedades infecciosas; oncohematología; unidad de cuidados paliativos y unidad de medicina intensiva), en un hospital de segundo nivel. Igualmente, se analizan los factores que pudieran explicar posibles diferencias, entre los diferentes servicios médicos, en los tratamientos prescritos.Material y métodoSe trata de un estudio observacional, retrospectivo, que describe y analiza las características demográficas y clínicas, el tratamiento farmacológico y el soporte nutricional de pacientes ingresados en cuatro servicios médicos diferentes. Se incluyeron los pacientes fallecidos desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de diciembre de 2013, en los servicios hospitalarios mencionados.Los datos (características cínicas y demográficas de los pacientes y los fármacos y la nutrición pautados siete días antes del exitus, tres días antes y el propio día del fallecimiento) se obtuvieron de la historia clínica informatizada y del programa de prescripción electrónica.En este trabajo, en primer lugar, se describieron las características demográficas, sexo y edad, de todos los pacientes estudiados. Posteriormente, se llevó a cabo el análisis descriptivo agregando a los pacientes según el servicio a cargo del cual estaban ingresados, analizándose las diferencias entre las medianas de la edad de los distintos servicios médicos.Por otro lado, se describieron los diagnósticos que fueron causa de ingreso en los diferentes servicios médicos, así como las comorbilidades, recogidas en la historia clínica de cada uno de los pacientes. Este análisis permitió el calculó posterior del índice de Charlson y la estimación de la probabilidad de supervivencia de cada paciente a 10 años. Posteriormente, se describieron los grupos farmacoterapéuticos (clasificación ATC), y la nutrición artificial, prescritos con mayor frecuencia por los diferentes servicios médicos, analizándose de forma posterior si existían diferencias estadísticamente significativas en función del servicio. El análisis se realizó con los fármacos que se encontraban prescritos 7 días antes del fallecimiento (día -7), 3 días antes (día -3), y el día del exitus (día 0), evaluándose la adecuación a las recomendaciones de expertos, sobre medicación esencial (benzodiazepina, opiáceo, antimuscarínico y antipsicótico), para pacientes en la fase final de la vida, en los distintos servicios médicos. Finalmente, mediante un análisis de regresión logística multivariante, se estudió el efecto de diversos factores, tales como el sexo, la edad de los pacientes, el servicio médico a cargo del cual se hubiera producido el ingreso y la patología que motivó el episodio hospitalario, sobre la variabilidad encontrada en las prescripciones.Conclusiones1. El perfil más frecuente de paciente fallecido estudiado corresponde a un varón de entre 75 y 84 años de edad, ingresado por una neoplasia y que presenta más de seis comorbilidades.2. Según los datos del estudio, el índice de Charlson predice mejor la mortalidad a corto plazo en los pacientes con enfermedades de origen neoplásico con respecto a aquéllos ingresados por patologías de otra naturaleza.3. Conforme se aproxima el momento del fallecimiento de los pacientes, se simplifican los tratamientos, reduciéndose el número de diferentes grupos terapéuticos prescritos.4. Los facultativos de la UCP son los que más fármacos retiran, siendo destacable ya que ningún paciente de este servicio recibiera estatinas en los últimos tres días de vida. Igualmente ninguno de ellos tenían prescritos fármacos antidiabéticos el día del fallecimiento.5. Sólo los facultativos de la UCP prescriben la combinación de los cuatro fármacos considerados como esenciales en pacientes que se encuentren en la fase final de la vida: morfina, midazolam, haloperidol y un antimuscarínico.6. El sexo de los pacientes no se asocia con la prescripción de analgésicos ni psicolépticos en la última semana de vida. Por el contrario, la edad sí que influye tanto en la prescripción de analgésicos como la de psicolépticos. Los pacientes menores de 65 años presentan una menor probabilidad de llevar prescritos los fármacos estudiados, respecto a aquéllos con edades superiores.7. El servicio médico influye, de manera independiente, en la indicación de tratamiento tanto con morfina como con midazolam, encontrándose que los pacientes ingresados en la UMI presentaban una mayor probabilidad, respecto a los de MED INTERNA, de llevar prescritos psicolépticos, morfina y midazolam.8. La pauta de analgesia que tiene por finalidad controlar el dolor es una práctica clínica habitual con independencia del servicio médico a cargo del cual se encuentre ingresado el paciente.9. El diagnóstico principal condiciona los fármacos que reciben los pacientes en la última semana de la vida. Los ingresados por una enfermedad del sistema circulatorio presentan una probabilidad menor de recibir psicolépticos el día del fallecimiento, con respecto a los pacientes diagnosticados de un proceso neoplásico.10. Este trabajo supone un avance en el conocimiento de la terapia farmacológica que reciben los pacientes en su última semana de vida, así como de los factores que la pueden determinar. No obstante, serían necesarios estudios complementarios que aportasen información clínica complementaria con el objetivo de mejorar la adecuación de las prescripciones y satisfacer las necesidades terapéuticas características de esta población.<br /
Combined analysis of genome-wide expression and copy number profiles to identify key altered genomic regions in cancer
Comparison of seven prognostic tools to identify low-risk pulmonary embolism in patients aged <50 years
publishersversionPeer reviewe
Identification of expression patterns in the progression of disease stages by integration of transcriptomic data
Bioinformatic strategies to analyse multiple cancer subtypes and build associated gene networks using genomic profiling: integrative studies on hematological malignancies
INTRODUCTION
HYPOTHESES AND OBJECTIVES
CHAPTER 1 - Article 1: Analyse multiple disease subtypes and build associated gene networks using genome-wide expression profiles
CHAPTER 2 - Article 2: Functional Gene Networks: R/Bioc package to generate and analyse gene networks derived from functional enrichment and clustering
CHAPTER 3 - Study 1: Combined analysis of genome-wide DNA methylation and expression profiles from low-risk myelodysplastic syndromes
CHAPTER 4 - Study 2: Integration of multi-platform gene expression profiles and identification of expression patterns of myelodysplastic syndromes to leukemia
CONCLUSIONSnrpages: 236status: publishe