Ovarian vein thrombosis

Ovarian vein thrombosis (OVT) is a rare cause of abdominal pain that may mimic a surgical abdomen. It is most often diagnosed during the postpartum period. In this report, we present four cases of postoperative ovarian vein thrombosis .The complications of OVT can be significant, and the diagnosis relies on a careful examination of the radiographic findings. It can occur with lower quadrant abdominal pain, especially in the setting of recent pregnancy, abdominal surgery, pelvic inflammatory disease, or malignancy. Diagnosis can be made with confidence using ultrasound, computed tomography or magnetic resonance imaging. Treatment of ovarian vein thrombosis is particularly important in the postpartum patients, with anticoagulation therapy being the current recommendation.Key words: Ovarian vein thrombosis, postpartum, pregnanc

Investigating the Impact of Delivery Routes for Exon Skipping Therapies in the CNS of DMD Mouse Models

Nucleic acid-based therapies have demonstrated great potential for the treatment of monogenetic diseases, including neurologic disorders. To date, regulatory approval has been received for a dozen antisense oligonucleotides (ASOs); however, these chemistries cannot readily cross the blood–brain barrier when administered systemically. Therefore, an investigation of their potential effects within the central nervous system (CNS) requires local delivery. Here, we studied the brain distribution and exon-skipping efficacy of two ASO chemistries, PMO and tcDNA, when delivered to the cerebrospinal fluid (CSF) of mice carrying a deletion in exon 52 of the dystrophin gene, a model of Duchenne muscular dystrophy (DMD). Following intracerebroventricular (ICV) delivery (unilateral, bilateral, bolus vs. slow rate, repeated via cannula or very slow via osmotic pumps), ASO levels were quantified across brain regions and exon 51 skipping was evaluated, revealing that tcDNA treatment invariably generates comparable or more skipping relative to that with PMO, even when the PMO was administered at higher doses. We also performed intra-cisterna magna (ICM) delivery as an alternative route for CSF delivery and found a biased distribution of the ASOs towards posterior brain regions, including the cerebellum, hindbrain, and the cervical part of the spinal cord. Finally, we combined both ICV and ICM injection methods to assess the potential of an additive effect of this methodology in inducing efficient exon skipping across different brain regions. Our results provide useful insights into the local delivery and associated efficacy of ASOs in the CNS in mouse models of DMD. These findings pave the way for further ASO-based therapy application to the CNS for neurological disease

Partial restoration of brain dystrophin by tricyclo-DNA antisense oligonucleotides alleviates emotional deficits in mdx52 mice

The mdx52 mouse model recapitulates a frequent mutation profile associated with brain involvement in Duchenne muscular dystrophy. Deletion of exon 52 impedes expression of two dystrophins (Dp427, Dp140) expressed in brain, and is eligible for therapeutic exon-skipping strategies. We previously showed that mdx52 mice display enhanced anxiety and fearfulness, and impaired associative fear learning. In this study, we examined the reversibility of these phenotypes using exon 51 skipping to restore exclusively Dp427 expression in the brain of mdx52 mice. We first show that a single intracerebroventricular administration of tricyclo-DNA antisense oligonucleotides targeting exon 51 restores 5%-15% of dystrophin protein expression in the hippocampus, cerebellum, and cortex, at stable levels between 7 and 11 week after injection. Anxiety and unconditioned fear were significantly reduced in treated mdx52 mice and acquisition of fear conditioning appeared fully rescued, while fear memory tested 24 h later was only partially improved. Additional restoration of Dp427 in skeletal and cardiac muscles by systemic treatment did not further improve the unconditioned fear response, confirming the central origin of this phenotype. These findings indicate that some emotional and cognitive deficits associated with dystrophin deficiency may be reversible or at least improved by partial postnatal dystrophin rescue

Neurobiologie des atteintes centrales et saut d'exon thérapeutique dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neuromusculaire associé à des troubles comportementaux et cognitifs pouvant entraîner une déficience intellectuelle et des troubles neuropsychiatriques (TSA, TDAH, TOC). La nature et la gravité des dysfonctionnements cognitifs et des altérations centrales dépendent de la position des mutations au sein du gène DMD. En effet, cela peut affecter différemment l'expression de plusieurs dystrophines cérébrales codées à partir de promoteurs internes, qui ont des fonctions diverses dans divers types de cellules au cours du développement et dans le cerveau adulte.Ce travail de recherche multidisciplinaire et collaboratif fait partie du projet financé par l'Europe BIND (Behavioural Involvement In Dystrophinopathies). La première partie visait à clarifier les relations génotype-phénotype des anomalies centrales dans cette maladie ainsi que leurs bases moléculaires et neuroanatomiques. La deuxième partie visait à développer des approches thérapeutiques précliniques de saut d'exon pour corriger le gène dmd et restaurer l'expression des dystrophines cérébrales fonctionnelles dans un modèle murin de DMD.Mon projet de thèse a porté sur l'étude d'une souris transgénique (mdx52) porteuse d'une mutation dans une région "hot spot" du gène présentant fréquemment des délétions chez les patients DMD (63%). Des mutations dans cette région entraînent la perte de plusieurs dystrophines centrales (Dp427, Dp260 et Dp140) et sont associées à des troubles neurologiques sévères. En utilisant de multiples paradigmes comportementaux, nous avons montré de sévères altérations des réponses émotionnelles et de la peur conditionnée, ainsi que des déficits sensoriels et de mémoire de reconnaissance plus modérés. Ceci consolide nos connaissances des relations génotype-phénotype et valide la souris mdx52 en tant que modèle fiable pour les études précliniques.De plus, la région "hot spot" du gène DMD est éligible aux approches correctives de saut d'exon. Notre équipe a développé des outils moléculaires de pointe (oligonucléotides antisens ‘tcDNA' et vecteurs viraux ‘AAV-U7') pour étudier le saut d'exon thérapeutique dans le modèle murin mdx52. Les approches de saut d'exon ont déjà démontré leur efficacité pour le traitement de la dystrophie musculaire. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons abordé l'applicabilité de ces outils au système nerveux central (SNC) et déterminé les conditions thérapeutiques adéquates via des injections locales dans le SNC. Nous avons ensuite démontré que ce saut d'exon induit une réexpression partielle de Dp427 qui atténue les troubles émotionnels et améliore les performances de peur conditionnée chez cette souris. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à de futures études visant à mieux comprendre les troubles centraux dans la DMD et à améliorer leur prise en charge thérapeutiques.Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disease associated with behavioral and cognitive disturbances that can lead to intellectual disability and neuropsychiatric disorders (ASD, ADHD, OCDs). The nature and severity of cognitive dysfunctions and central alterations depend on the position of the mutations within the DMD gene. Indeed, this may differentially affect the expression of several brain dystrophins encoded from internal promoters, which have diverse functions in various cell types during development and in the adult brain.This multidisciplinary and collaborative research work is part of the European funded project BIND (Behavioural Involvement In Dystrophinopathies). The first part aimed to clarify the genotype-phenotype relationships of central defects in this disease as well as their molecular and neuroanatomical bases. The second part aimed to develop preclinical therapeutic exon skipping approaches to correct the dmd gene and restore the expression of functional brain dystrophins in a mouse model of DMD.My thesis project focused on the study of a transgenic mouse (mdx52) carrying a mutation in a "hot spot" region of the gene frequently presenting deletions in DMD patients (63%). Mutations in this region lead to the loss of several central dystrophins (Dp427, Dp260 and Dp140) and are associated with severe brain disorders. Using multiple behavioral paradigms, we showed severe defects in emotional behavior and fear learning, as well as moderate sensory and recognition memory deficits in this model. This strengthens our knowledge of the genotype-phenotype relationships and validates mdx52 as a reliable model for preclinical studies.Moreover, the "hot spot" region of the DMD gene is eligible for corrective exon skipping approaches. Our team developed state-of-the-art molecular tools (“tcDNA” antisense oligonucleotides and “AAV-U7” viral vectors) to study therapeutic exon skipping in the mdx52 mouse model. Exon skipping approaches are already effective in treating the muscular dystrophy. In the second part of this work, we addressed the applicability of these tools to central nervous system (CNS) and determined the adequate therapeutic conditions using local injections to the CNS. We then demonstrated that the exon skipping induces partial Dp427 re-expression and alleviates emotional and fear learning deficits in this mouse.These promising results pave the way for future studies aimed at better understanding the central disorders in DMD and improving their therapeutic management

Neurobiologie des atteintes centrales et saut d'exon thérapeutique dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disease associated with behavioral and cognitive disturbances that can lead to intellectual disability and neuropsychiatric disorders (ASD, ADHD, OCDs). The nature and severity of cognitive dysfunctions and central alterations depend on the position of the mutations within the DMD gene. Indeed, this may differentially affect the expression of several brain dystrophins encoded from internal promoters, which have diverse functions in various cell types during development and in the adult brain.This multidisciplinary and collaborative research work is part of the European funded project BIND (Behavioural Involvement In Dystrophinopathies). The first part aimed to clarify the genotype-phenotype relationships of central defects in this disease as well as their molecular and neuroanatomical bases. The second part aimed to develop preclinical therapeutic exon skipping approaches to correct the dmd gene and restore the expression of functional brain dystrophins in a mouse model of DMD.My thesis project focused on the study of a transgenic mouse (mdx52) carrying a mutation in a "hot spot" region of the gene frequently presenting deletions in DMD patients (63%). Mutations in this region lead to the loss of several central dystrophins (Dp427, Dp260 and Dp140) and are associated with severe brain disorders. Using multiple behavioral paradigms, we showed severe defects in emotional behavior and fear learning, as well as moderate sensory and recognition memory deficits in this model. This strengthens our knowledge of the genotype-phenotype relationships and validates mdx52 as a reliable model for preclinical studies.Moreover, the "hot spot" region of the DMD gene is eligible for corrective exon skipping approaches. Our team developed state-of-the-art molecular tools (“tcDNA” antisense oligonucleotides and “AAV-U7” viral vectors) to study therapeutic exon skipping in the mdx52 mouse model. Exon skipping approaches are already effective in treating the muscular dystrophy. In the second part of this work, we addressed the applicability of these tools to central nervous system (CNS) and determined the adequate therapeutic conditions using local injections to the CNS. We then demonstrated that the exon skipping induces partial Dp427 re-expression and alleviates emotional and fear learning deficits in this mouse.These promising results pave the way for future studies aimed at better understanding the central disorders in DMD and improving their therapeutic management.La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neuromusculaire associé à des troubles comportementaux et cognitifs pouvant entraîner une déficience intellectuelle et des troubles neuropsychiatriques (TSA, TDAH, TOC). La nature et la gravité des dysfonctionnements cognitifs et des altérations centrales dépendent de la position des mutations au sein du gène DMD. En effet, cela peut affecter différemment l'expression de plusieurs dystrophines cérébrales codées à partir de promoteurs internes, qui ont des fonctions diverses dans divers types de cellules au cours du développement et dans le cerveau adulte.Ce travail de recherche multidisciplinaire et collaboratif fait partie du projet financé par l'Europe BIND (Behavioural Involvement In Dystrophinopathies). La première partie visait à clarifier les relations génotype-phénotype des anomalies centrales dans cette maladie ainsi que leurs bases moléculaires et neuroanatomiques. La deuxième partie visait à développer des approches thérapeutiques précliniques de saut d'exon pour corriger le gène dmd et restaurer l'expression des dystrophines cérébrales fonctionnelles dans un modèle murin de DMD.Mon projet de thèse a porté sur l'étude d'une souris transgénique (mdx52) porteuse d'une mutation dans une région "hot spot" du gène présentant fréquemment des délétions chez les patients DMD (63%). Des mutations dans cette région entraînent la perte de plusieurs dystrophines centrales (Dp427, Dp260 et Dp140) et sont associées à des troubles neurologiques sévères. En utilisant de multiples paradigmes comportementaux, nous avons montré de sévères altérations des réponses émotionnelles et de la peur conditionnée, ainsi que des déficits sensoriels et de mémoire de reconnaissance plus modérés. Ceci consolide nos connaissances des relations génotype-phénotype et valide la souris mdx52 en tant que modèle fiable pour les études précliniques.De plus, la région "hot spot" du gène DMD est éligible aux approches correctives de saut d'exon. Notre équipe a développé des outils moléculaires de pointe (oligonucléotides antisens ‘tcDNA' et vecteurs viraux ‘AAV-U7') pour étudier le saut d'exon thérapeutique dans le modèle murin mdx52. Les approches de saut d'exon ont déjà démontré leur efficacité pour le traitement de la dystrophie musculaire. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons abordé l'applicabilité de ces outils au système nerveux central (SNC) et déterminé les conditions thérapeutiques adéquates via des injections locales dans le SNC. Nous avons ensuite démontré que ce saut d'exon induit une réexpression partielle de Dp427 qui atténue les troubles émotionnels et améliore les performances de peur conditionnée chez cette souris. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à de futures études visant à mieux comprendre les troubles centraux dans la DMD et à améliorer leur prise en charge thérapeutiques

Les approches thérapeutiques de modulation de l’épissage: Avancées et perspectives

International audienceAdvances in genetic and genomic research continue to increase our knowledge of hereditary diseases, and an increasing number of them are being attributed to aberrant splicing, thus representing ideal targets for RNA modulation therapies. New strategies to skip or re-include exons during the splicing process have emerged and are now widely evaluated in the clinic. Several drugs have recently been approved in particular for the treatment of Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Among these molecules, antisense oligonucleotides, or ASOs, have gained increasing interest and have constantly been improved over the years through chemical modifications and design. However, their limited biodistribution following systemic administration still represents a major hurdle and the development of more potent alternative chemistries or new delivery systems has become a very active line of research in the past few years. In parallel, the use of small molecules with excellent biodistribution properties or of viral vectors to convey antisense sequences is also being investigated. In this review, we summarize the recent advances in splicing therapies through two examples of neuromuscular diseases and we discuss their main benefits and current limitations.Les avancées en recherches génétique et génomique ne cessent d’accroître nos connaissances des maladies héréditaires. Un nombre croissant de ces maladies relève d’épissages aberrants qui représentent des cibles idéales pour les approches correctives centrées sur l’ARN. De nouvelles stratégies, en particulier médicamenteuses, visant à exclure ou à ré-inclure des exons lors du processus d’épissage, ont ainsi émergé et plusieurs molécules ont récemment obtenu des autorisations de mise sur le marché, notamment pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne et de l’amyotrophie spinale, suscitant de plus en plus d’intérêt et d’espoir. Parmi ces molécules, les oligonucléotides antisens, ou ASO, ont connu un réel essor et font l’objet de progrès constants en matière de modifications chimiques et de conception. Toutefois, leur biodistribution après administration par voie générale demeure souvent limitée, et le développement de chimies alternatives plus performantes et de nouveaux systèmes d’adressage est devenu un axe de recherche très actif. En parallèle, l’utilisation de petites molécules présentant une excellente biodistribution, ou de vecteurs viraux pour véhiculer les séquences antisens, est également explorée. Dans cette Synthèse, nous présentons les dernières avancées de ces approches de modulation d’épissage à travers deux exemples de maladies neuromusculaires. Nous discutons de leurs avantages et des principales limitations actuelles

Cristaux photoniques à base de nanoparticules de ZnS enterrées dans une matrice de verre

3 pagesNational audienc

Etude et analyse des diagrammes de bandes des cristaux photoniques à base de nanoparticules de CdS dans une matrice de verre"

International audienc

Etude de cristaux photoniques à base de nanoparticules de semiconducteurs dans des verres

4 pagesInternational audienc