Визначення можливої загальнотоксичної дії похідних 5,7-дигідро-1Н-піроло[2,3-d]піримідину

It has been experimentally proven that with the intraperitoneal way of introduction of Dezapur the maximum tolerated dose for mice is 2000 mg/kg, the least toxic dose – 1000 mg/kg, the median lethal dose – 3000 mg/kg. When the dose of 3500 mg/kg was introduced to rats one animal died; in the dose of 5000 mg/kg there was 100% death of animals, the median lethal dose was 4500 mg/kg of the animal’s weight. In intragastric introduction the maximum dose of Dezapur for mice was 6000 mg/ kg, for rats it was 11000 mg/kg; by the end of the observation period all animals were alive and alert. According to K.K.Sydorov classification the derivative with the code of KMS-211 (“Dezapur”) has been proven to belong to practically nontoxic substances (the VI class of toxicity).Острую токсичность производных изучали на лабораторных животных (мышах, крысах) при двух путях введения (внутрижелудочном, внутибрюшинном). Экспериментально доказано, что при внутрибрюшинном введении Дезапура наиболее переносимая доза для мышей составляет 2000 мг/кг, наименее токсичная доза – 1000 мг/кг, среднесмертельная доза – 3000 мг/кг. При введении крысам в дозе 3500 мг/кг погибло одно животное, а в дозе 5000 мг/кг наблюдалось 100% гибели животных, среднесмертельная доза составляла 4500 мг/кг массы животного. При внутрижелудочном введении максимально возможной дозы Дезапура мышам 6000 мг/кг, крысам 11000 мг/кг все животные до конца срока наблюдения оставались живыми и бодрыми. Доказано, что производное под шифром KMS-211 (Дезапур) по классификации К.К.Сидорова с учетом пути введения относится к практически нетоксичным веществам (VI класс токсичности).Гостру токсичність похідних вивчали на лабораторних тваринах (мишах, щурах) при двох шляхах введення (внутрішньошлунковому, внутрішньоочеревинному). Експериментально до- ведено, що при внутрішньоочеревинному введенні Дезапуру найкраще переносима доза для мишей становить 2000 мг/кг, найменш токсична доза – 1000 мг/кг, середньосмертельна доза – 3000 мг/кг. При введенні щурам у дозі 3500 мг/кг загинула 1 тварина, а у дозі 5000 мг/кг загинуло 100% тварин, середньосмертельна доза складала 4500 мг/кг маси тварини. При внутрішньошлунковому введенні максимально можливої дози Дезапуру мишам 6000 мг/кг, щурам 11000 мг/кг усі тварини до кінця терміну спостереження залишалися живими і бадьорими. Встановлено, що похідне під шифром KMS-211 (Дезапур) за класифікацією К.К. Сидорова з урахуванням шляху введення належить до практично нетоксичних речовин (VI клас токсичності)

Combination of captopril and darbepoetin alfa attenuate radiation-induced-endothelial dysfunction

The combination of captopril + darbepoetin alfa has a high radio- and endothelioprotective potential and can be recommended for further preclinical and clinical studie

Дослідження діуретичної активності нових похідних бензилової кислоти

Diuretics increase the urine volume and sodium excretion, and therefore, they are often used to remove the excess fluid from the body during various diseases, including hypertension, heart and kidney failure, nephrotic syndrome, cirrhosis, and a number of other diseases.Aim. To study the diuretic activity of new benzyl acid derivatives.Materials and methods. The diuretic activity of the test compounds and the reference drugs – hypothiazide and furosemide was studied in intact white rats weighing 200.0 ±20.0 g by the method of Ye. B. Berkhin. Benzyl acid derivatives in the doses of 12 mg/kg and the reference drugs – hypothiazide and furosemide in the doses of 50 mg/kg and 20 mg/kg, respectively, were administered orally as aqueous solutions 60 min before the start of the experiment. A spontaneous diuretic activity was assessed by the amount of urine excreted in 2, 4 and 6 hours after the start of the experiment.Results. In the course of the study it was found that the diuretic activity was shown by substances KMS-68, KMS-70 and KMS-229 in 2 hours from the beginning of the experiment. The most active was KMS-229 (5-oxo-6,6-diphenyl-5,6-dihydro-4-H-benzo[d]thieno[3,4-b]azepine-3-carboxylic acid methyl ester), which significantly increased the volume of urine excreted compared to the control and the activity of hypothiazide by 2 times.Conclusions. The study of the diuretic activity of new derivatives of benzyl acid has been conducted. Compounds KMS-229 and KMS-70 have been shown to act as short-acting diuretics.Диуретики увеличивают объем мочи и выведение натрия, поэтому часто используются для выведения избытка жидкости из организма при различных заболеваниях, в частности при артериальной гипертензии, сердечной и почечной недостаточности, нефротическом синдроме, циррозе и ряде других заболеваний.Цель исследования. Определение диуретической активности новых производных бензиловой кислоты.Материалы и методы. Диуретическую активность исследуемых соединений и препаратов сравнения гипотиазида и фуросемида изучали на интактных белых крысах массой 200,0 ±20,0 г по методу Е. Б. Берхина. Производные бензиловой кислоты в дозах 12 мг/кг и препараты сравнения гипотиазид и фуросемид в дозе 50 мг/кг и 20 мг/кг соответственно вводили перорально в виде водных растворов за 60 минут до начала эксперимента. Оценивали спонтанную диуретическую активность по количеству выделенной мочи через 2, 4 и 6 часов от начала эксперимента.Результаты. В ходе проведенного исследования установлено, что через 2 часа после начала эксперимента диуретическую активность проявляют субстанции KMS-68, KMS-70 и KMS-229. Наиболее активным оказалось соединение KMS-229 (метиловый эфир 5-оксо-6,6-дифенил-5,6-дигидро-4-Н-бензо[d]тиено[3,4-b]азепин-3-карбоновой кислоты), достоверно увеличивающее объем выделенной мочи в 2 раза по сравнению с контролем и вдвое превышающее активность гипотиазида.Выводы. Проведено исследование диуретической активности новых производных бензиловой кислоты. Установлено, что соединения KMS-229 и KMS-70 выступают в качестве диуретиков короткого действия.Діуретики збільшують обсяг сечі та екскрецію натрію, а тому часто використовуються для виведення надлишку рідини з організму під час різних захворювань, зокрема при артеріальній гіпертензії, серцевій та нирковій недостатності, нефротичному синдромі, цирозі тощо.Мета дослідження. Визначення діуретичної активності нових похідних бензилової кислоти.Матеріали та методи. Діуретичну активність досліджуваних сполук та препаратів порівняння гіпотіазиду і фуросеміду вивчали на інтактних білих щурах масою 200,0±20,0 г по методу Є. Б. Берхіна. Похідні бензилової кислоти в дозах 12 мг/кг і препарати порівняння гіпотіазид і фуросемід у дозах 50 мг/кг і 20 мг/кг відповідно вводили перорально у вигляді водних розчинiв за 60 хвилин до початку експерименту. Оцінювали спонтанну діуретичну активність за кількістю виділеної сечі через 2, 4 та 6 годин від початку експерименту.Результати. В ході проведеного дослідження встановлено, що діуретичну активність проявляють речовини KMS-68, KMS-70 та KMS-229 через 2 години від початку експерименту. Найактивнішою виявилась сполука KMS-229 (метиловий естер 5-оксо-6,6-дифеніл-5,6-дигідро-4-Н-бензо[d]тієно[3,4-b]азепін-3-карбонової кислоти), що достовірно збільшувала об’єм виділеної сечі в 2 рази в порівнянні з контролем і вдвічі перевищувала активність гіпотіазиду.Висновки. Проведено дослідження діуретичної активності нових похідних бензилової кислоти. Встановлено, що сполуки KMS-229 та KMS-70 виступають в якості діуретиків короткої дії

Синтез та дослідження антимікробної активності N-ариліден-2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b] пірол-6-карбогідразидів

Aim. To perform the synthesis of 2-oxo-3,3-diphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-6-carbohydrazide, its N-arylidene derivatives and study the antimicrobial activity of the compounds synthesized.Results and discussion. 2-Oxo-3,3-diphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-6-carbohydrazide 2 was synthesized by the interaction of the starting ester 1 with hydrazine hydrate. The interaction of the former with arenecarbaldehydes (3.1-3.8) led to the corresponding N-arylidenes. The structure of the compounds obtained was proven by instrumental methods. The data of the antimicrobial activity screening confirmed the high activity of the compounds synthesized against Staphylococcus aureus and Candida albicans.Experimental part. The synthesis of the starting and target compounds was performed under common conditions. The instrumental methods of analysis of organic compounds, and well agar diffusion method were used.Conclusions. 2-Oxo-3,3-diphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-6-carbohydrazide and series of its N-arylidene derivatives have been synthesized, and their structure has been unambiguously proven. The antimicrobial activity of 2-oxo-3,3-diphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-6-carboxylic acid derivatives (1, 2) and N-aryliden-2-oxo-3,3-diphenyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3,4-b]pyrrol-6-carbohydrazides (4.1-4.8) has been studied. Compounds possessing a high level of the antimicrobial activity against gram-positive bacteria – Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, as well as fungal species of Candida albicans have been found. The moderate activity of the compounds synthesized against gram-negative bacteria – Proteus vulgaris, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa has been also proven.Цель работы – синтез 2-оксо-3,3-дифенил-2,3-дигидро-1H-тиено[3,4-b]пиррол-6-карбогидразида и ряда производных N-арилиденов на его основе и исследование антибактериальной активности синтезированных соединений.Результаты и их обсуждение. Действием гидразингидрата на исходный сложный эфир 1 получен 2-оксо-3,3-дифенил-2,3-дигидро-1H-тиено[3,4-b]пиррол-6-карбогидразид 2. При взаимодействии последнего с арилкарбальдегидами (3.1-3.8) синтезирован ряд соответствующих N-арилиденов. Структура полученных соединений достоверно доказана инструментальными методами. Данные микробиологического скрининга показали выраженное биологическое действие синтезированных соединений относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грибов Candida albicans.Экспериментальная часть. Синтез исходных и целевых соединений в классических препаративных условиях, инструментальные методы установления структуры органических соединений, метод диффузии в агар в модификации колодцев.                                                                  Выводы. Синтезированы 2-оксо-3,3-дифенил-2,3-дигидро-1H-тиено[3,4-b]пиррол-6-карбогидразид и ряд производных N-арилиденов на его основе. Доказана структура полученных соединений. Исследована антибактериальная активность производных 2-оксо-3,3-дифенил-2,3-дигидро-1H-тиено[3,4-b]пиррол-6-карбоновой кислоты (1, 2) и N-арилиден-2-оксо-3,3-дифенил-2,3-дигидро-1H-тиено[3,4-b]пиррол-6-карбогидразидов (4.1-4.8). Обнаружены соединения со значительным уровнем биологической активности относительно грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis и грибов Candida albicans и умеренным антимикробным действием относительно грамотрицательных бактерий Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas aeruginosa.Мета роботи – синтез 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b]пірол-6-карбогідразиду і ряду похідних N-ариліденів на його оcнові та дослідження антибактеріальної активності синтезованих сполук.Результати та їх обговорення. Дією гідразингідрату на вихідний естер 1 одержано 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b]пірол-6-карбогідразид 2. При взаємодії останнього з арилкарбальдегідами (3.1-3.8) синтезовано ряд відповідних N-ариліденів. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами. Дані мікробіологічного скринінгу показали високу біологічну дію синтезованих сполук відносно грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus і грибів Candida albicans.Експериментальна частина. Синтез вихідних та цільових сполук у класичних препаративних умовах, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар у модифікації колодязів.Висновки. Синтезовано 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b]пірол-6-карбогідразид і ряд похідних N-ариліденів на його основі. Доведено будову одержаних сполук. Досліджено антибактеріальну активність похідних 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти (1, 2) та N-ариліден-2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1H-тієно[3,4-b]пірол-6-карбогідразидів (4.1-4.8). Виявлені сполуки зі значним рівнем біологічної активності відносно грампозитивних бактерій: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis та грибів Candida albicans і помірною антимікробною дією відносно грамнегативних бактерій Proteus vulgaris, Escherichiа coli, Pseudomonas aeruginosa

Дослідження впливу похідних бензилової кислоти на поріг больової чутливості за допомогою тесту «гарячої пластини»

The search for new highly effective analgesics is a topical issue of modern pharmacology since drugs currently used in clinical practice do not meet the requirements of efficiency and safety.Aim. To study of the effect of new derivatives of benzilic acid on the pain threshold using the “hot plate” test.Materials and methods. The objects of the study were new derivatives of benzilic acid. Determination of the pain threshold was carried out by the “hot plate” test. The substances studied were introduced orally as aqueous solutions in the dose of 12 mg/kg. The latent periods of the first licking of the paw sole and the first jump were recorded during the study.Results. Six- and seven-membered thienolactames did not show the analgesic activity, and acid benzilic amides yielded far exceeded their activity. Hence, formation of cyclic products led to a decrease of the activity. Introduction of the chlorine atom into molecules also led to the decrease of activity. At the same time, the structural modification of the amide group in thienopyrroles was effective. In the experiment the most active substance was KMS-49 containing the dimethylacetyl group. Another active compound was a derivative of KMS-284 belonging to other chemical group of compounds under study – benzilic acid amides.Conclusions. The most active compounds under research appeared to be KMS-49 and KMS-284 after their introduction the latent period of the first licking of the paw sole increased by 2.2 and 1.6 times, respectively; and the latent period of the first jump – by 2.8 and 2.5 times, respectively, compared to the control group at the significance level p ≤ 0.05.Поиск новых высокоэффективных анальгетиков является актуальной проблемой современной фармакологии, поскольку используемые в настоящее время в клинической практике препараты не отвечают требованиям эффективности и безопасности.Цель работы – исследование влияния новых производных бензиловой кислоты на порог болевой чувствительности с помощью теста «горячей пластины».Материалы и методы. Объектами исследования стали новые производные бензиловой кислоты. Определение порога болевой чувствительности проводили с помощью теста «горячая пластина». Исследуемые вещества вводили перорально в виде водных растворов в дозе 12 мг/кг. В ходе исследования регистрировали латентное время первого облизывания подошвы лап и латентное время первого прыжка.Результаты и их обсуждение. Шести- и семичленные тиенолактамы не проявили анальгетической активности, исходные амиды бензиловой кислоты значительно превышали их по активности, следовательно, образование циклических продуктов приводит к уменьшению активности. Введение в молекулы атома хлора также приводило к уменьшению активности. В то же время эффективной оказалась структурная модификация амидной группировки в составе тиенопирролов. В эксперименте самой активной оказалась субстанция KMS-49, которая содержит в своем составе диметилацетильную группу. Другим активным соединением оказалось производное KMS-284, которое относится к иной химической группе исследуемых соединений – амидам бензиловой кислоты.Выводы. Наиболее активными из исследованных веществ оказались KMS-49 и KMS-284, при введении которых увеличивался латентный период первого облизывания лапы в 2,2 и 1,6 раза, соответственно; и латентный период первого прыжка в 2,8 и 2,5 раза, соответственно, по сравнению с группой контроля при уровне значимости р ≤ 0,05.Пошук нових високоефективних аналгетиків є актуальною проблемою сучасної фармакології, оскільки використовувані нині в клінічній практиці препарати не завжди відповідають вимогам ефективності та безпеки.Мета роботи – дослідження впливу нових похідних бензилової кислоти на поріг больової чутливості за допомогою тесту «гарячої пластини».Матеріали та методи. Об’єктами дослідження стали нові похідні бензилової кислоти. Визначення порогу больової чутливості проводили за допомогою тесту «гаряча пластина». Досліджувані речовини вводили перорально у вигляді водних розчинів у дозі 12 мг/кг. Під час дослідження реєстрували латентний час першого облизування підошви лап та латентний час першого стрибка.Результати та їх обговорення. Шести- та семичленні тієнолактами не виявили аналгетичної активності, вихідні аміди бензилової кислоти значно перевищували їх за активністю, отже утворення циклічних продуктів призводило до зменшення активності. Введення до молекули атома хлору також призводило до зменшення активності. У той же час ефективною виявилась структурна модифікація амідного угруповання у складі тієнопіролів. В експерименті найактивнішою виявилась субстанція KMS-49, яка містить у своєму складі диметилацетильну групу. Іншою активною сполукою виявилось похідне KMS-284, яке належить до іншої хімічної групи досліджуваних сполук – амідів бензилової кислоти. Висновки. Найактивнішими з досліджених речовин виявились KMS-49 та KMS-284, при введенні яких збільшувався латентний період першого облизування лапи в 2,2 і 1,6 рази, відповідно; та латентний період першого стрибка в 2,8 та 2,5 рази, відповідно, у порівнянні з групою контролю при рівні значущості р ≤ 0,05

Design, Production and First Commissioning Results of the Electrical Feedboxes of the LHC

A total of 44 CERN designed cryogenic electrical feedboxes are needed to power the LHC superconducting magnets. The feedboxes include more than 1000 superconducting circuits fed by high temperature superconductor and conventional current leads ranging from 120 A to 13 kA. In addition to providing the electrical current to the superconducting circuits, they also ensure specific mechanical and cryogenic functions for the LHC. The paper focuses on the main design aspects and related production operations and gives an overview of specific technologies employed. Results of the commissioning of the feedboxes of the first LHC sectors are presented

Induced polarization of {\Lambda}(1116) in kaon electroproduction

We have measured the induced polarization of the ${\Lambda}(1116)$ in the reaction $ep\rightarrow e'K^+{\Lambda}$, detecting the scattered $e'$ and $K^+$ in the final state along with the proton from the decay $\Lambda\rightarrow p\pi^-$.The present study used the CEBAF Large Acceptance Spectrometer (CLAS), which allowed for a large kinematic acceptance in invariant energy $W$ ($1.6\leq W \leq 2.7$ GeV) and covered the full range of the kaon production angle at an average momentum transfer $Q^2=1.90$ GeV$^2$.In this experiment a 5.50 GeV electron beam was incident upon an unpolarized liquid-hydrogen target. We have mapped out the $W$ and kaon production angle dependencies of the induced polarization and found striking differences from photoproduction data over most of the kinematic range studied. However, we also found that the induced polarization is essentially $Q^2$ independent in our kinematic domain, suggesting that somewhere below the $Q^2$ covered here there must be a strong $Q^2$ dependence. Along with previously published photo- and electroproduction cross sections and polarization observables, these data are needed for the development of models, such as effective field theories, and as input to coupled-channel analyses that can provide evidence of previously unobserved $s$-channel resonances.Comment: 13 figure

Towards a resolution of the proton form factor problem: new electron and positron scattering data

There is a significant discrepancy between the values of the proton electric form factor, $G_E^p$, extracted using unpolarized and polarized electron scattering. Calculations predict that small two-photon exchange (TPE) contributions can significantly affect the extraction of $G_E^p$ from the unpolarized electron-proton cross sections. We determined the TPE contribution by measuring the ratio of positron-proton to electron-proton elastic scattering cross sections using a simultaneous, tertiary electron-positron beam incident on a liquid hydrogen target and detecting the scattered particles in the Jefferson Lab CLAS detector. This novel technique allowed us to cover a wide range in virtual photon polarization ($\varepsilon$) and momentum transfer ($Q^2$) simultaneously, as well as to cancel luminosity-related systematic errors. The cross section ratio increases with decreasing $\varepsilon$ at $Q^2 = 1.45 \text{ GeV}^2$. This measurement is consistent with the size of the form factor discrepancy at $Q^2\approx 1.75$ GeV$^2$ and with hadronic calculations including nucleon and $\Delta$ intermediate states, which have been shown to resolve the discrepancy up to $2-3$ GeV$^2$.Comment: 6 pages, 4 figures, submitted to PR

Precision measurements of g1g_1 of the proton and the deuteron with 6 GeV electrons

The inclusive polarized structure functions of the proton and deuteron, g1p and g1d, were measured with high statistical precision using polarized 6 GeV electrons incident on a polarized ammonia target in Hall B at Jefferson Laboratory. Electrons scattered at lab angles between 18 and 45 degrees were detected using the CEBAF Large Acceptance Spectrometer (CLAS). For the usual DIS kinematics, Q^2>1 GeV^2 and the final-state invariant mass W>2 GeV, the ratio of polarized to unpolarized structure functions g1/F1 is found to be nearly independent of Q^2 at fixed x. Significant resonant structure is apparent at values of W up to 2.3 GeV. In the framework of perturbative QCD, the high-W results can be used to better constrain the polarization of quarks and gluons in the nucleon, as well as high-twist contributions

A failed RCT to determine if antibiotics prevent mastitis: Cracked nipples colonized with Staphylococcus aureus: A randomized treatment trial [ISRCTN65289389]

BACKGROUND: A small, non-blinded, RCT (randomised controlled trial) had reported that oral antibiotics reduced the incidence of mastitis in lactating women with Staphylococcus aureus (S. aureus)- colonized cracked nipples. We aimed to replicate the study with a more rigorous design and adequate sample size. METHODS: Our intention was to conduct a double-blind placebo-controlled trial to determine if an antibiotic (flucloxacillin) could prevent mastitis in lactating women with S. aureus-colonized cracked nipples. We planned to recruit two groups of 133 women with S. aureus-colonized cracked nipples. RESULTS: We spent over twelve months submitting applications to five hospital ethics committees and seven funding bodies, before commencing the trial. Recruitment to the trial was very slow and only ten women were randomized to the trial after twelve months, and therefore the trial was stopped early. CONCLUSIONS: In retrospect we should have conducted a feasibility study, which would have revealed the low number of women in these Melbourne hospitals (maternity wards and breastfeeding clinics) with damaged nipples. The appropriate use of antibiotics for breastfeeding women with cracked nipples still needs to be tested