Application of the maximum entropy principle to determine ensembles of intrinsically disordered proteins from residual dipolar couplings

We present a method based on the maximum entropy principle that can re-weight an ensemble of protein structures based on data from residual dipolar couplings (RDCs). The RDCs of intrinsically disordered proteins (IDPs) provide information on the secondary structure elements present in an ensemble; however even two sets of RDCs are not enough to fully determine the distribution of conformations, and the force field used to generate the structures has a pervasive influence on the refined ensemble. Two physics-based coarse-grained force fields, Profasi and Campari, are able to predict the secondary structure elements present in an IDP, but even after including the RDC data, the re-weighted ensembles differ between both force fields. Thus the spread of IDP ensembles highlights the need for better force fields. We distribute our algorithm in an open-source Python code.We acknowledge support by the CSIC Open Access Publication Initiative through its Unit of Information Resources for Research (URICI)Peer reviewe

Kororamides, convolutamines, and indole derivatives as possible tau and dual specificity kinases inhibitors for Alzheimer's Disease

Alzheimer's disease (AD) is becoming one of the most disturbing health and socioeconomic problems nowadays, as it is a neurodegenerative pathology with no treatment, which is expected to grow further due to population ageing. Actual treatments for AD produce only a modest amelioration of symptoms, although there is a constant ongoing research of new therapeutic strategies oriented to improve the amelioration of the symptoms, and even to completely cure the disease. A principal feature of AD is the presence of neurofibrillary tangles (NFT) induced by the aberrant phosphorylation of the microtubule-associated protein tau in the brains of affected individuals. Glycogen synthetase kinase-3 beta (GSK3β), casein kinase 1 delta (CK1δ), dual-specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A (DYRK1A) and dual-specificity kinase cdc2-like kinase 1 (CLK1) have been identified as the principal proteins involved in this process. Due to this, the inhibition of these kinases has been proposed as a plausible therapeutic strategy to fight AD. In this study, we tested in silico the inhibitory activity of different marine natural compounds, as well as newly-designed molecules from some of them, over the mentioned protein kinases, finding some new possible inhibitors with potential therapeutic application

Computer-Aided Drug Design (CADD) to De-Orphanize Marine Molecules: Finding Potential Therapeutic Agents for Neurodegenerative and Cardiovascular Diseases

Computer-aided drug design (CADD) techniques allow the identification of compounds capable of modulating protein functions in pathogenesis-related pathways, which is a promising line on drug discovery. Marine natural products (MNPs) are considered a rich source of bioactive compounds, as the oceans are home to much of the planet's biodiversity. Biodiversity is directly related to chemodiversity, which can inspire new drug discoveries. Therefore, natural products (NPs) in general, and MNPs in particular, have been used for decades as a source of inspiration for the design of new drugs. However, NPs present both opportunities and challenges. These difficulties can be technical, such as the need to dive or trawl to collect the organisms possessing the compounds, or biological, due to their particular marine habitats and the fact that they can be uncultivable in the laboratory. For all these difficulties, the contributions of CADD can play a very relevant role in simplifying their study, since, for example, no biological sample is needed to carry out an in-silico analysis. Therefore, the amount of natural product that needs to be used in the entire preclinical and clinical study is significantly reduced. Here, we exemplify how this combination between CADD and MNPs can help unlock their therapeutic potential. In this study, using a set of marine invertebrate molecules, we elucidate their possible molecular targets and associated therapeutic potential, establishing a pipeline that can be replicated in future studies

Modelo de competencia docente del profesor de medicina en la UNAM

El estudio presenta un modelo de competencia docente del profesor de medicina. Fue generado a partir de un modelo conceptual preexistente: a) dicho modelo se sometió al juicio de expertos quienes seleccionaron las competencias de mayor impacto; b) se construyó un perfil de competencias; c) se generó un instrumento basado en la opinión de los estudiantes y otro de autoevaluación; d) ambos fueron validados por 18 expertos en evaluación; e) se aplicó a 2,281 estudiantes y 107 profesores, obteniendo un comportamiento psicométrico adecuado que permitió establecer un modelo acorde a las tendencias actuales en evaluación del desempeño docente

¿Tenemos suficiente experiencia con los Videolaringoscopios? ¿Hay accesibilidad en nuestros hospitales a los equipos de Vía Aérea Avanzada? Rachel L. Gill, Audrey S. Y. Jeffrey, Alistair F. McNarry and Geoffrey H. C. Liew The Availability of Advanced Airway Equipment and Experience with Videolaryngoscopy in the UK: Two UK Surveys. Anesthesiology Research and Practice, Volume 2015 (2015), Article ID 152014, 7 pages.

En el año 2010 el Real Colegio de Anestesistas del Reino Unido (RCoA) instauró un módulo obligatorio de formación en el manejo de la Vía Aérea que suele realizarse entre el 5º y el 7º año de formación. Entre las conclusiones que se extraen de estos 5 años de andadura destaca que hay dos elementos necesarios para proporcionar la formación adecuada para usar cualquier equipo. En primer lugar, el equipo debe estar disponible, y en segundo lugar debe haber suficientes entrenadores cualificados con dicho dispositivo. Las publicaciones sobre videolaringoscopia demuestran la eficacia de estos dispositivos ópticos en situaciones de Vía Aérea Difícil Prevista y en los Obesos Mórbidos, donde al compararlos con el laringoscopio estándar Macintosh se han demostrado más fáciles de utilizar para los principiantes, además de útiles en la docencia de la Vía Aérea, ya que el entrenador comparte la visión obtenida por el alumno

Ser hombre, factor para no terminar los estudios de licenciatura: LA EXPERIENCIA MEXICANA EN LOS ÚLTIMOS 20 AÑOS

Actualmente en el sistema universitario más de la mitad de los estudiantes, tanto de países desarrollados como no desarrollados, son mujeres (UNESCO 2008,2009,2010); y de acuerdo con la OCDE (2015), también son más mujeres las que terminan sus carreras. El presente trabajo analiza en 20 cohortes reales de estudiantes mexicanos, de 1988 a 2007, los porcentajes de hombres y mujeres que no terminaron la licenciatura una vez agotado el tiempo adicional (50% de la duración de la carrera) que estipula la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) para concluir los estudios. En la educación superior son escasas las investigaciones de cohortes reales que abarquen varias décadas. El principal reto de este tipo de estudios es que se tienen que calcular los indicadores por año de cada uno de los alumnos que ingresan a una carrera y en instituciones de gran matrícula la sistematización de la información es de generaciones recientes y no se tiene información histórica. Nuestro trabajo tiene un alcance correlacional. Para el análisis se utilizó una base de datos longitudinal. Los resultados muestran que, en promedio, 48% de los alumnos inscritos en la licenciatura son hombres. El porcentaje de mujeres que no termina es de 42%, en comparación con 56% en los hombres. Esta brecha entre hombre y mujeres de 14 puntos porcentuales se mantiene prácticamente constante a lo largo de los 20 años. Cuando los porcentajes se analizan por áreas de conocimiento, el área de las ciencias físico-matemáticas y de las ingenieras es la que tiene los porcentajes más elevados de estudiantes que no concluyen (hombres: 70% y mujeres: 60%). Le siguen el área de humanidades y las artes (hombres: 65% y mujeres: 52%); los porcentajes en las ciencias biológicas, químicas y de la salud y en las ciencias sociales son los más bajos y se mantienen iguales en ambas áreas (hombres: 47% y mujeres: 38%).  A lo largo del tiempo cada vez hay mayor eficiencia terminal, por lo tanto, los porcentajes de estudiantes que no terminan han bajado en las cuatro áreas, sin embargo, la brecha a favor de las mujeres se mantiene constante en los 20 años del estudio.  Análisis de regresión logística mostraron que, en comparación a una mujer, es casi 50% más factible que un hombre no termine la licenciatura. Los resultados del trabajo tienen implicaciones para la planeación universitaria y el desarrollo de políticas educativas

Meridianins and Lignarenone B as Potential GSK3β Inhibitors and Inductors of Structural Neuronal Plasticity

Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) is an essential protein, with a relevant role in many diseases such as diabetes, cancer and neurodegenerative disorders. Particularly, the isoform GSK3β is related to pathologies such as Alzheimer's disease (AD). This enzyme constitutes a very interesting target for the discovery and/or design of new therapeutic agents against AD due to its relation to the hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau (MAPT), and therefore, its contribution to neurofibrillary tangles (NFT) formation. An in silico target profiling study identified two marine molecular families, the indole alkaloids meridianins from the tunicate genus Aplidium, and lignarenones, the secondary metabolites of the shelled cephalaspidean mollusc Scaphander lignarius, as possible GSK3β inhibitors. The analysis of the surface of GSK3β, aimed to find possible binding regions, and the subsequent in silico binding studies revealed that both marine molecular families can act over the ATP and/or substrate binding regions. The predicted inhibitory potential of the molecules from these two chemical families was experimentally validated in vitro by showing a ~50% of increased Ser9 phosphorylation levels of the GSK3β protein. Furthermore, we determined that molecules from both molecular families potentiate structural neuronal plasticity in vitro. These results allow us to suggest that meridianins and lignarenone B could be used as possible therapeutic candidates for the treatment of GSK3β involved pathologies, such as AD

Silibinin is a direct inhibitor of STAT3.

We herein combined experimental and computational efforts to delineate the mechanism of action through which the flavonolignan silibinin targets STAT3. Silibinin reduced IL-6 inducible, constitutive, and acquired feedback activation of STAT3 at tyrosine 705 (Y705). Silibinin attenuated the inducible phospho-activation of Y705 in GFP-STAT3 genetic fusions without drastically altering the kinase activity of the STAT3 upstream kinases JAK1 and JAK2. A comparative computational study based on docking and molecular dynamics simulation over 14 different STAT3 inhibitors (STAT3i) predicted that silibinin could directly bind with high affinity to both the Src homology-2 (SH2) domain and the DNA-binding domain (DBD) of STAT3. Silibinin partially overlapped with the cavity occupied by other STAT3i in the SH2 domain to indirectly prevent Y705 phosphorylation, yet showing a unique binding mode. Moreover, silibinin was the only STAT3i predicted to establish direct interactions with DNA in its targeting to the STAT3 DBD. The prevention of STAT3 nuclear translocation, the blockade of the binding of activated STAT3 to its consensus DNA sequence, and the suppression of STAT3-directed transcriptional activity confirmed silibinin as a direct STAT3i. The unique characteristics of silibinin as a bimodal SH2- and DBD-targeting STAT3i make silibinin a promising lead for designing new, more effective STAT3i.This work was supported by grants from the Ministerio de Ciencia e Innovacion (Grant SAF2016-80639-P to J. A. Menendez), Plan Nacional de I + D + I, Spain, and the Agencia de Gestio d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) (Grant 2014 SGR229 to J. A. Menendez). This study was supported also by unrestricted research grants from Roche Pharma (Spain) and Astellas Pharma (Spain) to the Program Against Cancer Therapeutic Resistance (ProCURE, Catalan Institute of Oncology). Joaquim Bosch-Barrera is supported by SEOM, Pfizer (Grant WI190764), Boehringer Ingelheim, Meda Pharma, and Pla strategic de recerca i innovacio en salut 2016-2020 de la Generalitat de Catalunya (SLT006/17/114). Elisabet Cuyas is supported by a Sara Borrell postdoctoral contract (CD15/00033) from the Ministerio de Sanidad y Consumo, Fondo de Investigacion Sanitaria (FIS), Spain. The authors would like to thank Dr. Kenneth McCreath for editorial support.S

Factores Asociados A La No Conclusión De La Licenciatura: La Carrera De Elección, Un Panorama Histórico De 22 Años En La Universidad Nacional Autónoma De México

En el presente trabajo se analizaron, en 22 cohortes reales (1986 a 2007), las historias académicas de 638,426 estudiantes mexicanos pertenecientes a 77 carreras. Por año y carrera se calcularon los indicadores de los alumnos que no concluyeron la licenciatura una vez agotado el “tiempo adicional” (50% de la duración de la carrera) que estipula la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) para terminar los estudios. Datos institucionales muestran que los alumnos que no terminan la carrera durante el tiempo adicional tienen pocas posibilidades de hacerlo posteriormente. Utilizamos el término estudios de licenciatura inconclusos o no conclusión en lugar de abandono porque en la UNAM los estudiantes pueden completar los cursos pendientes en exámenes extraordinarios de manera ilimitada. La metodología empleada permite estimar el porcentaje exacto de créditos acumulados por alumno al momento de agotar su tiempo adicional, los porcentajes de no conclusión oscilan entre 0 y 99% (el 100% corresponde a los egresados). Se plantearon tres preguntas de investigación: 1) ¿cuáles son las carreras con mayor porcentaje de alumnos que no concluyen? 2) ¿en qué áreas de conocimiento se agrupan las carreras con los porcentajes más altos? 3) ¿cómo han variado los porcentajes de no conclusión al interior de cada carrera y entre carreras a lo largo de los 22 años? La gran ventaja del estudio es que recaba información histórica y hace un seguimiento puntual de cada alumno, por los retos que conlleva obtener datos antiguos, las investigaciones de cohortes reales que abarcan varias décadas son poco frecuentes. Este trabajo tiene un alcance descriptivo y explora formas diferentes de visualizar los datos. Los resultados muestran que, en promedio, solo la mitad de los alumnos que ingresa termina la carrera. Las 15 carreras con los porcentajes más altos de no conclusión, tienen porcentajes por arriba del 75%. Estas carreras pertenecen a las áreas de las “Ciencias físico-matemáticas y de las ingenieras” y de las “Humanidades y las artes”, que en promedio son las que tienen los porcentajes más elevados de estudiantes que no concluyen (69% y 58%, respectivamente). No obstante, también hay carreras de estas dos áreas con porcentajes muy bajos de no conclusión. En general, el egreso ha mejorado con el paso de los años, sin embargo, hay carreras que en 22 años prácticamente no han mejorado. Los resultados del trabajo tienen implicaciones para la planeación universitaria y el desarrollo de políticas educativas

Metformin Is a Direct SIRT1-Activating Compound: Computational Modeling and Experimental Validation

Metformin has been proposed to operate as an agonist of SIRT1, a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD(+))-dependent deacetylase that mimics most of the metabolic responses to calorie restriction. Herein, we present an in silico analysis focusing on the molecular docking and dynamic simulation of the putative interactions between metformin and SIRT1. Using eight different crystal structures of human SIRT1 protein, our computational approach was able to delineate the putative binding modes of metformin to several pockets inside and outside the central deacetylase catalytic domain. First, metformin was predicted to interact with the very same allosteric site occupied by resveratrol and other sirtuin-activating compounds (STATCs) at the amino-terminal activation domain of SIRT1. Second, metformin was predicted to interact with the NAD(+) binding site in a manner slightly different to that of SIRT1 inhibitors containing an indole ring. Third, metformin was predicted to interact with the C-terminal regulatory segment of SIRT1 bound to the NAD(+) hydrolysis product ADP-ribose, a "C-pocket"-related mechanism that appears to be essential for mechanism-based activation of SIRT1. Enzymatic assays confirmed that the net biochemical effect of metformin and other biguanides such as a phenformin was to improve the catalytic efficiency of SIRT1 operating in conditions of low NAD(+) in vitro. Forthcoming studies should confirm the mechanistic relevance of our computational insights into how the putative binding modes of metformin to SIRT1 could explain its ability to operate as a direct SIRT1 -activating compound. These findings might have important implications for understanding how metformin might confer health benefits via maintenance of SIRT1 activity during the aging process when NAD(+) levels decline