A computational study of intervertebral disc degeneration in relation to changes in regional tissue composition and disc nutrition

Up to 85% of the world population suffers from low back pain, a clinical condition often related to the intervertebral disc (IVD) degeneration (DD). Altered disc cell nutrition affects cell viability and can generate catabolic cascades that degrade the extracellular matrix (ECM). Also, a major degenerative biochemical change in the disc is the proteoglycan (PG) loss, which affects the osmotic pressure and hydration that is critical for cell nutrition. However, the relationship between biochemical degradation and nutrition along degeneration is unclear. The effect of cartilage endplates (CEP) tissue changes through known composition data remains unknown as well. Experiments have limited capacity in the study of multiple IVD interactions, while theoretical models are promising tools to this aim. Thus, this PhD thesis used computer models to study the relationship between disc degeneration and cell nutrition, and focuses on indirect mechanotransduction phenomena that occur in the IVD. Porohyperelastic IVD finite element models, including all tissues, were used. Such models consider the role of solid-fluid interaction within the IVD. In Chapter 3 a convergence study was performed to access the stability of local predictions under fast load rates. In Chapter 4 the models were updated by adding the viscoelastic collagen fibres of the annulus fibrosus (AF) and the osmotic pressure of the nucleus pulposus (NP). They were coupled to a transport-cell viability model, and a design of experiment (DOE) was used to study the effect of disc composition on cell nutrition. In Chapter 5 the transport model was modified to allow PG updates, depending on PG half-life and PG production related to predicted oxygen pressure. In Chapter 6, a composition-dependent permeability formulation was created for the CEP to focus on the impact of CEP degradation. Three days of diurnal load cycle were simulated for all transport-cell viability simulations. Solute concentrations were evaluated along the mid-sagittal plane path. Chapter 3 showed that unrealistic spatial oscillations in the fluid velocity predictions were due to material discontinuities. Previous stabilization strategies did not eliminate the oscillations. However, the creation of a material transition zone combined with local refinement reduced them by 91%. The model obtained warranted the stability of local calculations for long lasting loads. Chapter 4 results revealed that none of DOE combinations affected the cell viability, and that water reductions altered the most disc nutrition. Moreover, NP degeneration might affect the AF nutrition, possibly explaining the tears found in grade III discs. In Chapter 5, IVD nutrition affected the PG content, which seemed to simulate natural ageing. Also, PG loss altered disc mechanical behaviour but neither cell viability nor nutrition. However, the inclusion of NP dehydration reduced solute levels, which might activate catabolic processes. Chapter 6 showed that CEP permeability would increase with DD. Also, CEP degeneration alone produced NP dehydration under compression, which affected disc nutrition. The results suggested that the CEP might play a key role in DD. Interestingly, cell death was predicted when CEP degeneration was combined to AF and NP degeneration, questioning the paradigm that CEP calcification might be responsible for cell death along DD. This PhD thesis identified different paths related to DD. On one hand, NP dehydration and PG loss reduced glucose at the inner AF, weakening the latter due to inflammation and enzyme activation. Meanwhile, nutrition regulated the PG content, which can explain natural ageing but probably not accelerated degeneration processes. However, CEP degeneration caused NP dehydration, and the combined degeneration of all disc tissues activated the cell death. All these simulated events are important to understand DD and might promote the development of new experimental explorations and treatment strategiesEl 85% de la población mundial sufre de lumbago, condición clínica relacionada con la degeneración (DD) del disco intervertebral (IVD). Cambios en la nutrición del disco afectan la muerte celular, causando cascadas catabólicas que degradan la matriz extracelular (ECM). El mayor cambio bioquímico que ocurre en la DD es la pérdida de proteglicanos (PG), afectando la presión osmótica y la hidratación que es crítica para la nutrición. Sin embargo, la relación entre la degradación bioquímica y la nutrición durante la DD no está clara. El efecto de cambios en las placas terminales de cartílago (CEP) a partir de datos de composición es desconocido. Los experimentos tienen una capacidad limitada en el estudio de múltiples interacciones del IVD, siendo los modelos teóricos herramientas prometedoras para tal fin. Así, esta tesis doctoral usa modelos computarizados para estudiar la relación entre la degeneración y la nutrición, enfocándose en la mecanotransducción indirecta del IVD. Se usaron modelos de elementos finitos porohiperelásticos de IVD, incluyendo todos los tejidos. Los modelos consideran la interacción sólido-fluido dentro del IVD. En el Capítulo 3 se realizó un estudio de convergencia para lograr la estabilidad de los cálculos locales bajo cargas rápidas. En el Capítulo 4 los modelos se actualizaron añadiendo las fibras del anillo fibroso (AF) y la presión osmótica del núcleo pulposo (NP). Se acoplaron a un modelo de transporte-muerte celular, y se usó un diseño de experimento (DOE) para estudiar el efecto de la composición del disco sobre la nutrición. En el Capítulo 5 se modificó el modelo de transporte, permitiendo actualizaciones de PG, en base a la vida media y producción de los PG. En el Capítulo 6, se creó una formulación de permeabilidad dependiente de la composición para ver el impacto de la degeneración del CEP. Se simularon tres días de carga diaria para los estudios de transporte-muerte celular. Los solutos se evaluaron en el plano sagital. El Capítulo 3 mostró que las oscilaciones espaciales en la velocidad de fluido se deben a discontinuidades de material. Estrategias de estabilización no eliminaron las oscilaciones. No obstante, la creación de una zona de transición de material con un refinamiento local las redujo un 91%. El modelo final garantiza la estabilidad de los cálculos locales para cargas de larga duración. El Capítulo 4 reveló que ninguna de las variaciones del DOE afectó la muerte celular, y que la reducción del agua alteró más la nutrición. Además, la degeneración del NP podría afectar la nutrición del AF, explicando las grietas vistas en discos de grado III. En el Capítulo 5, la nutrición afectó la cantidad de PG, simulando el envejecimiento natural. Además, la pérdida de PG alteró la conducta mecánica del disco pero no la nutrición ni la muerte celular. Sin embargo, añadir la deshidratación del NP redujo los niveles de solutos, que activarían procesos catabólicos. El Capítulo 6 mostró que la permeabilidad del CEP aumentaría con la DD. También, sólo la degeneración del CEP produce la deshidratación del NP bajo compresión, afectando la nutrición. Los resultados sugieren que el CEP sería clave en la DD. Curiosamente, la muerte celular se predijo uniendo las degeneraciones del CEP, AF y NP, cuestionando la idea que la calcificación del CEP sería la causa de la muerte celular en la DD. Esta tesis doctoral identificó varias vías relacionadas a la DD. Por un lado, la deshidratación del NP y la pérdida de PG redujeron la glucosa en el AF, debilitándolo debido a la activación de enzimas. A la vez, la nutrición regula el contenido de PG, explicando el envejecimiento natural pero no la aceleración de la DD. Sin embargo, la degeneración del CEP causó la deshidratación del NP, y la degeneración combinada de todos los tejidos del disco activó la muerte celular. La simulación de estos eventos es importante para entender la DD, promoviendo nuevas exploraciones experimentales y estrategias de tratamiento

Unveiling interactions between intervertebral disc morphologies and mechanical behavior through personalized finite element modeling

Introduction: Intervertebral Disc (IVD) Degeneration (IDD) is a significant health concern, potentially influenced by mechanotransduction. However, the relationship between the IVD phenotypes and mechanical behavior has not been thoroughly explored in local morphologies where IDD originates. This work unveils the interplays among morphological and mechanical features potentially relevant to IDD through Abaqus UMAT simulations.Methods: A groundbreaking automated method is introduced to transform a calibrated, structured IVD finite element (FE) model into 169 patient-personalized (PP) models through a mesh morphing process. Our approach accurately replicates the real shapes of the patient's Annulus Fibrosus (AF) and Nucleus Pulposus (NP) while maintaining the same topology for all models. Using segmented magnetic resonance images from the former project MySpine, 169 models with structured hexahedral meshes were created employing the Bayesian Coherent Point Drift++ technique, generating a unique cohort of PP FE models under the Disc4All initiative. Machine learning methods, including Linear Regression, Support Vector Regression, and eXtreme Gradient Boosting Regression, were used to explore correlations between IVD morphology and mechanics.Results: We achieved PP models with AF and NP similarity scores of 92.06\% and 92.10\% compared to the segmented images. The models maintained good quality and integrity of the mesh. The cartilage endplate (CEP) shape was represented at the IVD-vertebra interfaces, ensuring personalized meshes. Validation of the constitutive model against literature data showed a minor relative error of 5.20%.Discussion: Analysis revealed the influential impact of local morphologies on indirect mechanotransduction responses, highlighting the roles of heights, sagittal areas, and volumes. While the maximum principal stress was influenced by morphologies such as heights, the disc's ellipticity influenced the minimum principal stress. Results suggest the CEPs are not influenced by their local morphologies but by those of the AF and NP. The generated free-access repository of individual disc characteristics is anticipated to be a valuable resource for the scientific community with a broad application spectrum

Environmental screening of electrode materials for a rechargeable aluminum battery with an AlCl3/EMIMCl electrolyte

Recently, rechargeable aluminum batteries have received much attention due to their low cost, easy operation, and high safety. As the research into rechargeable aluminum batteries with a room-temperature ionic liquid electrolyte is relatively new, research efforts have focused on finding suitable electrode materials. An understanding of the environmental aspects of electrode materials is essential to make informed and conscious decisions in aluminum battery development. The purpose of this study was to evaluate and compare the relative environmental performance of electrode material candidates for rechargeable aluminum batteries with an AlCl3/EMIMCl (1-ethyl-3-methylimidazolium chloride) room-temperature ionic liquid electrolyte. To this end, we used a lifecycle environmental screening framework to evaluate 12 candidate electrode materials. We found that all of the studied materials are associated with one or more drawbacks and therefore do not represent a “silver bullet” for the aluminum battery. Even so, some materials appeared more promising than others did. We also found that aluminum battery technology is likely to face some of the same environmental challenges as Li-ion technology but also offers an opportunity to avoid others. The insights provided here can aid aluminum battery development in an environmentally sustainable direction

Influencia de la microestructura en la nucleación y propagación de grietas en aceros para herramientas

El uso de los aceros avanzados de alta resistencia mecánica (AHSS) para la elaboración de chapas para automóviles trae consigo una disminución en el peso de los coches lo que implica un menor consumo de combustible y una disminución del impacto ambiental, pero representa también un reto a la hora de su conformado, lo cual ha conllevado a la optimización funcional de los aceros de herramientas utilizados para tal fin. Son diversos los mecanismos de fallos que presentan en servicio los aceros para herramientas de trabajo en frío, entre ellos, se encuentra la rotura por fatiga. La nucleación de grietas por fatiga en aceros de herramientas para trabajo en frío obtenidos por colada se ve afectada por la presencia de carburos primarios en la microestructura. En este trabajo se aborda la comprensión del fenómeno de nucleación y crecimiento subcrítico de grietas en fatiga. Para el estudio se define un protocolo para nuclear y propagar fisuras de forma controlado en probetas prismáticas de un acero DIN 1.2379 sometidas a flexión en tres puntos, y se complementa con un registro micrográfico empleando microscopía láser confocal de barrido. Para la nucleación de fisuras se aplicó un Δσ ligeramente superior al límite de fatiga del material sometiendo la probeta a unos miles de ciclos. El origen de las grietas se encontró en aglomerados de carburos. Se observó que podían generarse más de una fisura. La geometría de las grietas cambió durante su propagación, evolucionando de una forma de semicircular a una semielíptica. Tal fenómeno es atribuible al campo de tensiones gradiente al que se enfrenta la fisura a medida que avanza por el interior del prisma flexionado. Sin embargo, la cinética de propagación de la grieta en la superficie y en el interior de la probeta presentan la misma tendencia. Las pequeñas diferencias que se observaron son atribuibles a dispersiones experimentales

Influencia de la microestructura en la nucleación y propagación de grietas en aceros para herramientas

El uso de los aceros avanzados de alta resistencia mecánica (AHSS) para la elaboración de chapas para automóviles trae consigo una disminución en el peso de los coches lo que implica un menor consumo de combustible y una disminución del impacto ambiental, pero representa también un reto a la hora de su conformado, lo cual ha conllevado a la optimización funcional de los aceros de herramientas utilizados para tal fin. Son diversos los mecanismos de fallos que presentan en servicio los aceros para herramientas de trabajo en frío, entre ellos, se encuentra la rotura por fatiga. La nucleación de grietas por fatiga en aceros de herramientas para trabajo en frío obtenidos por colada se ve afectada por la presencia de carburos primarios en la microestructura. En este trabajo se aborda la comprensión del fenómeno de nucleación y crecimiento subcrítico de grietas en fatiga. Para el estudio se define un protocolo para nuclear y propagar fisuras de forma controlado en probetas prismáticas de un acero DIN 1.2379 sometidas a flexión en tres puntos, y se complementa con un registro micrográfico empleando microscopía láser confocal de barrido. Para la nucleación de fisuras se aplicó un Δσ ligeramente superior al límite de fatiga del material sometiendo la probeta a unos miles de ciclos. El origen de las grietas se encontró en aglomerados de carburos. Se observó que podían generarse más de una fisura. La geometría de las grietas cambió durante su propagación, evolucionando de una forma de semicircular a una semielíptica. Tal fenómeno es atribuible al campo de tensiones gradiente al que se enfrenta la fisura a medida que avanza por el interior del prisma flexionado. Sin embargo, la cinética de propagación de la grieta en la superficie y en el interior de la probeta presentan la misma tendencia. Las pequeñas diferencias que se observaron son atribuibles a dispersiones experimentales

Influencia de la microestructura en la nucleación y propagación de grietas en aceros para herramientas

El uso de los aceros avanzados de alta resistencia mecánica (AHSS) para la elaboración de chapas para automóviles trae consigo una disminución en el peso de los coches lo que implica un menor consumo de combustible y una disminución del impacto ambiental, pero representa también un reto a la hora de su conformado, lo cual ha conllevado a la optimización funcional de los aceros de herramientas utilizados para tal fin. Son diversos los mecanismos de fallos que presentan en servicio los aceros para herramientas de trabajo en frío, entre ellos, se encuentra la rotura por fatiga. La nucleación de grietas por fatiga en aceros de herramientas para trabajo en frío obtenidos por colada se ve afectada por la presencia de carburos primarios en la microestructura. En este trabajo se aborda la comprensión del fenómeno de nucleación y crecimiento subcrítico de grietas en fatiga. Para el estudio se define un protocolo para nuclear y propagar fisuras de forma controlado en probetas prismáticas de un acero DIN 1.2379 sometidas a flexión en tres puntos, y se complementa con un registro micrográfico empleando microscopía láser confocal de barrido. Para la nucleación de fisuras se aplicó un Δσ ligeramente superior al límite de fatiga del material sometiendo la probeta a unos miles de ciclos. El origen de las grietas se encontró en aglomerados de carburos. Se observó que podían generarse más de una fisura. La geometría de las grietas cambió durante su propagación, evolucionando de una forma de semicircular a una semielíptica. Tal fenómeno es atribuible al campo de tensiones gradiente al que se enfrenta la fisura a medida que avanza por el interior del prisma flexionado. Sin embargo, la cinética de propagación de la grieta en la superficie y en el interior de la probeta presentan la misma tendencia. Las pequeñas diferencias que se observaron son atribuibles a dispersiones experimentales

Relative fragility of osteoporotic femurs assessed with DXA and simulation of finite element falls guided by emergency X-rays

Objetivo: El diagnóstico de osteoporosis se ha fundamentado en la medición de la densidad mineral ósea, si bien esta variable tiene una capacidad limitada en la discriminación de pacientes con o sin fracturas. La aplicación del análisis de elementos finitos (FE) sobre imágenes volumétricas de tomografía computarizada ha mejorado la clasificación de sujetos hasta 90%, aunque la dosis de radiación, complejidad y coste no aconsejan su práctica regular. Nuestro objetivo es aplicar el análisis FE a modelos tridimensionales con absorciometría radiológica dual (3DDXA), para clasificar pacientes con fractura osteoporótica de fémur proximal y sin fractura. Material y métodos: Se selecciónó una cohorte de 111 pacientes con osteoporosis densitométrica: 62 con fractura y 49 sin ella. Se utilizaron modelos FE sujetoespecíficos para el impacto, como la simulación estática de la caída lateral. Las simulaciónes de impacto permiten identificar la región crítica en el 95% de los casos, y la respuesta mecánica a una fuerza lateral máxima. Se realizó un análisis mediante un clasificador discriminativo (Support Vector Machine) por tipo de fractura, tejido y género, utilizando las mediciónes DXA y parámetros biomecánicos. Resultados: Los resultados mostraron una sensibilidad de clasificación del 100%, y una tasa de falsos negativos de 0% para los casos de fractura de cuello para el hueso trabecular en las mujeres. Se identifica la variable tensión principal mayor (MPS) como el mejor parámetro para la clasificación. Conclusión: Los resultados sugieren que el uso de modelos 3DDXA podría ayudar a discriminar mejor a los pacientes con elevado riesgo de fracturarse.Objetive: The diagnosis of osteoporosis has been based on the measurement of bone mineral density, although this variable has a limited capacity in discriminating patients with or without fractures. The application of finite element analysis (FE) on computed tomography volumetric images has improved the classification of subjects by up to 90%, although the radiation dose, complexity, and cost do not favor their regular practice. Our objective is to apply FE analysis to threedimensional models with dualenergy xray absorptiometry (3DDXA), to classify patients who present osteoporotic fracture of the proximal femur and those without fracture. Material and methods: A cohort of 111 patients with densitometric osteoporosis was selected: 62 with fracture and 49 without it. Subjectspecific FE models for impact were used, such as static simulation of lateral fall. Impact simulations allow identifying the critical region in 95% of cases, and the mechanical response to maximum lateral force. An analysis was performed using a discriminative classifier (Support Vector Machine) by fracture type, tissue and gender, using DXA measurements and biomechanical parameters. Results: The results showed a classification sensitivity of 100%, and a false negative rate of 0% for cases of neck fracture for trabecular bone in women. The variable major main stress (MPS) is identified as the best parameter for the classification. Conclusion: The results suggest that using 3DDXA models help in order to better discriminate patients with raised fracture risk.Este estudio ha sido posible gracias al soporte a la investigación que ha supuesto la beca FEIOMM y ayuda financiera del MINECO (RYC-2015-18888)

Epithelial-mesenchymal transition, proliferation, and angiogenesis in locally advanced cervical cancer treated with chemoradiotherapy

Q1Artículo original1989-1999We evaluated the association between epithelial–mesenchymal transition (EMT )‐derived markers and expression of proteins associated with cell proliferation and tumor growth, as well as their prognostic roles, in 61 patients (mean age 52 ± 10 years) with locally advanced cervical cancer, all of whom were treated with chemoradiation and intracavitary brachytherapy. We used immunohistochemical analysis to assess the expression of proteins targeted in our investigation. Various statistical analyses were then conducted to assess protein marker associations with survival outcomes. Forty‐six percent of the patients were positive for human papilloma virus. Median progression‐free survival (PFS ) was 6.6 months (95% confidence interval [CI ]: 4.0–9.1, whereas overall survival (OS ) was 30.0 months (95% CI : 11–48). Multivariate analysis demonstrated that vascular endothelial growth factor (VEGF ) (P = 0.002), epidermal growth factor receptor (EGFR ) (P = 0.001), and TWIST 2 (P = 0.001) expression levels, as well as a tumor size <6 cm (P = 0.02), influenced OS . Changes in TWIST 2 levels and loss of E‐cadherin expression were correlated with VEGF and EGFR levels; furthermore, patients with high TWIST 2 expression had shorter OS (P = 0.0001), as those with loss of E‐cadherin (P = 0.02). OS was even shorter when positive EGFR or VEGF expression was related with EMT markers (positive EGFR + negative E‐cadherin: median 14 months, 95% CI : 3–24; negative EGFR + positive E‐cadherin: median 31 months, 95% CI : 14–NA ; P = 0.02.). The presence of EMT markers was associated with proliferative and pro‐angiogenic protein expression and influenced the prognosis of locally advanced cervical cancer

Multiscale Regulation of the Intervertebral Disc: Achievements in Experimental, In Silico, and Regenerative Research

Intervertebral disc (IVD) degeneration is a major risk factor of low back pain. It is defined by a progressive loss of the IVD structure and functionality, leading to severe impairments with restricted treatment options due to the highly demanding mechanical exposure of the IVD. Degenerative changes in the IVD usually increase with age but at an accelerated rate in some individuals. To understand the initiation and progression of this disease, it is crucial to identify key top-down and bottom-up regulations’ processes, across the cell, tissue, and organ levels, in health and disease. Owing to unremitting investigation of experimental research, the comprehension of detailed cell signaling pathways and their effect on matrix turnover significantly rose. Likewise, in silico research substantially contributed to a holistic understanding of spatiotemporal effects and complex, multifactorial interactions within the IVD. Together with important achievements in the research of biomaterials, manifold promising approaches for regenerative treatment options were presented over the last years. This review provides an integrative analysis of the current knowledge about (1) the multiscale function and regulation of the IVD in health and disease, (2) the possible regenerative strategies, and (3) the in silico models that shall eventually support the development of advanced therapies