Cystogenesis and polycystin expression in polycystic kidneys

A doença renal policística do adulto é uma desordem genética de caráter autossômico dominante, caracterizada pelo progressivo desenvolvimento e crescimento de cistos renais, que podem levar à doença renal terminal durante a fase adulta do indivíduo. Outras manifestações clínicas associadas incluem cistos hepáticos e pancreáticos, hipertensão, aneurismas cerebrais e alterações cardiovasculares. Aspectos celulares e moleculares dos mecanismos de cistogênese envolvem proliferação e apoptose celular, remodelamento da matriz extracelular, secreção e acúmulo de líquidos. Geneticamente heterogênea, na maioria dos casos (~ 85%) são mutações no gene PKD1, localizado no cromossomo 16p13.3, com o segundo gene, PKD2, localizado nos intervalos do cromossomo 4q13-q23, respondendo por 15% de mutações, ambos já seqüenciados e caracterizados, ocorrendo ainda um terceiro gene, PKD3, porém ainda pouco estudado. Existem evidências da interação comum das proteínas policistinas 1 e 2, associadas com proteínas ciliares em rotas de eventos de adesões extracelulares e transportes iônicos, possibilitando a regulação do fluxo de Cl- e Ca2+ transmembrana.Adult polycystic kidney disease is an autosomal dominant genetic disorder, characterized by progressive development and growth of renal cysts, which may lead to terminal renal failure during adulthood. Other associated clinical manifestations include hepatic and pancreatic cysts, hypertension, cerebral aneurysms and cardiovascular disorders. Cellular and mononuclear aspects of the mechanisms of cytogenesis comprehend cellular proliferation and apoptosis, remodeling of the extracellular matrix, secretion and accumulation of fluids. This disease is genetically heterogeneous; in most cases (approximately 85%), the gene involved is PKD1, which is located on chromosome 16p13.3. In the remaining cases (15%), the disease is caused by mutational changes in another gene (PKD2), which is located at chromosome intervals 4q13-q23. Both genes have been sequenced and characterized. There is also a third gene, PKD3, which has been little studied. There is evidence of the common interaction of polycystins 1 and 2, associated with ciliary proteins in pathways of extracellular adhesion and ionic transportation events, which promotes the regulation of Cl- and transmembrane Ca2+ flow

DANOS MOLECULARES EM PACIENTES URÊMICOS SUBMETIDOS À HEMODIÁLISE

Os efeitos tóxicos decorrentes do estado urêmico e do tratamento através de hemodiálise vêm sendo sugeridos como responsáveis por danos no DNA em pacientes com insuficiência renal crônica. Dessa forma, muitos trabalhos têm desenvolvido marcadores capazes de identificar esses danos através da análise cromossômica, teste de micronúcleos, teste do cometa, teste eletroquímico e,mais recentemente, análise do DNA mitocondrial. Considerando que esses danos podem aumentar a incidência de câncer, mais estudos devem continuar sendo desenvolvidos nesse sentido.Unitermos: DNA mitocondrial, hemodiálise, danos moleculares, insuficiência renal crônic

Genes involved in the control of early kidney development

As doenças renais humanas são uns dos maiores problemas de saúde, e vários genes que controlam a nefrogênese estão associados com essas doenças. Os principais genes envolvidos no desenvolvimento inicial do rim são PAX2, EYA1, SIX1 E 2, SALL1, FOXC1, WT1, HOX11, e a maioria dos fatores transcricionais desses genes é importante na regulação do gene GDNF. Esses genes interagem uns com os outros, formando uma espécie de rede genética. O estudo dessas interações genéticas é essencial para o entendimento das bases moleculares das malformações do desenvolvimento renal, que é necessário para a prevenção e tratamento dessas desordens.Renal human diseases are among the leading health problems and many genes that control nephrogenesis are associated with these diseases. The main genes involved in early kidney development are PAX2, EYA1, SIX1 and 2, SALL1, FOXC1, WT1, HOX11, and the majority of their transcriptional factors are relevant to the regulation of GDNF. Those genes interact with one another to create a genetic network. The study of such genetic interactions is crucial for understanding the molecular basis of kidney development malformations, which is necessary for the prevention and treatment of these disorders

Major macroscopic congenital malformations of the upper urinary tract

Praticamente um terço de todas as malformações congênitas é encontrado no sistema urogenital. A grande maioria das anormalidades do trato urinário tem pouco efeito no feto dentro do útero. Mesmo malformações letais para os neonatos não comprometem os fetos, uma vez que a placenta e a mãe administram a função hidrostática renal. As principais malformações do trato urogenital são: agenesia renal, persistência de lobação fetal, fusão renal ou rim em ferradura, duplicação de ureter, obstrução ureteral ou ectopia dos ureteres, rim supranumerário e rim ectópico. Em termos de clínica médica, as ferramentas mais usadas na investigação das malformações do trato urinário são os exames de imagem. A identificação desses distúrbios é importante para a manutenção dos pacientes. Esta revisão busca descrever as principais malformações renais, contribuindo para o desenvolvimento da nefrogenética.Almost 1/3 of all congenital malformations are found in the urogenital tract. Most urinary tract abnormalities have little impact on fetus development. Even newborn lethal malformations do not represent a difficulty for the fetus, since the placenta and the mother manage the renal hydrostatic function. Major urogenital tract anomalies are renal agenesia, persistent fetal lobation, horseshoe kidney, ureteral duplication, ureteral obstruction or ectopic ureter, supernumerary kidney and ectopic kidney. Imaging examinations are the most common tools used in the clinical investigation of urinary tract malformations. The identification of these disorders is important for patient maintenance. This review reports the major renal anomalies, thus contributing to the development of nephrogenetics

GENES ENVOLVIDOS NO CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO INICIAL DO RIM

As doenças renais humanas são uns dos maiores problemas de saúde, e vários genes que controlam a nefrogênese estão associados com essas doenças. Os principais genes envolvidos no desenvolvimento inicial do rim são PAX2, EYA1, SIX1 E 2, SALL1, FOXC1, WT1, HOX11, e a maioria dos fatores transcricionais desses genes é importante na regulação do gene GDNF. Esses genes interagem uns com os outros, formando uma espécie de rede genética. O estudo dessas interações genéticas é essencial para o entendimento das bases moleculares das  alformaçõesdo desenvolvimento renal, que é necessário para a prevenção e tratamento dessas desordens.Unitermos: Expressão gênica, desenvolvimento renal, biologia molecular.As doenças renais humanas são uns dos maiores problemas de saúde, e vários genes que controlam a nefrogênese estão associados com essas doenças. Os principais genes envolvidos no desenvolvimento inicial do rim são PAX2, EYA1, SIX1 E 2, SALL1, FOXC1, WT1, HOX11, e a maioria dos fatores transcricionais desses genes é importante na regulação do gene GDNF. Esses genes interagem uns com os outros, formando uma espécie de rede genética. O estudo dessas interações genéticas é essencial para o entendimento das bases moleculares das  alformaçõesdo desenvolvimento renal, que é necessário para a prevenção e tratamento dessas desordens.Unitermos: Expressão gênica, desenvolvimento renal, biologia molecular

PRINCIPAIS MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS MACROSCÓPICAS DO TRATO URINÁRIO SUPERIOR

Praticamente um terço de todas as malformações congênitas é encontrado no sistema urogenital. A grande maioria das anormalidades do trato urinário tem pouco efeito no feto dentro do útero. Mesmo malformações letais para os neonatos não comprometem os fetos, uma vez que a placenta e a mãe administram a função hidrostática renal. As principais malformações do tratourogenital são: agenesia renal, persistência de lobação fetal, fusão renal ou rim em ferradura, duplicação de ureter, obstrução ureteral ou ectopia dos ureteres, rim supranumerário e rim ectópico. Em termos de clínica médica, as erramentas mais usadas na investigação das malformações do trato urinário são os exames de imagem. A identificação desses distúrbios é importante para a manutenção dos pacientes. Esta revisão busca descrever as principais malformações renais,contribuindo para o desenvolvimento da nefrogenética.Unitermos: Malformações congênitas, trato urinário superior, anomalias renai

Doença de Fabry : diagnóstico de uma doença rara

Fabry disease (FD) is an X-linked inborn error of glycosphingolipid metabolism due to the deficiency of α-galactosidase A. The progressive accumulation of globotriaosylceramide (Gb3), particularly in the vascular endothelium, leads to renal, cardiac, and cerebrovascular manifestations and early death. Clinical manifestations include the onset of pain and paresthesias in extremities, angiokeratoma and hypohidrosis during childhood or adolescence. Proteinuria and lymphedema occur with increasing age. Severe renal impairment leads to hypertension and uremia. Death usually occurs due to renal failure or cardiac or cerebrovascular disease. Disease presentation may be subtle, and its signs and symptoms are often discounted as malingering or are mistakenly attributed to other disorders, such as rheumatic fever, neurosis, multiple sclerosis, lupus, or petechiae. We present a 46-year-old man who since adolescence has suffered from painful acroparesthesia, disseminated skin angiokeratomas, hypohidrosis and heat intolerance. He was submitted to a thorough investigation with different specialists, but never reached a diagnosis. He started hemodialysis 3 years ago and at the moment is in standby for kidney transplantation. He was enrolled in a Brazilian FD screening and a reduced serum activity of α-galactosidase A (0.0027 nmol/h/mL – reference value 4-22) confirmed the diagnosis of FD He has angiokeratoma at the bottom area, his echocardiogram demonstrated left ventricular hypertrophy and the family history is very rich, as the patient has 15 siblings. This case represents a very common story for FD patients. They usually spend most of their lives trying to find someone who could understand or explain their suffering. These results indicate that FD may be much more common among male dialysis patients than previously recognized. Subsequently, FD should be considered in every patient with unexplained renal disease, especially when cardiac or cerebral complications suggest an underlying multisystemic disorder. Early diagnosis of FD is important because it allows family studies to identify other affected relatives for genetic counseling and therapeutic intervention.A doença de Fabry (DF) é um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos devido à deficiência da α-galactosidase A. O acúmulo progressivo de globotriaosilceramida (Gb3),particularmente no endotélio vascular, leva a manifestações renais, cardíacas e cerebrovasculares e morte precoce. As manifestações clínicas incluem o início, durante a infância ou adolescência, de episódios de dor e parestesias nas extremidades, angioqueratomas e hipohidrose. Com a idade, podem aparecer proteinúria e linfedema. Insuficiência renal grave leva à hipertensão e uremia. O óbito ocorre devido à insuficiência renal ou doença cardíaca ou cerebrovascular. A apresentação da doença pode ser sutil, e seus sinais e sintomas são erroneamente atribuídos a outras doenças, como febre reumática, neurose, esclerose múltipla, lúpus ou petéquias. Relatamos o caso de um paciente masculino com 46 anos que, desde a adolescência, sofre de acroparestesia, angioqueratomas disseminados, hipohidrose e intolerância ao calor. Ele foi submetido a extensa investigação com diferentes especialistas, mas nunca chegou a um diagnóstico. Iniciou hemodiálise há 3 anos e, no momento, está na lista de espera para transplante de rim. Participou de um programa brasileiro de triagem para DF, e uma atividade reduzida de α- galactosidase A (0,0027 nmol/h/mL – valor de referência 4-22) confirmou o diagnóstico de DF. O paciente apresenta angioqueratomas na área do calção, seu ecocardiograma demonstra hipertrofia ventricular esquerda e sua história familiar é rica, pois ele tem 15 irmãos. Este caso representa uma história muito comum entre pacientes com DF. Eles geralmente passam a maior parte de suas vidas tentando encontrar alguém que compreenda ou explique seu sofrimento. Estes resultados indicam que a DF pode ser muito mais comum entre homens que realizam hemodiálise do que antes previsto. Subseqüentemente, a DF deve ser considerada em todo paciente com doença renal sem causa aparente, principalmente quando complicações cardíacas ou cerebrovasculares sugerirem uma doença multissistêmica. O diagnóstico precoce da DF é importante, pois permite estudo familiar para identificar parentes afetados para aconselhamento genético e intervenção terapêutica

Prevalence of 4977bp deletion in mitochondrial DNA from patients with chronic renal disease receiving conservative treatment or hemodialysis in southern Brazil

Introdução. Danos no DNA mitocondrial (DNAmt) têm sido descritos em pacientes com doença renal crônica (DRC). Estes danos podem ser avaliados através da deleção 4977pb do DNAmt em diversos tecidos. Métodos. Identificamos a prevalência da deleção 4977pb do DNAmt através da técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) no sangue de pacientes com DRC em tratamento conservador (creatinina >2mg/dl) ou submetidos a hemodiálise. Resultados. A freqüência da ocorrência da deleção do DNAmt foi de 73.1% (38/52) nos pacientes com DRC submetidos a hemodiálise, 57.1% (27/42) nos pacientes com DRC em tratamento conservador e 27.8% (15/54) nos controles (P< 0.001). Não encontramos aumento da freqüência desta deleção em relação a idade dos pacientes com DRC (P= 0.54) ou ao tempo de diálise (P= 0.70). Conclusão. Danos no DNAmt podem ser induzidos pela DRC em especial nos pacientes submetidos a hemodiálise. Desta forma, a deleção 4977pb do DNAmt pode servir como um marcador de danos moleculares em pacientes com DRC.Background. Damage to mitochondrial DNA (mtDNA) has been described in patients with chronic renal disease (CRD). The presence of mtDNA 4977bp deletion in many different tissues can serve as a marker of this damage. Methods. Polymerase chain reaction techniques (PCR) were used to identify the prevalence of 4977bp deletion in mtDNA from the blood of hemodialysis patients or patients with CRD receiving conservative treatment. Results. The frequency of 4977bp deletion in mtDNA was 73.1% (38/52) in patients undergoing hemodialysis, 57.1% (27/42) in patients with CRD receiving conservative treatment and 27.8% (15/54) in control samples (P< 0.001). Higher frequencies of this mutation were not associated with patient age (P= 0.54) or time on dialysis (P= 0.70). Conclusion. Damage to mtDNA can be induced in CRD, especially in patients undergoing dialysis. Thus, mtDNA with 4977bp deletion can serve as a marker of molecular damage in patients with CRD

Prevalence of 4977bp deletion in mitochondrial DNA from patients with chronic renal disease receiving conservative treatment or hemodialysis in southern Brazil

Introdução. Danos no DNA mitocondrial (DNAmt) têm sido descritos em pacientes com doença renal crônica (DRC). Estes danos podem ser avaliados através da deleção 4977pb do DNAmt em diversos tecidos. Métodos. Identificamos a prevalência da deleção 4977pb do DNAmt através da técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) no sangue de pacientes com DRC em tratamento conservador (creatinina >2mg/dl) ou submetidos a hemodiálise. Resultados. A freqüência da ocorrência da deleção do DNAmt foi de 73.1% (38/52) nos pacientes com DRC submetidos a hemodiálise, 57.1% (27/42) nos pacientes com DRC em tratamento conservador e 27.8% (15/54) nos controles (P< 0.001). Não encontramos aumento da freqüência desta deleção em relação a idade dos pacientes com DRC (P= 0.54) ou ao tempo de diálise (P= 0.70). Conclusão. Danos no DNAmt podem ser induzidos pela DRC em especial nos pacientes submetidos a hemodiálise. Desta forma, a deleção 4977pb do DNAmt pode servir como um marcador de danos moleculares em pacientes com DRC.Background. Damage to mitochondrial DNA (mtDNA) has been described in patients with chronic renal disease (CRD). The presence of mtDNA 4977bp deletion in many different tissues can serve as a marker of this damage. Methods. Polymerase chain reaction techniques (PCR) were used to identify the prevalence of 4977bp deletion in mtDNA from the blood of hemodialysis patients or patients with CRD receiving conservative treatment. Results. The frequency of 4977bp deletion in mtDNA was 73.1% (38/52) in patients undergoing hemodialysis, 57.1% (27/42) in patients with CRD receiving conservative treatment and 27.8% (15/54) in control samples (P< 0.001). Higher frequencies of this mutation were not associated with patient age (P= 0.54) or time on dialysis (P= 0.70). Conclusion. Damage to mtDNA can be induced in CRD, especially in patients undergoing dialysis. Thus, mtDNA with 4977bp deletion can serve as a marker of molecular damage in patients with CRD