USO DE PLACEBO EM PESQUISAS CLÍNICAS: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA E ASPECTOS BIOÉTICOS

O placebo é uma substância inerte, sem propriedades terapêuticas efetivas. Seu uso em pesquisas clínicas tem sido eticamente criticado, sobretudo nas doenças com tratamento conhecido. Visando controlar o abuso dessa prática pelos médicos brasileiros, o Conselho Federal de Medicina editou a Resolução n. 1.885, de 23 de outubro de 2008, proibindo vínculo de qualquer natureza com pesquisas médicas envolvendo seres humanos, que utilizem placebo em seus experimentos, quando houver tratamento eficaz e efetivo para a doença pesquisada. No mesmo ano, procedeu-se a revisão da Declaração de Helsinque, cujo teor sobre o uso do placebo gerou controvérsias e críticas éticas. O presente trabalho teve o objetivo de verificar se houve alteração no percentual de ensaios clínicos com uso de placebo no Brasil, antes e após 2008, e analisar outras características gerais dos ensaios clínicos, como as doenças pesquisadas e seus principais patrocinadores. O estudo foi realizado na plataforma de registros internacionais ClinicalTrials.gov, pesquisando-se os ensaios clínicos com intervenção por droga, fase III, desenvolvidos no Brasil, com e sem uso de placebo, nos períodos de 2003 a 2007 e de 2009 a 2013. Os resultados mostraram que: ocorreu aumento importante no número de ensaios nos períodos considerados, passando de 392 antes para 615 após 2008; foi expressivo o percentual de ensaios clínicos que utilizaram placebo no Brasil, de 43,5% (438/1.007) nos últimos 10 anos; não houve diferença estatística, nos ensaios por todos os patrocinadores, entre as proporções dos testes clínicos com e sem placebo quando comparados os períodos anterior (42,6%) e posterior (44,1%) a 2008 (p = 0,690); considerados os estudos apenas com patrocínio da indústria farmacêutica, a mesma proporção se manteve nos períodos anterior e posterior a 2008 (p = 0,944); ocorreu significativo aumento nos ensaios financiados por outros órgãos (universidades, Instituto Nacional de Saúde/EUA e outros) no período após 2008 em relação aos anos anteriores, de 16,1 para 43,1% (p = 0,006); verificou-se que 86,8% dos ensaios com uso de placebo foram patrocinados pela indústria farmacêutica multinacional; particularmente, por sete big pharma, que financiaram 47% (206/438) dos estudos com placebo no Brasil; g) quanto às doenças estudadas nos ensaios com placebo, as neoplasias foram as mais pesquisadas, com 23,1% dos 438 ensaios, seguidas pelas do aparelho circulatório (12,8%), as endócrinas, nutricionais e metabólicas (12,3%) e as autoimunes (11%). Conclui-se a ineficácia das normas éticas editadas em 2008 para os médicos brasileiros que participaram dos ensaios clínicos nos períodos considerados, a grande presença da indústria farmacêutica multinacional nos patrocínios dos estudos realizados no Brasil e o predomínio das pesquisas de novos fármacos para doenças crônicas.Palavras-chave: Ensaio clínico. Placebo. Bioética. Indústria farmacêutica. Médico

El uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil

In 2008, Brazil’s Federal Council of Medicine [Conselho Federal de Medicina] (CFM) – regulatory and supervisory agency on the ethical practice of medicine – banned the participation of Brazilian doctors in studies using placebos for diseases with efficient and effective treatment. This position differs with the Helsinki Declaration, which allows the use of placebos in methodologically justified conditions. To ascertain whether the CMF’s ethical regulation modified the use of placebos in phase III clinical trials in Brazil, characteristics of the records in ClinicalTrials.govwere researched in the periods from 2003 to 2007 and from 2009 to 2013. The conclusions reached were: a) the regulations issued by the CFM in 2008 were ineffective and the position adopted by the Helsinki Declaration prevails; b) there was significant sponsorship by the multinational pharmaceutical industry of trials with placebos; c) the research was predominantly on new drugs for chronic diseases, with little study done of the neglected diseases which are of great importance to Brazil.El Consejo Federal de Medicina de Brasil (CFM) –órgano normativo y fiscalizador del ejercicio ético de la medicina– prohibió, en 2008, la participación de médicos brasileños en investigaciones que utilizaran placebo para enfermedades con tratamiento eficaz y efectivo, en contraposición a la Declaración de Helsinki, que permite su uso en condiciones metodológicamente justificadas. Con el objetivo de verificar si la normativa ética del CFM modificó el uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil, se analizaron varias características de sus registros en el ClinicalTrials.gov, en los períodos de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013. Se concluye que: a) la normativa promulgada por el CFM en 2008 fue ineficaz y prevaleció la posición adoptada por la Declaración de Helsinki; b) el patrocinio de ensayos con placebo por parte de la industria farmacéutica multinacional fue significativo; c) predominaron las investigaciones de fármacos para enfermedades crónicas, y fueron poco significativas para las enfermedades postergadas, de importancia para Brasil

Reliability assessment of the 2018 classification case definitions of peri-implant health, peri-implant mucositis, and peri-implantitis

Background: The purpose of this study was to evaluate the reliability and accuracy in the assignment of the case definitions of peri-implant health and diseases according to the 2018 Classification of Periodontal and Peri-implant Diseases and Conditions. MethodsTen undergraduate students, 10 general dentists, and 10 experts in implant dentistry participated in this study. All examiners were provided with clinical and radiographic documentation of 25 dental implants. Eleven out the 25 cases were also accompanied by baseline readings. Examiners were asked to define all cases using the 2018 classification case definitions. Reliability among examiners was evaluated using the Fleiss kappa statistic. Accuracy was estimated using percentage of complete agreement and quadratic weighted kappa for pairwise comparisons between each rater and a gold standard diagnosis. ResultsThe Fleiss kappa was 0.50 (95% CI: 0.48 to 0.51) and the mean quadratic weighted kappa value was 0.544. Complete agreement with the gold standard diagnosis was achieved in 59.8% of the cases. Expertise in implantology affected accuracy positively (p < 0.001) while the absence of baseline readings affected it negatively (p < 0.001). ConclusionBoth reliability and accuracy in assigning case definitions to dental implants according to the 2018 classification were mostly moderate. Some difficulties arose in the presence of specific challenging scenarios

Rationale and design of an independent randomised controlled trial evaluating the effectiveness of aripiprazole or haloperidol in combination with clozapine for treatment-resistant schizophrenia

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>One third to two thirds of people with schizophrenia have persistent psychotic symptoms despite clozapine treatment. Under real-world circumstances, the need to provide effective therapeutic interventions to patients who do not have an optimal response to clozapine has been cited as the most common reason for simultaneously prescribing a second antipsychotic drug in combination treatment strategies. In a clinical area where the pressing need of providing therapeutic answers has progressively increased the occurrence of antipsychotic polypharmacy, despite the lack of robust evidence of its efficacy, we sought to implement a pre-planned protocol where two alternative therapeutic answers are systematically provided and evaluated within the context of a pragmatic, multicentre, independent randomised study.</p> <p>Methods/Design</p> <p>The principal clinical question to be answered by the present project is the relative efficacy and tolerability of combination treatment with clozapine plus aripiprazole compared with combination treatment with clozapine plus haloperidol in patients with an incomplete response to treatment with clozapine over an appropriate period of time. This project is a prospective, multicentre, randomized, parallel-group, superiority trial that follow patients over a period of 12 months. Withdrawal from allocated treatment within 3 months is the primary outcome.</p> <p>Discussion</p> <p>The implementation of the protocol presented here shows that it is possible to create a network of community psychiatric services that accept the idea of using their everyday clinical practice to produce randomised knowledge. The employed pragmatic attitude allowed to randomly allocate more than 100 individuals, which means that this study is the largest antipsychotic combination trial conducted so far in Western countries. We expect that the current project, by generating evidence on whether it is clinically useful to combine clozapine with aripiprazole rather than with haloperidol, provides physicians with a solid evidence base to be directly applied in the routine care of patients with schizophrenia.</p> <p>Trial Registration</p> <p><b>Clincaltrials.gov Identifier</b>: NCT00395915</p

Malignant and benign tumors associated to multiple primary melanomas: just the starting block for the involvement of MITF, PTEN and CDKN2A in multiple cancerogenesis?

Background: Multiple primary melanomas (MPMs) could represent an interesting field of investigation for possible linkage between multiple cancer phenotypes and genetic background. In this setting, the co-existence of MPMs and malignant/benign neoplasms in a group of MPMs patients has been highlighted and the corresponding germ-line mutations have been traced. Methods: The study evaluated the prevalence of benign and malignant neoplasms in a group of 49 MPMs patients and compared the data with 49 age- and gender-matched single primary melanoma (SPM) controls. Genetic testing was performed when a germ-line mutation was suspected. Results: A statistically significant prevalence (P<0.0001) of benign and malignant neoplasms were found among MPMs patients. Of 27 diagnosed malignancies, basal cell carcinoma was the most frequent (n=10, 37.1%), followed by colorectal adenocarcinoma (n=4, 14.8%), prostate adenocarcinoma (n=3, 11.1%), breast adenocarcinoma (n=2, 7.4%), papillary thyroid carcinoma (n=2, 7.4%), pancreas adenocarcinoma (n=2, 7.4%), renal cell carcinoma (n=2, 7,4%), oral squamous carcinoma (n=1, 3.7%), liver adenocarcinoma (n=1, 3.7%), large B lymphoma (n=1, 3.7%), multiple myeloma (n=1, 3.7%), urinary bladder carcinoma (n=1, 3.7%), stomach carcinoma (n=1, 3.7%). Ten different benign neoplasms arising in various organs were also reported. Germline mutations involving PTEN, MITF E318K, CDKN2A, MC1R were detected. Conclusions: Close cancer surveillance should be recommended in MPMs patients. Clinicians should select the appropriate population for genetic testing and refer those patients for genetic counseling. Tailored clinical and instrumental screenings and follow-up strategies have to be based on the patient’s mutation status

Malignant and benign tumors associated with multiple primary melanomas: just the starting block for the involvement ofMITF, PTENandCDKN2Ain multiple cancerogenesis?

non disponibil

Neoplasie maligne e benigne associate al melanoma multiplo: coinvolgimento di MITF, PTEN and CDKN2A nella cancerogenesi melanocitaria multipla.

Background: Il fenotipo melanomi multipli è un interessante modello di ricerca per lo studio e l’identificazione di mutazioni germinali che sottendono alla maggiore suscettibilità neoplastica cutanea e viscerale, individuale e familiare. L’analisi della storia clinica di gruppo di paziente affetti da melanoma multiplo ha evidenziato una non trascurabile incidenza di neoplasie polidistrettuali associate al fenotipo melanoma multiplo. Materiali e metodi: Lo studio ha analizzato in modo retrospettivo la presenza di neoplasie benigne e maligne in un gruppo di 49 pazienti con diagnosi di melanoma multiplo rapportate ad un gruppo controllo di 49 pazienti con diagnosi di melanoma singolo selezionato per medesima età, sesso e durata del follow-up. I test genetici mutazionali sono stati eseguiti in tutti i pazienti il cui quadro clinico dava adito al sospetto di una mutazione germinale sottesa. Risultati: Una prevalenza statisticamente signficativa (P<0.0001) di neoplasie benigne e maligne è stata evidenziata nel gruppo di pazienti affetti da melanoma multiplo rispetto al gruppo controllo. Le neoplasie maligne riscontrate sono state 27 di cui la più frequente è stata il carcinoma basocellulare cutaneo (n=10, 37.1%), seguito dall’adenocarcinoma del colon-retto (n=4, 14.8%), dall’adenocarcinoma della prostata (n=3, 11.1%), dal carcinoma mammario (n=2, 7.4%), dal carcinoma papillifero della tiroide (n=2, 7.4%), dall adenocarcinoma pancreatico (n=2, 7.4%), dal carcinoma renale (n=2, 7,4%), dal carcinoma orale (n=1, 3.7%), dall’adenocarcinoma del fegato(n=1, 3.7%), dal linfoma a cellule B (n=1, 3.7%), dal mieloma multiplo (n=1, 3.7%), dal carcinoma vescicale (n=1, 3.7%) ed infine dal carcinoma dello stomaco (n=1, 3.7%). Nel gruppo controllo non è stata riportata alcuna neoplasia maligna associata. Dieci neoplasie benigne sono state riportate a carico di più organi tra i pazienti con melanoma multiplo. I test genetici hanno svelato mutazioni germinali a carico di geni quali PTEN, MITF E318K, CDKN2A, MC1R. In tre pazienti con melanomi multipli e storia personale e/o individuale di neoplasie renali a cellule chiare è stata rilevata coesistenza di mutazioni germinali di CDKN2A, MC1R e MITF . Conclusioni: Una sorveglianza oncologica accurata è raccomandabile nei pazienti affetti da melanoma multiplo. È compito del clinico selezionare in base alla storia clinica riportata i pazienti da candidare ai test genetici per un ulteriore approfondimento diagnostico. Infatti il managment clinico del paziente può essere direttamente influenzato dal tipo di mutazione diagnosticata sia per quanto concerne la terapia che la pianificazione del follow-up

Neoplasie maligne e benigne associate al melanoma multiplo: coinvolgimento di MITF, PTEN and CDKN2A nella cancerogenesi melanocitaria multipla

Background: Il fenotipo melanomi multipli è un interessante modello di ricerca per lo studio e l’identificazione di mutazioni germinali che sottendono alla maggiore suscettibilità neoplastica cutanea e viscerale, individuale e familiare. L’analisi della storia clinica di gruppo di paziente affetti da melanoma multiplo ha evidenziato una non trascurabile incidenza di neoplasie polidistrettuali associate al fenotipo melanoma multiplo. Materiali e metodi: Lo studio ha analizzato in modo retrospettivo la presenza di neoplasie benigne e maligne in un gruppo di 49 pazienti con diagnosi di melanoma multiplo rapportate ad un gruppo controllo di 49 pazienti con diagnosi di melanoma singolo selezionato per medesima età, sesso e durata del follow-up. I test genetici mutazionali sono stati eseguiti in tutti i pazienti il cui quadro clinico dava adito al sospetto di una mutazione germinale sottesa. Risultati: Una prevalenza statisticamente signficativa (P<0.0001) di neoplasie benigne e maligne è stata evidenziata nel gruppo di pazienti affetti da melanoma multiplo rispetto al gruppo controllo. Le neoplasie maligne riscontrate sono state 27 di cui la più frequente è stata il carcinoma basocellulare cutaneo (n=10, 37.1%), seguito dall’adenocarcinoma del colon-retto (n=4, 14.8%), dall’adenocarcinoma della prostata (n=3, 11.1%), dal carcinoma mammario (n=2, 7.4%), dal carcinoma papillifero della tiroide (n=2, 7.4%), dall adenocarcinoma pancreatico (n=2, 7.4%), dal carcinoma renale (n=2, 7,4%), dal carcinoma orale (n=1, 3.7%), dall’adenocarcinoma del fegato(n=1, 3.7%), dal linfoma a cellule B (n=1, 3.7%), dal mieloma multiplo (n=1, 3.7%), dal carcinoma vescicale (n=1, 3.7%) ed infine dal carcinoma dello stomaco (n=1, 3.7%). Nel gruppo controllo non è stata riportata alcuna neoplasia maligna associata. Dieci neoplasie benigne sono state riportate a carico di più organi tra i pazienti con melanoma multiplo. I test genetici hanno svelato mutazioni germinali a carico di geni quali PTEN, MITF E318K, CDKN2A, MC1R. In tre pazienti con melanomi multipli e storia personale e/o individuale di neoplasie renali a cellule chiare è stata rilevata coesistenza di mutazioni germinali di CDKN2A, MC1R e MITF . Conclusioni: Una sorveglianza oncologica accurata è raccomandabile nei pazienti affetti da melanoma multiplo. È compito del clinico selezionare in base alla storia clinica riportata i pazienti da candidare ai test genetici per un ulteriore approfondimento diagnostico. Infatti il managment clinico del paziente può essere direttamente influenzato dal tipo di mutazione diagnosticata sia per quanto concerne la terapia che la pianificazione del follow-up

Acquisto di opere di Giovanni Santi, tra operazione critica e interesse di mercato

Indagine sulle vendite di opere già presenti nelle Marche con particolare interesse a dipinti di Giovanni Santi che desta interesse a seguito della pubblicazione di volumi (Pungileoni, Passavanti, Layard) che lo riguardano alla ricerca delle origini dell'arte del figlio Raffaello. Esempi tratti da raccolte inglesi, tedesche e austriache