How theories of meaning resemble attributed situations: methodological suggestions for representing how people conceive the contents of theories of meaning, extracting signifiers’ identity conditions, and measuring domains for allowed influences

This thesis develops methods for representing how the contents of theories of meaning become conceived by their users. These contents are treated as the range of systematically elicited conceptions afforded by a designated corpus of key texts. The approach being taken involves first detailing a formal scheme for the components of situations attributed to various entities (e.g. ‘your situation’). This scheme is then applied as a framing device to form a template which accounts for the shared structure between the mental spaces which embody how people conceive different theories of meaning. For the purposes of this task, cognition is treated as embodied in the sense that both the form and content of personal conceptualisations are largely dependent on what both bodily and ecological factors afford. The purpose of this approach is to help understand how theories operate when viewed as worldly entities within a materialist framework. The significance of such understanding lies in enabling analyses and comparisons which account for the effects of material restrictions such as how a theory’s presentation must necessarily be selective and how human cognition operates on models set by precedent. The framework being provided here allows the conceptions each individual theory of meaning elicits to be reduced to formal, commensurate models which account for differences between typical influences on the conceptions characteristic of different demographics such as experts of related fields. Approaching theories of meaning from this angle also reveals new avenues of comparison concerning otherwise implicit details. One involves theory-internal conditions on the full material identity of meaning-instantiating entities. The other concerns the extent of the domains for aggregating applicable influences for which a theory accounts and the range of those it may accommodate

Viestiminen tilintarkastuksen kannalta keskeisistä seikoista suomalaisten pörssiyhtiöiden tilintarkastuskertomuksissa

Suomalaisten pörssiyhtiöiden tilintarkastuskertomuksiin sisältyi keväällä 2017 ensimmäistä kertaa raportointi tilintarkastuksen kannalta keskeisistä seikoista eli KAM:eista (Key Audit Matters). KAM:eja ovat seikat, jotka ovat olleet merkittävimpiä yhtiön tilikauden tilintarkastuksessa. Uudistuksen taustalla on halu lisätä tilintarkastuskertomuksen informaatioarvoa ja tilintarkastuksen läpinäkyvyyttä. Tilintarkastuskertomuksia on etenkin pörssiyhtiöiden kohdalla kritisoitu siitä, etteivät ne kuvasta riittävän yksilöllisesti suoritettua tilintarkastusta ja keskeisimpiä havaintoja. Aikaisemmin pörssiyhtiöiden tilintarkastuskertomukset ovat olleet sisällöltään käytännössä identtisiä, mutta uuden ISA 701 –standardin myötä tilintarkastuskertomukset sisältävät jatkossa yhtiökohtaista tietoa suoritetusta tilintarkastuksesta. Listayhtiöiden tilintarkastuskertomuksiin on 15.12.2016 ja sen jälkeen päättyneiden tilikausien osalta tullut sisällyttää osio, jossa tulee kuvata, miksi raportoidun seikan on katsottu olevan tilintarkastuksen kannalta keskeinen seikka, ja kuvata, miten kyseistä seikkaa on käsitelty tilintarkastuksessa. Tämä tutkielma tarkastelee, miten kyseisistä seikoista on raportoitu suomalaisten pörssiyhtiöiden tilintarkastuskertomuksissa standardin ensimmäisenä vuonna. Tarkasteltavia osa-alueita ovat eri KAM:ien yleisyys, pörssiyritysten markkina-arvon ja toimialan merkitys raportoituihin seikkoihin sekä tilintarkastusyhteisöjen väliset erot raportoinnissa. Tutkielma on toteutettu kvantitatiivisena tutkimuksena, jonka taustalla on nomoteettinen tutkimusote. Tutkielman aineisto muodostuu Helsingin pörssin päälistalla noteerattujen yhtiöiden tilintarkastuskertomuksista, jotka on annettu tilikaudelta 2016. Aineistoon on valittu ne yhtiöt, jotka ovat olleet päälistalla 31.12.2016 ja joiden vuoden 2016 tilikausi on päättynyt 15.12.2016 tai sen jälkeen. Lisäksi aineistosta on rajattu pois ne yhtiöt, joiden kotipaikka ei ole Suomi. Rajausten jälkeen aineisto muodostuu 120 tilintarkastuskertomuksesta. Tutkielman aineistoon kuuluvia yhtiöitä on luokiteltu kolmen eri kriteerin perusteella. Nämä kriteerit ovat toimiala, yhtiön markkina-arvo sekä yhtiökokouksen valitsema tilintarkastusyhteisö. Tilintarkastuskertomuksissa raportoidut KAM:it on puolestaan luokiteltu tutkielmassa kahdeksaantoista kategoriaan. Kategoriat on lähtökohtaisesti jaoteltu taseen ja tuloslaskelman avulla. Luokittelun perusteella havaittiin, että yleisimmät kolme kategoriaa koskevat liikevaihtoa, liikearvoa ja muita aineettomia hyödykkeitä sekä vaihto-omaisuutta. Aineiston tilintarkastuskertomuksissa KAM:ien määrä vaihteli yhden ja kuuden välillä keskiarvon ollessa 2,89. 89,2 prosenttia kaikista tilintarkastuskertomuksista sisälsi joko kaksi, kolme tai neljä KAM:ia. Tulosten perusteella havaittiin, että markkina-arvoltaan suurissa yhtiöissä kuvattiin enemmän KAM:eja kuin keskisuurissa ja pienissä yrityksissä. KAM:ien raportoinnissa havaittiin myös toimialakohtaisia eroja. KAM:it ovat maailmanlaajuisesti vielä melko tuore asia, joten aikaisempaa tutkimustietoa ei ole vielä kovinkaan paljoa saatavilla. KAM:ien myötä tilintarkastuskertomukset ovat huomattavasti yhtiökohtaisempia ja informatiivisempia kuin aiemmin. KAM:ien suurin informaatiohyöty liittyy siihen, että tilinpäätösinformaation käyttäjät saavat tilintarkastajalta tietoa siitä, mihin osa-alueisiin tilintarkastuksessa on erityisesti kiinnitetty huomiota ja minkälaisia tilintarkastustoimenpiteitä näille osa-alueille on tehty. Tilintarkastajien ja johdon vastuunjaon takia KAM:it eivät ole uuden tilinpäätösinformaation lähteitä, joten niillä ei tule olemaan merkittävää vaikutusta markkinareaktioihin, mutta KAM:it lisäävät kuitenkin merkittävästi tilintarkastuksen läpinäkyvyyttä

Modulation of Membrane Lipid Receptors Explored via Multiscale Computer Simulations

This work focuses on two lipid receptors known as GM1 and phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2). GM1 is a ganglioside present in the outer plasma membrane, sensing signals from the outside of the cell, while PI(4,5)P2 is an important phosphoinositide found in the inner leaflet of the plasma membrane. Due to their vital role in cellular life, studies of the lipid–lipid and lipid–protein interactions of these receptors have become an attractive venture for researchers. Nevertheless, despite a significant amount of work, the molecular details of these interactions have remained largely unknown due to the limited temporal and spatial resolution of the current experimental methods. Here we overcome this problem by using atomistic and coarse-grained molecular dynamics simulations applied to explore the structural and dynamical properties of these lipid receptors in various membranes.In the first part of this Thesis, the functional properties of PI(4,5)P2 were studied through lipid–protein interactions between PI(4,5)P2, talin, and integrin. The simulations revealed a new means on how PI(4,5)P2 together with talin interferes with the stability of the integrin transmembrane domains, suggesting a new mechanism for the first steps of integrin activation.The second part of this Thesis focuses on various mechanisms that can alter and regulate lipid receptor binding properties. First, the binding of cholera toxin to GM1 and the fluorescent analog of the receptor was examined. A clear difference in the behavior between the native and the labeled GM1 was observed. These results highlight the importance of artifacts that fluorescent labeling can cause. Second, the intracellular calcium was shown to affect the PI(4,5)P2 headgroup tilting and the related ligand binding. Importantly, these results were directly linked to cell signaling events through experimental findings observed by our collaborators. Finally, the fundamental question as to how the PI(4,5)P2 receptor is recognized only in the plasma membrane but not in the other cell compartments was explored. Enhanced ligand binding to cholesterol-rich PI(4,5)P2 membranes was found, suggesting that the steep cholesterol gradient along the secretory pathway in a cell may be a part of the machinery coordinating the specific cell organelle recognition.Altogether, the Thesis provides novel insight on the function of lipid receptors, modulation of lipid–protein interactions, and highlights the added value gained by bridging scientific computing and novel computing tools with experimental science.Tässä työssä käsitellään GM1 ja fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatti (PI(4,5)P2) lipidireseptoreita. GM1 on gangliosidi, joka esiintyy solukalvon ulommaisella puolella ja vastaanottaa solun ulkopuolelta tulevia signaaleja. PI(4,5)P2 on tärkeä fosfatidyyliinositoli ja esiintyy solukalvon sytosolisella osalla. Soluille elintärkeisiin toimintoihin osallistumisen takia lipidireseptoreiden vuorovaikutukset muiden lipidien sekä proteiinien kanssa ovat olleet monien tutkimusten kohteena. Suuresta huomiosta ja panostuksesta huolimatta reseptoreiden toiminnallisista yksityiskohdista tiedetään kuitenkin edelleen verrattain vähän. Tämä johtuu nykyisten kokeellisten menetelmien haasteista tutkia pieniä nanoskaaloja sekä niiden nopeaa dynamiikkaa. Tässä työssä käytetään atomistisia sekä karkeistettuja molekyylidynamiikkasimulaatioita kyseisten lipidireseptoreiden rakenteellisten ja dynaamisten ominaisuuksien selvittämiseen.Väitöstyön ensimmäisessä osassa tutkitaan PI(4,5)P2-reseptorin vuorovaikutuksia integriinin kanssa. Simulaatiot paljastivat uuden mekanismin, jolla PI(4,5)P2 yhdessä talin-proteiinin kanssa voi häiritä integriinin kalvossa olevan osan vakautta. Tulokset tarjoavat uuden mahdollisen selityksen sille, miten integriinien aktivoitumista voidaan säädellä solukalvoissa.Jälkimmäinen osa tästä väitöstyöstä keskittyy lipidireseptorien toimintamekanismien säätelyyn. Ensiksi tutkitaan koleratoksiinin sitoutumista sekä sen luonnolliseen GM1reseptoriin että sen fluoresoivaksi muokattuun GM1-vastinpariin. Tulokset osoittavat selkeän eron proteiinin sitoutumisessa näiden reseptorien välillä, korostaen yleisesti käytettyjen fluoresoivien aineiden merkitystä ja vaikutusta tutkittaviin kohteisiin. Seuraavaksi selvitetään sytosolissa olevan kalsiumin vaikutus PI(4,5)P2-reseptoriin ja sen aiheuttamiin muutoksiin proteiinin sitoutumisessa. Tulokset yhdistetään myös solusignalointireittiin kokeellisen yhteistyön kautta. Viimeiseksi tutkitaan perusperiaatetta siitä, miten PI(4,5)P2-reseptori sitoo tiettyjä proteiineja pelkästään solukalvossa, mutta ei muissa solun soluelimissä. Tulokset havainnollistavat, että solukalvon kolesteroli parantaa proteiinien sitoutumista PI(4,5)P2-reseptoriin. Tämä voi selittää soluelinten identiteettiä, kun jo ennestään tiedetään, että kolesterolikonsentraatio muuttuu eri solukalvoissa ja on korkeimmillaan juuri plasmakalvossa.Kokonaisuutena tämä työ tarjoaa uusia näkemyksiä lipidireseptorien toiminnallisuudesta sekä lipidi–proteiini -vuorovaikutusten säätelystä. Työ korostaa laskennallisten ja kokeellisten tutkimusten yhteistyön tärkeyttä ja hyödyllisyyttä

Binding of cholera toxin to lipid bilayers of various compositions

During the last decades, several cholera pandemics have taken place. Still, cholera currently continues to be a major cause of morbidity and mortality making it a worldwide health problem. The causative agent of the disease is the bacterium V ibrio cholerae, and the toxin responsible for the symptoms is called cholera toxin (CT). CT is an AB5 hexameric enterotoxin consisting of two non-covalently bound parts: A and B subunits. The A subunit is responsible for the toxicity functions of CT while the B-pentamer is responsible for the binding of CT to the plasma membrane (PM) in the intestinal lumen of human body. The B-pentamer has been found to tether to GM1 gangliosides in the lipid rafts in PM. One way to investigate these kinds of events is to use fluorescence spectroscopy, where fluorescent markers, such as BODIPY dyes, are employed. In this study, we investigate the effect of the composition of lipid bilayers on the binding of CT. For this purpose, we employ atomic-scale molecular dynamics simulations for a total of 2.8 microseconds. We consider two different lipid environments: a bilayer consisting of DOPC (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) in a liquid-disordered phase (ld) and a bilayer consisting of SSM (N-stearoyl-d-erythro-sphingosylphosphorylcholine) and cholesterol in a liquid-ordered phase (lo). These membranes are enriched with both the native GM1 and the BODIPY-labeled GM1 resulting in four different lipid environments. In addition to four 500-nanosecond simulations of these membranes in the presence of the protein we also study the same four systems for 200 nanoseconds without the B-pentamer, this case serving as a reference. The results show that cholera toxin binds rapidly to all simulated membranes. However, membrane properties important to the toxin binding were noticed to be dependent on the composition of the lipid bilayer. Electrostatic potential was observed to change significantly between the ld and lo phases. Also the geometry of the head group of GM1, essential for the receptor–ligand fitting, was noticed to change as the composition of the bilayer was altered. The results support the idea of CT binding to the GM1 ganglioside, and the membrane in the ld phase was noticed to be the most favorable for the toxin binding

Assessment of mutation probabilities of KRAS G12 missense mutants and their long-timescale dynamics by atomistic molecular simulations and Markov state modeling

A mutated KRAS protein is frequently observed in human cancers. Traditionally, the oncogenic properties of KRAS missense mutants at position 12 (G12X) have been considered as equal. Here, by assessing the probabilities of occurrence of all KRAS G12X mutations and KRAS dynamics we show that this assumption does not hold true. Instead, our findings revealed an outstanding mutational bias. We conducted a thorough mutational analysis of KRAS G12X mutations and assessed to what extent the observed mutation frequencies follow a random distribution. Unique tissue-specific frequencies are displayed with specific mutations, especially with G12R, which cannot be explained by random probabilities. To clarify the underlying causes for the nonrandom probabilities, we conducted extensive atomistic molecular dynamics simulations (170 its) to study the differences of G12X mutations on a molecular level. The simulations revealed an allosteric hydrophobic signaling network in KRAS, and that protein dynamics is altered among the G12X mutants and as such differs from the wild-type and is mutation-specific. The shift in long-timescale conformational dynamics was confirmed with Markov state modeling. A G12X mutation was found to modify KRAS dynamics in an allosteric way, which is especially manifested in the switch regions that are responsible for the effector protein binding. The findings provide a basis to understand better the oncogenic properties of KRAS G12X mutants and the consequences of the observed nonrandom frequencies of specific G12X mutations.Peer reviewe

Cerebrovascular disease at young age is related to mother's health during the pregnancy-The Northern Finland Birth Cohort 1966 study

Background and purpose For prevention of cerebrovascular diseases at younger age, it is important to understand the risk factors occurring early in life. We investigated the relationship between mothers' general health during pregnancy and the offspring's risk of cerebrovascular disease in age of 15 to 52 years. Methods Within the population-based prospective Northern Finland Birth Cohort 1966, 11,926 persons were followed from antenatal period to 52 years of age. Information on their mother's ill health conditions, i.e., hospitalizations, chronic diseases, medications, vitamin or iron supplement, fever, anemia, mood, and smoking was collected from 24th gestational week onwards. Ischemic and hemorrhagic cerebrovascular diseases of the offspring were identified from national registers in Finland. Cox proportional hazard models were used to estimate the association of mother's health conditions with incidence of cerebrovascular disease in the offspring, with adjustments for potential confounders. Results During 565,585 person-years of follow-up, 449 (2.8%) of the offspring had a cerebrovascular disease. Hospitalization during pregnancy was associated with an increased risk of cerebrovascular disease in the offspring (hazard ratio (HR) = 1.49; 95% confidence interval (CI) 1.06-2.08) after adjustment for confounders, as was having more than three ill health conditions (HR = 1.89; CI 1.14-3.11). Not using vitamin or iron supplement was associated with increased risk for cerebrovascular disease in the offspring (HR = 1.39; CI 1.01-1.89). Conclusions The results suggest that the risk of cerebrovascular disease may start as early as during the antenatal period, and the health characteristics of mothers during pregnancy may play a role in cerebrovascular disease risk of the offspring.Peer reviewe

Negatively Charged Gangliosides Promote Membrane Association of Amphipathic Neurotransmitters

Lipophilic neurotransmitters (NTs) such as dopamine are chemical messengers enabling neurotransmission by adhering onto the extracellular surface of the post-synaptic membrane in a synapse, followed by binding to their receptors. Previous studies have shown that the strength of the NT-membrane association is dependent on the lipid composition of the membrane. Negatively charged lipids such as phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, and phosphatidic acid have been indicated to promote NT-membrane binding, however these anionic lipids reside almost exclusively in the intracellular leaflet of the post-synaptic membrane instead of the extracellular leaflet facing the synaptic cleft. Meanwhile, the extracellular leaflet is relatively rich in biologically relevant anionic gangliosides such as monosialotetrahexosylganglioside (GM1), yet the role of gangliosides in NT-membrane association is not clear. Here, we explored the role of GM1 in modulating the binding of dopamine and histamine (as amphipathicicationic NTs) as well as acetylcholine (as a hydrophilic/cationic NT) with the post-synaptic membrane surface. Atomistic molecular dynamics simulations and free energy calculations indicated that GM1 fosters membrane association of histamine and dopamine. For acetylcholine, this effect was not observed. The in silico results suggest that gangliosides form a charge-based vestibule in front of the post-synaptic membrane, attracting amphipathic NTs to the vicinity of the membrane. The results also stress the importance to understand the significance of the structural details of NTs, as exemplified by the GM1-acetylcholine interaction. In a larger context, the NT-membrane adherence, coupled to lateral diffusion in the membrane plane, is proposed to improve neurotransmission efficiency by advancing NT entry into the membrane-embedded ligand-binding sites. (C) 2018 IBRO. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.Peer reviewe

Luottamus mielenterveystyössä: Psykologien ja psykiatrien käsitykset luottamuksen rakentumisesta mielenterveystyössä

Tiivistelmä Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, miten luottamus mielenterveystyössä rakentuu ammattilaisten näkökulmasta. Käytimme aineistona Suomen Psykiatriyhdistyksen ja Psykologiliiton jäseniltä vuonna 2021 kerättyä Mielenterveysbarometri-kyselyyn kuuluvaa osa-aineistoa. Kyselyyn vastasi 509 psykologia ja 145 psykiatria. Analysoimme 337 avovastausta luottamuksen rakentumisesta mielenterveystyössä. Tulostemme mukaan luottamus mielenterveystyössä rakentuu kolmen tosiinsa yhteydessä olevan ulottuvuuden kautta. Luottamus perustuu ensinnäkin työntekijän ominaisuuksiin ja luonteenpiirteisiin sekä tietoon ja taitoihin. Toisena perustavana ulottuvuutena ovat palvelujärjestelmän rakenteet ja käytänteet, joista keskeisiä ovat salassapito- ja kirjaamiskäytänteet. Kolmantena ulottuvuutena ovat asiakassuhteet, jotka rakentuvat kahden edellisen ulottuvuuden varaan ja jossa keskeistä on yhteistyö, asiakkaan kuunteleminen ja kunnioittaminen. Abstract The aim of the study was to analyze how trust is built in mental health work from the perspective of professionals. The data are collected in 2021 from the members of the Finnish Psychiatric Association and the Finnish Association of Psychologists as part of Mental Health Barometer survey. 509 psychologists and 145 psychiatrists answered to the survey. The focus of the study was on the analysis of the 337 open-ended responses to the survey using a content analysis. According to our results, trust is built through three interrelated dimensions. First of all, building of trust is engendered by professionals’ character traits, knowledge, and skills. Another fundamental dimension is related to structures and practices of the service system, whereby confidentiality and recording practices are essential. The third dimension is the relationship between professional and client, which is based on the two previous dimensions. Besides, cooperation, listening to and respecting the client are essential

Effect of piroxicam on lipid membranes : Drug encapsulation and gastric toxicity aspects

Uptake of piroxicam, a non-steroidal anti-inflammatory drug, from the intestines after oral intake is limited due to its low solubility and its wide use is associated with several side effects related to the gastrointestinal tract. In this study, all-atom molecular dynamics (MD) simulations and fluorescent spectroscopy were employed to investigate the interaction of piroxicam in neutral, zwitterionic, and cationic forms with lipid bilayers composed of phosphatidylcholine, cholesterol, and PEGylated lipids. Our study was aimed to assess the potential for encapsulation of piroxicam in liposomal carriers and to shed more light on the process of gastrointestinal tract injury by the drug. Through both the MD simulations and laser scanning confocal microscopy, we have demonstrated that all forms of piroxicam can associate with the lipid bilayers and locate close to the water-membrane interface. Conventional liposomes used in drug delivery are usually stabilized by the addition of cholesterol and have their bloodstream lifetime extended through the inclusion of PEGylated lipids in the formulation to create a protective polymer corona. For this reason, we tested the effect of these two modifications on the behavior of piroxicam in the membrane. When the bilayer was PEGylated, piroxicam localize to the PEG layer and within the lipid headgroup region. This suggests that PEGylated liposomes are capable of carrying a larger quantity of piroxicam than the conventional ones. (C) 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.Peer reviewe

Eteisvärinää sairastavien potilaiden antikoagulaatiohoito ja palveluiden käyttö Suomessa

Vertaisarvioitu. English summary.Lähtökohdat : Suoria antikoagulantteja ja varfariinia käytetään ei-läppäperäiseen eteisvärinään liittyvän aivohalvauksen estossa, mutta toistaiseksi eri antikoagulaatiolääkityksellä olevista suomalaisista potilaista on rajallisesti tosielämän tietoon perustuvia tutkimuksia. Menetelmät : utkimme rekisteritiedolla antikoagulaatiohoitoa saavien eteisvärinäpotilaiden palvelukäyttöä, lääkitystä sekä potilasprofiilia. Tarkastelimme lääkesegmenteittäin sosiaali- ja terveyspalvelujen käyttöä ja kustannuksia sekä aivotapahtumista ja ruoansulatuskanavan vuodoista johtuvia erikoissairaanhoidon ja ¬perusterveydenhuollon käyntejä ja hoitopäiviä potilailla, jotka olivat käyttäneet vähintään vuoden ¬samaa antikoagulanttia. Tulokset : Varfariinia ja apiksabaania määrätään keskimäärin vanhemmille ja korkeamman riskin potilaille kuin muita antikoagulantteja. Eteisvärinäpotilaiden yhteenlasketut sote-palveluiden kustannukset olivat vuonna 2018 noin 2 miljardia euroa. Haittatapahtumista aivoinfarktit ja aivotapahtumien jälkitilat aiheuttivat eteisvärinä¬potilaille eniten palvelukäyttöä. Päätelmät : Eteisvärinäpotilaiden hoidosta kertyy yhteiskunnalle suuria kustannuksia. Suoria antikoagulantteja ja varfariinia käyttävien potilaiden välillä on eroja potilasprofiilissa sekä palvelukäytössä ja sen kustannuksissa.Peer reviewe