RÔLE DE LA LEUCINE CONTRE LE DÉVELOPPEMENT DE LA SARCOPÉNIE

A progressive loss of muscle mass has been well described in both humans and rodents during ageing. This loss of proteins results from an imbalance between protein synthesis and degradation rates. Although some authors have shown a decrease of myofibrillar protein synthesis rates in human volunteers, this imbalance is not clearly apparent when basal rates of protein turnover are measured. A decrease in muscle protein synthesis stimulation has nevertheless been detected in ageing rats during the postprandial period, suggesting that the ‘meal signal’ is altered during ageing. Many results now suggest that aged muscle is less sensitive to the stimulatory effect of amino acids at physiological concentrations, but is still able to respond if the increase in aminoacidaemia is sufficiently large. Indeed, amino acids play an important role in regulating muscle protein turnover both in vitro and in vivo. Of amino acids, leucine seems to play the key role in regulating the metabolic function. It inhibits proteolysis and stimulates muscle protein synthesis independently of insulin. Leucine has been shown to act as a mediator, by modulating specifically the activities of intracellular kinases linked to the translation of proteins such as phosphatidylinositol 3_ kinase and mammalian target of rapamycin – 70 kDa ribosomal protein S6 (p70S6K) kinases. We recently demonstrated in vitro that protein synthesis in ageing rat muscles becomes resistant to the stimulatory effect of leucine in its physiological concentration range. Protein synthesis was however stimulated normally when the leucine concentration was increased well above its postprandial level. We also studied the effect of meal leucine supplementation on in vivo protein synthesis in adult and ageing rats. Leucine supplementation had no additional effect on muscle protein synthesis in adults but totally restored its stimulation in ageing rats. Whether chronic oral leucine supplementation would be beneficial for maintaining muscle protein mass in elderly humans remains to be studied.Une diminution de la masse musculaire au cours du vieillissement est aujourd'hui bien décrite chez l'Homme et l'animal. Cette perte de protéines résulte d'un déséquilibre entre synthèse et dégradation des protéines musculaires. Bien que certains auteurs aient pu montrer une diminution de la synthèse des protéines myofibrillaires chez l'Homme, ce déséquilibre est difficilement apparent dans la plupart des études menées à l'état post-absorptif. Cependant, une altération de la stimulation de la synthèse des protéines a été mise en évidence chez le rat âgé au cours de la phase post-prandiale suggérant que « l'effet repas » normalement observé était altéré au cours du vieillissement. Plusieurs travaux ont montré que le muscle âgé était moins sensible à l'effet anabolique des acides aminés aux concentrations physiologiques mais qu'il était toujours en mesure de répondre si d'importantes hyper-aminoacidémies étaient générées. En effet les acides aminés jouent un rôle majeur dans la régulation du métabolisme protéique, que ce soit in vivo ou in vitro. Parmi eux, la leucine semble être celui qui présente le plus fort effet. La leucine seule est capable d'inhiber la protéolyse et de stimuler la synthèse protéique indépendamment de l'insuline. Cet acide aminé, en plus d'être un substrat, est également un véritable médiateur cellulaire en modulant spécifiquement les activités de plusieurs kinases impliquées dans la régulation de l'initiation de la synthèse des protéines i.e phosphatidylinositol 3_ kinase and mammalian target of rapamycin-70 kDa ribosomal protein 56 (p70S6K) kinases. Nous avons montré récemment in vitro que la synthèse protéique musculaire devenait résistante à l'effet stimulateur de la leucine chez le rat âgé dans l'intervalle de ces concentrations physiologique. Cependant, si les concentrations de leucine étaient largement supérieures aux valeurs post-prandiales, la protéosynthèse était stimulée normalement. Nous avons donc étudié l'effet d'une supplémentation en leucine du régime sur la protéosynthèse du rat adulte et âgé in vivo. Cette supplémentation n'a pas eu d'effet additionnel chez l'adulte mais a permis de restaurer totalement la régulation post-prandiale du métabolisme protéique musculaire chez l'âgé. L'effet bénéfique d'une telle supplémentation en nutrition entérale chronique sur le maintien de la masse musculaire au cours du vieillissement reste cependant à étudier

Évaluation du suivi du contrat de bon usage du médicament grâce à la réalisation d audits au Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble

Afin d évaluer le suivi du contrat du bon usage concernant le circuit du médicament au CHU de Grenoble, deux audits de suivi du CBU, type audit clinique, ont été réalisés en septembre 2009. La méthodologie d audit utilisée a été comparée à la méthodologie d audit de la norme ISO 19011 qui décrit les lignes directrices pour l audit des systèmes de management de la qualité et/ou de management environnemental. L audit clinique nous permet de dire que les pratiques professionnelles sont conformes aux exigences du CBU, mais il ne permet pas de conclure sur l efficacité de ces pratiques professionnelles dans l amélioration de la sécurisation du circuit du médicament au CHU. Il semblerait que la pratique des audits selon la norme ISO 19011 constituerait un véritable atout pour évaluer et améliorer le système de management de la qualité mis en place au CHU de Grenoble.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

La "Revue Annuelle Qualité Produit" en industrie (application au kit NucliSENS HIV v2.0 48T 2012 produit par bioMérieux Grenoble)

Le travail présenté dans cette thèse propose une démarche de mise en place d'une revue annuelle qualité produit sur le site de bioMérieux Grenoble. Nous avons proposé, une stratégie que nous avons exploitée pour créer de façon pertinente un document qualité qui n'est pas obligatoire pour le industries non pharmaceutiques tel que bioMérieux. L'enjeu de ce travail a été d'adapter les référentiels qualité auxquels sont soumises les industries pharmaceutique en tenant compte des spécificités des entreprises de dispositifs médicaux. L'utilisation d'analyse de criticité et d'outils tels que l'approche SIPOC (Supplier, Inputs, Process, Outputs, Customers) nous a permis d'avoir une vision transversale de la qualité du procédé de réalisation du kit NucliSENS HIV v2.0 48T fabriqué sur le site de Grenoble. Malgré quelques difficultés rencontrées, telle que la collecte de données brutes, nous pensons que notre travail constituera une base solide de travail pour les futures revues amenées à être effectuées sur le site de bioMérieux Grenoble.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

ANALYSE REGLEMENTAIRE D'UN PRODUIT FRONTIERE (APPLICATION A UNE SERINGUE PREREMPLIE (DES PHARMACIE INDUSTRIELLE ET BIOMEDICALE))

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Entrée en vigueur de la directive 2007/47/CE (impacts des exigences cliniques pour un fabricant de dispositifs médicaux)

Dans un souci de santé publique, tous les produits de santé doivent remplir certaines exigences pour pouvoir être mis sur le marché. Ces exigences ont été regroupées par les autorités de santé dans des textes règlementaires nationaux et européens, qui ont petit à petit donné naissance à différents statuts juridiques. Les premiers textes réglementaires concernant les dispositifs médicaux sont apparus au cours des années 1990. La dernière évolution de ces référentiels date de 2007, avec la Directive 2007/47/CE. Celle-ci apporte des modifications notamment en matière d évaluation clinique des dispositifs médicaux. L aspect clinique repose désormais sur l évaluation du rapport bénéfice / risque dans les conditions d utilisation définies par le fabricant. Ce rapport doit être positif pour qu un produit de santé soit utilisable. Le présent travail décrit la mise en place d un processus évaluation clinique au sein d une entreprise fabricant des dispositifs médicaux dans le but de répondre aux exigences de la Directive 2007/47/CE en termes d évaluation clinique.By public health concerns, all the health products have to fulfil certain requirements in order to be allowed on the market. These requirements have been gathered together by the health authorities in national and european regulatory frameworks, which slowly gave rise to various legal statuses. The first regulatory frameworks regarding medical devices appeared during 1990s. The last evolution of these standards dates from 2007, with the Directive 2007/47/EC. This one provides amendments especially in clinical evaluation of medical devices. The clinical aspect has now been placed on the evaluation of the risk/benefit balance in the terms of use mentioned by the manufacturer. The present work describes the implementation of clinical evaluation process in order to follow/meet the requirements of the Directive 2007/47/EC in terms of clinical evaluation within a manufacturer of the medical devices.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Mise en conformité d'une plateforme technologique anticorps, dans un environnement GMP, en vue de la production de principes actifs pour essais cliniques (de l'analyse de risques au Plan Directeur de Validation)

L'opportunité de disposer d'un outil de production conforme et efficace est un enjeu stratégique, surtout lorsque les anticorps sont découverts et optimisés en interne. Le projet est de tester les anticorps en phases cliniques précoces et de réussir, le plus tôt possible, à mettre sur le marché un médicament à la mise au point complexe et coûteuse. Quels sont les exigences réglementaires, les enjeux Qualité et les étapes importantes de la mise en conformité d'un tel outil de production? Notre travail a consisté en l'élaboration du Plan Directeur de Validation (PDV) et des procédures rendues nécessaires par le nouveau projet de façon collégiale avec l'équipe du CPIF. La mise en conformité de la plateforme technologique est une démarche multidisciplinaire, consommatrice de temps et d'énergie et requérant la concertation d'une grande partie du personnel. Cette démarche est aussi caractérisée par le respect d'exigences réglementaires particulières liées à la production de médicaments biologiques au stade de principe actif pour essais cliniques. La flexibilité nécessaire du fait d'une activité de développement est un aspect tout aussi important; la contrainte étant de définir des exigences Qualité suffisantes au regard des GMP tout en restant assez souple pour s'adapter aux différentes étapes du développement. Le concept de management des risques a été un outil très utile à l'établissement de la stratégie de validation car il a permis de définir des priorités dans les actions à mener et dans le degré des qualifications et des validations à effectuer. Le comité de pilotage du projet s'est appuyé sur le PDV car il couvre tous les aspects du projet, de la qualification des équipements à la formation en incluant d'autres domaines comme la maintenance ou le contrôle des changements. Il a en outre permis de préciser les responsabilités et de suivre une progression logique en planifiant les activités : il fut donc un élément important dans le mangement du projet.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Assurance qualité à l officine (jusqu'à une certification ISO 9001)

La nécessaire évolution du métier de pharmacien dans le contexte politico-économique actuel passe par une amélioration de la qualité de service rendu au patient. C est dans cette optique que se développe la démarche d assurance qualité dans les officines. Le présent travail décrit la mise en œuvre d une politique de management de la qualité au sein d une officine dans le but d une certification ISO 9001 version 2008. La partie expérimentale s appuie sur la réalisation du processus de dispensation sur prescription grâce à l utilisation d une méthode Delphi pour obtenir un consensus entre les membres de l équipe officinale.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Enjeux et impact de la certification ISO 9001 -2000 sur le personnel de l agence d un grossiste repartiteur pharmaceutique (la norme ISO 9001 -2000 peut elle répondre aux exigences d un marché économique difficile?)

Le secteur de la répartition connait depuis plusieurs années des conditions économiques difficiles, avec une perte de marge continue. Les différents répartiteurs ont pris, depuis, diverses mesures pour compenser cette perte de rentabilité. Certains ont choisi de mettre en place une politique qualité basée sur l ISO 9001 : 2000 et de certifier leurs agences. Cependant les enjeux de l application d une telle politique sont importants et doivent être cernés afin que le projet soit le plus bénéfique possible. L étude a consisté à cerner les préalables au niveau du personnel qui sont le savoir, le pouvoir et le vouloir qui déterminent l impact de la norme à leur niveau et notamment leur implication dans le projet et l organisation. Nous avons mesuré, grâce à la méthode Delphi, les enjeux et l impact de la norme sur le personnel d un grossiste répartiteur pharmaceutique de la région grenobloise. Nous avons voulu savoir si cette norme qui nécessite l implication du personnel pouvait répondre aux exigences d un marché économique difficile. Dans une logique de processus, nous avons appliqué le raisonnement au secteur de la pharmacie d officine, les clients des répartiteurs. Les pharmacies d officine sont également affectées par une situation économique peu clémente, la crise suit le processus de la chaîne du médicament. Nous avons élargi le débat en nous demandant si la norme ISO 9001 : 2000 pouvait répondre également aux difficultés que rencontrent les officinaux aujourd hui.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Démarche qualité et système documentaire à l officine (de l initiation de la démarche à la mise en application de procédures)

À partir du guide d assurance qualité officinale du Conseil de l Ordre des Pharmaciens, dont l objectif est la nomination d un PRAQ par officine en 2007, nous avons initié une démarche qualité dans l officine qui nous a accueillis en stage. Notre travail a consisté en l élaboration d un système documentaire par la rédaction de diverses procédures, notamment celle de gestion des documents qualité décrivant les modalités de rédaction, vérification, validation, archivage, modification et mise en application des procédures. Leur diffusion a été définie dans la procédure de prise de connaissance d un document qualité . Cette thèse décrit comment nous avons instauré ce système de management de la qualité grâce à l engagement des titulaires et l implication de l équipe, et quelles ont été les difficultés rencontrées tant sur le plan psychologique que sur le plan rédactionnel avec l élaboration d un modèle de procédure, et celles enfin concernant le fond et la forme des procédures.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF