Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal : Prevalencia y factores que influyen

La anemia es una complicación muy importante de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Actualmente desconocemos la prevalencia de anemia en los pacientes afectos por dicha enfermedad. Para ello se ha realizado un estudio retrospectivo de revisión del historial clínico de pacientes con EII registrados en la Unidad de Atención Crohn-Colitis, con el objetivo de determinar la prevalencia de anemia en nuestro medio y analizar los factores que influyen en la aparición de la misma. La prevalencia de anemia en la EII en el año 2007 fue del 26,3%. El factor más importante para desarrollarla fue la presencia de actividad clínica.L'anèmia és una complicació molt important de la malaltia inflamatòria intestinal (MII). Actualment es desconeix la prevalença d'anèmia en els pacients amb aquesta malaltia. Per aquest motiu s'ha realitzat un estudi retrospectiu de revisió d'històries clíniques dels malalts registrats a la Unitat d'Atenció Crohn-Colitis, del nostre centre, amb l'objectiu de determinar la prevalença d'anèmia en el nostre medi i per tal d'analitzar els factors que influeixen en l'aparició de l'anèmia. La prevalença d'anèmia en la MII en el nostre grup l'any 2007 va ser del 26,3%. El factor més important per a desenvolupar anèmia va ser la presència d'activitat clínica

Role of Corticotropin-releasing Factor in Gastrointestinal Permeability

The interface between the intestinal lumen and the mucosa is the location where the majority of ingested immunogenic particles face the scrutiny of the vast gastrointestinal immune system. Upon regular physiological conditions, the intestinal micro-flora and the epithelial barrier are well prepared to process daily a huge amount of food-derived antigens and non-immunogenic particles. Similarly, they are ready to prevent environmental toxins and microbial antigens to penetrate further and interact with the mucosal-associated immune system. These functions promote the development of proper immune responses and oral tolerance and prevent disease and inflammation. Brain-gut axis structures participate in the processing and execution of response signals to external and internal stimuli. The brain-gut axis integrates local and distant regulatory networks and super-systems that serve key housekeeping physiological functions including the balanced functioning of the intestinal barrier. Disturbance of the brain-gut axis may induce intestinal barrier dysfunction, increasing the risk of uncontrolled immunological reactions, which may indeed trigger transient mucosal inflammation and gut disease. There is a large body of evidence indicating that stress, through the brain-gut axis, may cause intestinal barrier dysfunction, mainly via the systemic and peripheral release of corticotropin-releasing factor. In this review, we describe the role of stress and corticotropin-releasing factor in the regulation of gastrointestinal permeability, and discuss the link to both health and pathological conditions

Acute Stress Regulates Sex-Related Molecular Responses in the Human Jejunal Mucosa: Implications for Irritable Bowel Syndrome

Estrés agudo; Barrera intestinal; SexoEstrès agut; Barrera intestinal; SexeCute stress; Intestinal barrier; SexIrritable bowel syndrome (IBS) is a prevalent gastrointestinal disorder linked to intestinal barrier dysfunction and life stress. We have previously reported that female sex per se determines an increased susceptibility to intestinal barrier dysfunction after cold pain stress (CPS). We aimed to identify sex-related molecular differences in response to CPS in healthy subjects to understand the origin of sex bias predominance in IBS. In 13 healthy males and 21 females, two consecutive jejunal biopsies were obtained using Watson’s capsule, at baseline, and ninety minutes after CPS. Total mucosal RNA and protein were isolated from jejunal biopsies. Expression of genes related to epithelial barrier (CLDN1, CLDN2, OCLN, ZO-1, and ZO-3), mast cell (MC) activation (TPSAB1, SERPINA1), and the glucocorticoid receptor (NR3C1) were analyzed using RT-qPCR. NR3C1, ZO-1 and OCLN protein expression were evaluated through immunohistochemistry and western blot, and mucosal inflammation through MC, lymphocyte, and eosinophil numbering. Autonomic, hormonal, and psychological responses to CPS were monitored. We found an increase in jejunal MCs, a reduced CLDN1 and OCLN expression, and an increased CLDN2 and SERPINA1 expression 90 min after CPS. We also found a significant decrease in ZO-1, OCLN, and NR3C1 gene expression, and a decrease in OCLN protein expression only in females, when compared to males. CPS induced a significant increase in blood pressure, plasma cortisol and ACTH, and subjective stress perception in all participants. Specific and independent sex-related molecular responses in epithelial barrier regulation are unraveled by acute stress in the jejunum of healthy subjects and may partially explain female predominance in IBS.Supported in part by Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), Fondo de Investigación Sanitaria and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Ministerio de Economiá y Competitividad: CM08/00229 (BL); CM10/00155 (MP); EII2011-0035, CD15/00010, and MV17-00043 (BKRJ.); FI12/00254 (ESR.), PI17/0190 (JS), PI12/00314 and PI15/00301 (CAC), CIBEREHD CB06/04/0021 (JS, CAC.); Vall d’Hebron Institut de Recerca, Programa de becas predoctorales Amics de Vall d’Hebron: PRED-VHIR-2014-018 (MF), PRED-VHIR-2016-53 34 (CPC.)

miR-16 and miR-125b are involved in barrier function dysregulation through the modulation of claudin-2 and cingulin expression in the jejunum in IBS with diarrhoea

Micro-RNAs (miRNAs) play a crucial role in controlling intestinal epithelial barrier function partly by modulating the expression of tight junction (TJ) proteins. We have previously shown differential messenger RNA (mRNA) expression correlated with ultrastructural abnormalities of the epithelial barrier in patients with diarrhoea-predominant IBS (IBS-D). However, the participation of miRNAs in these differential mRNA-associated findings remains to be established. Our aims were (1) to identify miRNAs differentially expressed in the small bowel mucosa of patients with IBS-D and (2) to explore putative target genes specifically involved in epithelial barrier function that are controlled by specific dysregulated IBS-D miRNAs. Healthy controls and patients meeting Rome III IBS-D criteria were studied. Intestinal tissue samples were analysed to identify potential candidates by: (a) miRNA-mRNA profiling; (b) miRNA-mRNA pairing analysis to assess the co-expression profile of miRNA-mRNA pairs; (c) pathway analysis and upstream regulator identification; (d) miRNA and target mRNA validation. Candidate miRNA-mRNA pairs were functionally assessed in intestinal epithelial cells. IBS-D samples showed distinct miRNA and mRNA profiles compared with healthy controls. TJ signalling was associated with the IBS-D transcriptional profile. Further validation of selected genes showed consistent upregulation in 75% of genes involved in epithelial barrier function. Bioinformatic analysis of putative miRNA binding sites identified hsa-miR-125b-5p and hsa-miR-16 as regulating expression of the TJ genes CGN (cingulin) and CLDN2 (claudin-2), respectively. Consistently, protein expression of CGN and CLDN2 was upregulated in IBS-D, while the respective targeting miRNAs were downregulated. In addition, bowel dysfunction, perceived stress and depression and number of mast cells correlated with the expression of hsa-miR-125b-5p and hsa-miR-16 and their respective target proteins. Modulation of the intestinal epithelial barrier function in IBS-D involves both transcriptional and post-transcriptional mechanisms. These molecular mechanisms include miRNAs as master regulators in controlling the expression of TJ proteins and are associated with major clinical symptoms

Mucosal Plasma Cell Activation and Proximity to Nerve Fibres Are Associated with Glycocalyx Reduction in Diarrhoea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: Jejunal Barrier Alterations Underlying Clinical Manifestations

Intestinal barrier dysfunction; Intestinal glycocalyx; Mucosal nerve fibresDisfunción de la barrera intestinal; Glicocálix intestinal; Fibras nerviosas de la mucosaDisfunció de la barrera intestinal; Glicocàlix intestinal; Fibres nervioses de la mucosaIrritable bowel syndrome (IBS) is a disorder of brain-gut interaction characterised by abdominal pain and changes in bowel habits. In the diarrhoea subtype (IBS-D), altered epithelial barrier and mucosal immune activation are associated with clinical manifestations. We aimed to further evaluate plasma cells and epithelial integrity to gain understanding of IBS-D pathophysiology. One mucosal jejunal biopsy and one stool sample were obtained from healthy controls and IBS-D patients. Gastrointestinal symptoms, stress, and depression scores were recorded. In the jejunal mucosa, RNAseq and gene set enrichment analyses were performed. A morphometric analysis by electron microscopy quantified plasma cell activation and proximity to enteric nerves and glycocalyx thickness. Immunoglobulins concentration was assessed in the stool. IBS-D patients showed differential expression of humoral pathways compared to controls. Activation and proximity of plasma cells to nerves and IgG concentration were also higher in IBS-D. Glycocalyx thickness was lower in IBS-D compared to controls, and this reduction correlated with plasma cell activation, proximity to nerves, and clinical symptoms. These results support humoral activity and loss of epithelial integrity as important contributors to gut dysfunction and clinical manifestations in IBS-D. Additional studies are needed to identify the triggers of these alterations to better define IBS-D pathophysiology.This study was funded in part by Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), Fondo de Investigación Sanitaria and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Ministerio de Economía y Competitividad: CP18/00116 (C.M.), PI19/01643 (B.L.); PI17/01443 (D.G.); PI15/00301 (C.A.-C.), PI17/0190 (J.S.), PI19/01643 & CPII16/00031, (M.V.); CIBEREHD CB06/04/0021 (F.A., C.A.-C., J.S., M.V.); Ministerio de Educación, Dirección General de Investigación: SAF 2016-76648-R (F.A.); Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, de la Generalitat de Catalunya: 2014 SGR 1285 (F.A.); Vall d’Hebron Institut de Recerca, Programa de becas predoctorales Amics de Vall d’Hebron: PRED-VHIR-2016-34 (C.P.-C.), PRED-VHIR-2014-018 (M.F.), the Swedish Research Council dnr 2019-00653 (J.-P.G.M.), and the European Union’s Horizon research and innovation programme 2020, grant no. 848228 (E.E., A.R.-U., B.L., C.A.-C., J.S.)

Decreased TESK1-mediated cofilin 1 phosphorylation in the jejunum of IBS-D patients may explain increased female predisposition to epithelial dysfunction

Disturbed intestinal epithelial barrier and mucosal micro-inflammation characterize irritable bowel syndrome (IBS). Despite intensive research demonstrating ovarian hormones modulation of IBS severity, there is still limited knowledge on the mechanisms underlying female predominance in this disorder. Our aim was to identify molecular pathways involved in epithelial barrier dysfunction and female predominance in diarrhea-predominant IBS (IBS-D) patients. Total RNA and protein were obtained from jejunal mucosal biopsies from healthy controls and IBS-D patients meeting the Rome III criteria. IBS severity was recorded based on validated questionnaires. Gene and protein expression profiles were obtained and data integrated to explore biological and molecular functions. Results were validated by western blot. Tight junction signaling, mitochondrial dysfunction, regulation of actin-based motility by Rho, and cytoskeleton signaling were differentially expressed in IBSD. Decreased TESK1-dependent cofilin 1 phosphorylation (pCFL1) was confirmed in IBS-D, which negatively correlated with bowel movements only in female participants. In conclusion, deregulation of cytoskeleton dynamics through TESK1/CFL1 pathway underlies epithelial intestinal dysfunction in the small bowel mucosa of IBS-D, particularly in female patients. Further understanding of the mechanisms involving sex-mediated regulation of mucosal epithelial integrity may have significant preventive, diagnostic, and therapeutic implications for IBS

Molecular mechanisms and effect of acute and psychosocial stress on the intestinal barrier function. Implications on the irritable bowel syndrome

El estrés psicosocial es uno de los grandes problemas de salud en las sociedades modernas. En condiciones fisiológicas el estrés representa una amenaza para la homeostasis. En respuesta al estrés se genera una respuesta coordinada que implica a los sistemas autonómico, endocrino e inmunitario para mantener la estabilidad del medio. Una sobreexposición al estrés en individuos susceptibles, altera esta respuesta adaptativa pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades. Uno de los órganos más vulnerables al estrés es el tracto gastrointestinal (GI), ya que las enfermedades más comunes del tracto gastrointestinal, los trastornos funcionales digestivos (FGID), son enfermedades sensibles al estrés, pero los mecanismos subyacentes siguen siendo desconocidos. Tanto el estrés agudo como el crónico han demostrado alterar mecanismos que pueden dar lugar a la disfunción de la barrera intestinal y a la activación de la inmunidad a nivel de la mucosa intestinal, dos factores que se han relacionado con el desarrollo del síndrome del intestino irritable (SII). El objetivo de esta tesis es describir la influencia del estrés en la función GI y describir los componentes moleculares de la respuesta al estrés que pueden predisponer al desarrollo de los FGID. Primero realizamos un estudio retrospectivo para determinar la prevalencia en nuestra comunidad de estrés crónico psicosocial en pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D) y para evaluar el efecto del estrés crónico psicosocial y el sexo en la severidad del SII-D. Evidenciamos que los sujetos con SII-D presentaban una mayor prevalencia de estrés crónico psicosocial que los voluntarios sanos. Asimismo, las mujeres afectas de SII-D presentaban más síntomas dispépticos que los sujetos varones del mismo grupo. El análisis por subgrupos demostró que las comorbilidades condicionaban una mayor severidad clínica del SII-D en aquellos pacientes con depresión. Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta de la mucosa intestinal al estrés. Para ello, se obtuvieron una biopsia antes y otra después del estrés, monitorizando variables autonómicas, hormonales y psicológicas de respuesta al estrés por frío (CPS). Se realizó un estudio de microarray, un análisis de la expresión génica diferencial y se identificaron las vías implicadas en la respuesta al estrés. El análisis reveló la influencia del ritmo circadiano, la función barrera intestinal y la inflamación en la respuesta al estrés, tres factores que han sido asociados al desarrollo de FGID. La validación por PCR confirmó estos resultados pero también demostró que el estrés era capaz de modificar la expresión de genes relacionados con las uniones estrechas. El análisis por subgrupos de estrés crónico psicosocial y sexo objetivó que estos dos factores determinan una respuesta diferencial al estrés. Finalmente, realizamos un estudio para investigar si los cambios observados a nivel molecular se asociaban a un aumento de la permeabilidad intestinal medida mediante el test de lactulosa-manitol después del estrés. El estudio identificó que el CPS era capaz de aumentar la permeabilidad intestinal y esta respuesta estaba condicionada por sexo y el estrés crónico psicosocial, sugiriendo que esta respuesta diferencial podría estar relacionada con la mayor prevalencia de SII en mujeres. En conclusión, el estrés crónico psicosocial tiene un papel en la fisiopatología del SII-D. Las comorbilidades empeoran la sintomatología en los pacientes afectos de SII-D. El estrés agudo altera la expresión de genes relacionados con el ritmo circadiano, la respuesta inflamatoria y la regulación de la barrera intestinal, favoreciendo la disfunción de la barrera intestinal y el desarrollo de los FGID. Estrategias dirigidas a identificar y tratar las comorbilidades en los pacientes con SII-D y a reducir el estrés crónico psicosocial podrían ser útiles en el manejo clínico de los pacientes con SII.Psychosocial stress is becoming a huge health problem in modern societies in the last years. In physiological conditions, stress represents a threat to the internal homeostasis, and in response to stress a coordinated response involving autonomic, endocrine, and immune systems is generated to maintain stability. However, stress overexposure in susceptible individuals, impairs this adaptive response, and could lead to the development of disease. One of the most vulnerable organs to stress is the gastrointestinal tract (GI), as most common gastrointestinal disorders, functional gastrointestinal disorders (FGID), are considered stress-sensitive disorders although the underlying mechanisms still remain unknown. In the last years, increasing evidence supports the interaction between stress and the GI tract, as both acute and chronic stress have been shown to increase ion and water secretion, impair epithelial permeability, and modify intestinal microbiota leading to intestinal barrier dysfunction and mucosal immune activation that have been related to IBS development. The aim of this thesis is to describe how stress impacts on gastrointestinal function and to describe cellular and molecular components of the stress response that can predispose to the development of FGID. In this study, we first retrospectively determine the prevalence of chronic psychosocial stress in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) in our area and analyze the effect of chronic psychosocial stress and sex in the severity of GI function. The analysis revealed that chronic psychosocial stress is more prevalent in IBS-D subjects than in healthy volunteers. Moreover, females displayed more dyspeptic symptoms than males in the IBS-D group. Subgroup analysis by comorbid factors showed a more severe IBS-D in patients that had concomitant depression. We also performed a prospective study to investigate the molecular mechanisms involved in the intestinal mucosa’s response to stress. Two biopsies were obtained before and after stress. Throughout the study, autonomic, hormonal and psychological responses to cold pain stress (CPS) were monitored. Mucosal RNA from the intestinal mucosa was isolated and submitted to microarray analysis followed by differential gene expression and biological pathways identification. The analysis revealed the influence of circadian rhythm, intestinal barrier function and inflammation on the response to stress, three factors associated to FGID development. PCR validation confirmed these results, but also demonstrated that stress was also able to modify tight junction related genes. Subgroup analysis revealed that psychosocial stress and sex determine a differential response to stress. Finally, we performed a clinical study to asses if these molecular changes were associated with increased gut permeability by measuring the excretion of lactulose and mannitol after stress. The study identified that CPS not only modifies intestinal barrier function at a gene level, but also impairs intestinal permeability. Interestingly, chronic psychosocial stress levels and sex differentially affected intestinal permeability suggesting that this differential response is linked to the female predominance in IBS. In conclusion, chronic psychosocial stress plays a role in IBS-D pathophysiology, and depression and dyspepsia are two comorbid conditions that worsen IBS-D symptoms. Acute stress alters circadian rhythm, mucosal inflammatory and intestinal barrier gene expression which could lead to intestinal dysfunction and to the development of FGID. Strategies directed to identify comorbidities in IBS-D patients and to reduce chronic psychosocial stress could be useful to manage IBS-patients

Molecular mechanisms and effect of acute and psychosocial stress on the intestinal barrier function. Implications on the irritable bowel syndrome

El estrés psicosocial es uno de los grandes problemas de salud en las sociedades modernas. En condiciones fisiológicas el estrés representa una amenaza para la homeostasis. En respuesta al estrés se genera una respuesta coordinada que implica a los sistemas autonómico, endocrino e inmunitario para mantener la estabilidad del medio. Una sobreexposición al estrés en individuos susceptibles, altera esta respuesta adaptativa pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades. Uno de los órganos más vulnerables al estrés es el tracto gastrointestinal (GI), ya que las enfermedades más comunes del tracto gastrointestinal, los trastornos funcionales digestivos (FGID), son enfermedades sensibles al estrés, pero los mecanismos subyacentes siguen siendo desconocidos. Tanto el estrés agudo como el crónico han demostrado alterar mecanismos que pueden dar lugar a la disfunción de la barrera intestinal y a la activación de la inmunidad a nivel de la mucosa intestinal, dos factores que se han relacionado con el desarrollo del síndrome del intestino irritable (SII). El objetivo de esta tesis es describir la influencia del estrés en la función GI y describir los componentes moleculares de la respuesta al estrés que pueden predisponer al desarrollo de los FGID. Primero realizamos un estudio retrospectivo para determinar la prevalencia en nuestra comunidad de estrés crónico psicosocial en pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D) y para evaluar el efecto del estrés crónico psicosocial y el sexo en la severidad del SII-D. Evidenciamos que los sujetos con SII-D presentaban una mayor prevalencia de estrés crónico psicosocial que los voluntarios sanos. Asimismo, las mujeres afectas de SII-D presentaban más síntomas dispépticos que los sujetos varones del mismo grupo. El análisis por subgrupos demostró que las comorbilidades condicionaban una mayor severidad clínica del SII-D en aquellos pacientes con depresión. Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta de la mucosa intestinal al estrés. Para ello, se obtuvieron una biopsia antes y otra después del estrés, monitorizando variables autonómicas, hormonales y psicológicas de respuesta al estrés por frío (CPS). Se realizó un estudio de microarray, un análisis de la expresión génica diferencial y se identificaron las vías implicadas en la respuesta al estrés. El análisis reveló la influencia del ritmo circadiano, la función barrera intestinal y la inflamación en la respuesta al estrés, tres factores que han sido asociados al desarrollo de FGID. La validación por PCR confirmó estos resultados pero también demostró que el estrés era capaz de modificar la expresión de genes relacionados con las uniones estrechas. El análisis por subgrupos de estrés crónico psicosocial y sexo objetivó que estos dos factores determinan una respuesta diferencial al estrés. Finalmente, realizamos un estudio para investigar si los cambios observados a nivel molecular se asociaban a un aumento de la permeabilidad intestinal medida mediante el test de lactulosa-manitol después del estrés. El estudio identificó que el CPS era capaz de aumentar la permeabilidad intestinal y esta respuesta estaba condicionada por sexo y el estrés crónico psicosocial, sugiriendo que esta respuesta diferencial podría estar relacionada con la mayor prevalencia de SII en mujeres. En conclusión, el estrés crónico psicosocial tiene un papel en la fisiopatología del SII-D. Las comorbilidades empeoran la sintomatología en los pacientes afectos de SII-D. El estrés agudo altera la expresión de genes relacionados con el ritmo circadiano, la respuesta inflamatoria y la regulación de la barrera intestinal, favoreciendo la disfunción de la barrera intestinal y el desarrollo de los FGID. Estrategias dirigidas a identificar y tratar las comorbilidades en los pacientes con SII-D y a reducir el estrés crónico psicosocial podrían ser útiles en el manejo clínico de los pacientes con SII.Psychosocial stress is becoming a huge health problem in modern societies in the last years. In physiological conditions, stress represents a threat to the internal homeostasis, and in response to stress a coordinated response involving autonomic, endocrine, and immune systems is generated to maintain stability. However, stress overexposure in susceptible individuals, impairs this adaptive response, and could lead to the development of disease. One of the most vulnerable organs to stress is the gastrointestinal tract (GI), as most common gastrointestinal disorders, functional gastrointestinal disorders (FGID), are considered stress-sensitive disorders although the underlying mechanisms still remain unknown. In the last years, increasing evidence supports the interaction between stress and the GI tract, as both acute and chronic stress have been shown to increase ion and water secretion, impair epithelial permeability, and modify intestinal microbiota leading to intestinal barrier dysfunction and mucosal immune activation that have been related to IBS development. The aim of this thesis is to describe how stress impacts on gastrointestinal function and to describe cellular and molecular components of the stress response that can predispose to the development of FGID. In this study, we first retrospectively determine the prevalence of chronic psychosocial stress in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) in our area and analyze the effect of chronic psychosocial stress and sex in the severity of GI function. The analysis revealed that chronic psychosocial stress is more prevalent in IBS-D subjects than in healthy volunteers. Moreover, females displayed more dyspeptic symptoms than males in the IBS-D group. Subgroup analysis by comorbid factors showed a more severe IBS-D in patients that had concomitant depression. We also performed a prospective study to investigate the molecular mechanisms involved in the intestinal mucosa’s response to stress. Two biopsies were obtained before and after stress. Throughout the study, autonomic, hormonal and psychological responses to cold pain stress (CPS) were monitored. Mucosal RNA from the intestinal mucosa was isolated and submitted to microarray analysis followed by differential gene expression and biological pathways identification. The analysis revealed the influence of circadian rhythm, intestinal barrier function and inflammation on the response to stress, three factors associated to FGID development. PCR validation confirmed these results, but also demonstrated that stress was also able to modify tight junction related genes. Subgroup analysis revealed that psychosocial stress and sex determine a differential response to stress. Finally, we performed a clinical study to asses if these molecular changes were associated with increased gut permeability by measuring the excretion of lactulose and mannitol after stress. The study identified that CPS not only modifies intestinal barrier function at a gene level, but also impairs intestinal permeability. Interestingly, chronic psychosocial stress levels and sex differentially affected intestinal permeability suggesting that this differential response is linked to the female predominance in IBS. In conclusion, chronic psychosocial stress plays a role in IBS-D pathophysiology, and depression and dyspepsia are two comorbid conditions that worsen IBS-D symptoms. Acute stress alters circadian rhythm, mucosal inflammatory and intestinal barrier gene expression which could lead to intestinal dysfunction and to the development of FGID. Strategies directed to identify comorbidities in IBS-D patients and to reduce chronic psychosocial stress could be useful to manage IBS-patients

Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal: Prevalencia y factores que influyen.

La anemia es una complicación muy importante de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Actualmente desconocemos la prevalencia de anemia en los pacientes afectos por dicha enfermedad. Para ello se ha realizado un estudio retrospectivo de revisión del historial clínico de pacientes con EII registrados en la Unidad de Atención Crohn-Colitis, con el objetivo de determinar la prevalencia de anemia en nuestro medio y analizar los factores que influyen en la aparición de la misma. La prevalencia de anemia en la EII en el año 2007 fue del 26,3%. El factor más importante para desarrollarla fue la presencia de actividad clínica.L’anèmia és una complicació molt important de la malaltia inflamatòria intestinal (MII). Actualment es desconeix la prevalença d’anèmia en els pacients amb aquesta malaltia. Per aquest motiu s’ha realitzat un estudi retrospectiu de revisió d’històries clíniques dels malalts registrats a la Unitat d’Atenció Crohn-Colitis, del nostre centre, amb l’objectiu de determinar la prevalença d’anèmia en el nostre medi i per tal d’analitzar els factors que influeixen en l’aparició de l’anèmia. La prevalença d’anèmia en la MII en el nostre grup l’any 2007 va ser del 26,3%. El factor més important per a desenvolupar anèmia va ser la presència d’activitat clínica

Molecular mechanisms and effect of acute and psychosocial stress on the intestinal barrier function : implications on the irritable bowel syndrome /

El estrés psicosocial es uno de los grandes problemas de salud en las sociedades modernas. En condiciones fisiológicas el estrés representa una amenaza para la homeostasis. En respuesta al estrés se genera una respuesta coordinada que implica a los sistemas autonómico, endocrino e inmunitario para mantener la estabilidad del medio. Una sobreexposición al estrés en individuos susceptibles, altera esta respuesta adaptativa pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades. Uno de los órganos más vulnerables al estrés es el tracto gastrointestinal (GI), ya que las enfermedades más comunes del tracto gastrointestinal, los trastornos funcionales digestivos (FGID), son enfermedades sensibles al estrés, pero los mecanismos subyacentes siguen siendo desconocidos. Tanto el estrés agudo como el crónico han demostrado alterar mecanismos que pueden dar lugar a la disfunción de la barrera intestinal y a la activación de la inmunidad a nivel de la mucosa intestinal, dos factores que se han relacionado con el desarrollo del síndrome del intestino irritable (SII). El objetivo de esta tesis es describir la influencia del estrés en la función GI y describir los componentes moleculares de la respuesta al estrés que pueden predisponer al desarrollo de los FGID. Primero realizamos un estudio retrospectivo para determinar la prevalencia en nuestra comunidad de estrés crónico psicosocial en pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D) y para evaluar el efecto del estrés crónico psicosocial y el sexo en la severidad del SII-D. Evidenciamos que los sujetos con SII-D presentaban una mayor prevalencia de estrés crónico psicosocial que los voluntarios sanos. Asimismo, las mujeres afectas de SII-D presentaban más síntomas dispépticos que los sujetos varones del mismo grupo. El análisis por subgrupos demostró que las comorbilidades condicionaban una mayor severidad clínica del SII-D en aquellos pacientes con depresión. Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta de la mucosa intestinal al estrés. Para ello, se obtuvieron una biopsia antes y otra después del estrés, monitorizando variables autonómicas, hormonales y psicológicas de respuesta al estrés por frío (CPS). Se realizó un estudio de microarray, un análisis de la expresión génica diferencial y se identificaron las vías implicadas en la respuesta al estrés. El análisis reveló la influencia del ritmo circadiano, la función barrera intestinal y la inflamación en la respuesta al estrés, tres factores que han sido asociados al desarrollo de FGID. La validación por PCR confirmó estos resultados pero también demostró que el estrés era capaz de modificar la expresión de genes relacionados con las uniones estrechas. El análisis por subgrupos de estrés crónico psicosocial y sexo objetivó que estos dos factores determinan una respuesta diferencial al estrés. Finalmente, realizamos un estudio para investigar si los cambios observados a nivel molecular se asociaban a un aumento de la permeabilidad intestinal medida mediante el test de lactulosa-manitol después del estrés. El estudio identificó que el CPS era capaz de aumentar la permeabilidad intestinal y esta respuesta estaba condicionada por sexo y el estrés crónico psicosocial, sugiriendo que esta respuesta diferencial podría estar relacionada con la mayor prevalencia de SII en mujeres. En conclusión, el estrés crónico psicosocial tiene un papel en la fisiopatología del SII-D. Las comorbilidades empeoran la sintomatología en los pacientes afectos de SII-D. El estrés agudo altera la expresión de genes relacionados con el ritmo circadiano, la respuesta inflamatoria y la regulación de la barrera intestinal, favoreciendo la disfunción de la barrera intestinal y el desarrollo de los FGID. Estrategias dirigidas a identificar y tratar las comorbilidades en los pacientes con SII-D y a reducir el estrés crónico psicosocial podrían ser útiles en el manejo clínico de los pacientes con SII.Psychosocial stress is becoming a huge health problem in modern societies in the last years. In physiological conditions, stress represents a threat to the internal homeostasis, and in response to stress a coordinated response involving autonomic, endocrine, and immune systems is generated to maintain stability. However, stress overexposure in susceptible individuals, impairs this adaptive response, and could lead to the development of disease. One of the most vulnerable organs to stress is the gastrointestinal tract (GI), as most common gastrointestinal disorders, functional gastrointestinal disorders (FGID), are considered stress-sensitive disorders although the underlying mechanisms still remain unknown. In the last years, increasing evidence supports the interaction between stress and the GI tract, as both acute and chronic stress have been shown to increase ion and water secretion, impair epithelial permeability, and modify intestinal microbiota leading to intestinal barrier dysfunction and mucosal immune activation that have been related to IBS development. The aim of this thesis is to describe how stress impacts on gastrointestinal function and to describe cellular and molecular components of the stress response that can predispose to the development of FGID. In this study, we first retrospectively determine the prevalence of chronic psychosocial stress in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D) in our area and analyze the effect of chronic psychosocial stress and sex in the severity of GI function. The analysis revealed that chronic psychosocial stress is more prevalent in IBS-D subjects than in healthy volunteers. Moreover, females displayed more dyspeptic symptoms than males in the IBS-D group. Subgroup analysis by comorbid factors showed a more severe IBS-D in patients that had concomitant depression. We also performed a prospective study to investigate the molecular mechanisms involved in the intestinal mucosa's response to stress. Two biopsies were obtained before and after stress. Throughout the study, autonomic, hormonal and psychological responses to cold pain stress (CPS) were monitored. Mucosal RNA from the intestinal mucosa was isolated and submitted to microarray analysis followed by differential gene expression and biological pathways identification. The analysis revealed the influence of circadian rhythm, intestinal barrier function and inflammation on the response to stress, three factors associated to FGID development. PCR validation confirmed these results, but also demonstrated that stress was also able to modify tight junction related genes. Subgroup analysis revealed that psychosocial stress and sex determine a differential response to stress. Finally, we performed a clinical study to asses if these molecular changes were associated with increased gut permeability by measuring the excretion of lactulose and mannitol after stress. The study identified that CPS not only modifies intestinal barrier function at a gene level, but also impairs intestinal permeability. Interestingly, chronic psychosocial stress levels and sex differentially affected intestinal permeability suggesting that this differential response is linked to the female predominance in IBS. In conclusion, chronic psychosocial stress plays a role in IBS-D pathophysiology, and depression and dyspepsia are two comorbid conditions that worsen IBS-D symptoms. Acute stress alters circadian rhythm, mucosal inflammatory and intestinal barrier gene expression which could lead to intestinal dysfunction and to the development of FGID. Strategies directed to identify comorbidities in IBS-D patients and to reduce chronic psychosocial stress could be useful to manage IBS-patients