Distinct requirements for Ascl1 in subpopulations of midbrain GABAergic neurons

Peer reviewe

Transcriptional Regulation of GABAergic neuron differentiation in the developing diencephalon, midbrain and anterior hindbrain

The delicate balance of excitation and inhibition of neuronal activity is important for normal brain functions.Gamma-aminobutyric acid,GABA,is the predominant neurotransmitter in the adult brain regulating inhibitory synaptic transmission.GABA is employed in over 40% of the synaptic connections in the central nervous system and GABAergic neurons can be found in all regions of the brain.Mature GABAergic neurons are essential elements of neuronal circuitries by coordinating,balancing and reducing the excitatory activity of neurons.Imbalance between neuronal excitation and inhibition can lead to severe psychiatric and neurological diseases.Several anxiolytic,sedative and addictive drugs act by modulating GABA-mediated inhibitory neurotransmission. The regulation of GABAergic neuron differentiation has been extensively characterized in the developing forebrain. However,GABAergic neurons are abundant in more posterior brain regions.Although these GABAergic neurons mediate crucially important functions in mature brain and are involved in psychiatric illnesses,rather little is known of the developmental mechanisms of GABAergic neurons in the diencephalon,midbrain and anterior hindbrain. Neuronal differentiation and identity is regulated by cell-type specific transcriptionfactors.In this study,we have characterized Ascl1 as well as Gata and Tal family transcription factor functions in the GABAergic neuronal precursors.We showed that the proneural gene Ascl1 was region specifi cally required for GABAergic neurogenesis in distinct midbrain GABAergic neuron subpopulations.By comparing the GABAergic neuronal phenotypes and specific transcription factor expressions in Ascl1 and Gata2 mutant mice,we proposed a model how specific neuroepithelial regions of developing midbrain give rise to different mature GABAergic neuron subpopulations.We also characterized the requirement of Gata2 and Ascl1 for GABAergic neurogenesis in diencephalic prosomeres and showed that there Gata2 acts as a post-mitotic selector gene and is specifi cally required for the differentiation of different GABAergic neuron sybtypes in the developing diencephalon.In the midbrain and diencephalon Ascl1 promoted or repressed cell cycle progression depending on the regions of developing neuroepithelium. We also analyzed the functions of Gata2 cofactors Tal1 and Tal2 for midbrain GABAergic neuron differentiation.Tal2 and Gata2 were both required for complete activation of GABAergic target genes and subsequent GABAergic neuron identity formation in the midbrain.They were not needed in the anterior hindbrain,where Tal1 was required for GABAergic neuron differentiation. Finally,we studied the developmental origin of midbrain Ventral tegmental area and Substantia Nigra-associated GABAergic neurons and showed that these GABAergic neurons are born in ventrolateral rhombomere 1 and migrate to midbrain as postmitotic precursors.Thus, we showed that there is developmental heterogeneity between different GABAergic neuron subpopulations in the midbrain.Compared to other midbrain GABAergic neuron subpopulations, the GABAergic neurons associated with Ventral tegmental area-Substantia Nigra dopaminergic nuclei utilize genetically different transcriptional regulation and have unique developmental origins. These studies elucidate the transcriptional regulatory mechanisms controlling the development of essential neuronal populations in brain regions which have important impact for normal brain functions.Understanding the developmental processes and molecular pathways regulating GABAergic neuron differentiation may thus lead to new advanced diagnostics and treatment for psychiatric disease.Gamma-aminovoihappo (GABA) on keskushermoston keskeisin estävä eli inhiboiva hermovälittäjäaine. GABAa välittäjäaineenaan käyttäviä eli GABAergisia hermosoluja on laajalla alueella keskushermostossa. GABA tasapainottaa ja koordinoi eri hermosolutyypeistä muodostuvien hermoverkkojen signaaleja ja vähentää muiden hermosolujen aktiivisuutta. Epätasapaino hermosolujen aktivaation ja inhibition välillä voi aiheuttaa vakavia neurologisia ja psyykkisiä sairauksia. Monet ahdistusta lievittävät lääkeaineet sekä alkoholi tehostavat GABA-välitteistä inhibitorista vaikutusta hermostossa. GABAergisten hermosolujen erilaistuminen kehityksen aikana tunnetaan hyvin etuaivoissa. GABAergisiä hermosoluja esiintyy kuitenkin runsaasti myös muilla aivoalueilla, kuten väli-, keski- ja taka-aivoissa, jossa niillä on tärkeä rooli yksilön tunnetilojen, motivaation ja ahdistuneisuuden säätelyssä. Huolimatta siitä, että väli, -keski- ja taka-aivojen GABAergisillä hermosoluilla on aivojen ja yksilön toiminnan kannalta elintärkeitä tehtäviä, niiden yksilönkehityksen aikainen erilaistuminen ja monimuotoisuus ovat vielä huonosti tunnettuja. Yksilönkehityksen aikainen hermoston erilaistuminen ja eri hermosolutyyppien molekulaarinen säätely on hyvin monimutkainen prosessi, jossa tärkeässä osassa toimivat solutyyppi spesifiset transkriptiotekijät. Nämä aktivoivat tiettyjen geenien ilmenemisen juuri tiettyyn aikaan tietyssä paikassa ja siten mahdollistavat soluidentiteetiltään erilaisten hermosolutyyppien erilaistumisen kehittyvissä aivoissa. Tässä tutkimuksessa olemme selvittäneet eri transkriptiotekijöiden toimintaa GABAergisten hermosolujen erilaistumisessa väli-, keski- ja taka-aivoissa. Hiiren alkioita tutkimusmalleina hyödyntäen osoitimme, että tietyt transkriptiotekijät ohjaavat GABAergisten hermosolujen erilaistumista aluespesifisesti kehittyvässä neuroepiteelissä. Osoitimme, että kehittyvän neuroepiteelin eri alueilta syntyvät GABAergiset hermosolut muodostavat myöhemmin kypsissä väli- ja keskiaivoissa GABAergisiä osapopulaatioita, joiden erilaistumisen säätelyyn vaikuttavat tietyt transkriptiotekijät. Tämän lisäksi selvitimme transkriptiotekijöiden yhteisvaikutuksia GABAergisten hermosolujen erilaistumiselle ja soluidentiteetin kehittymiselle. Osoitimme myös, että keskiaivojen GABAergiset hermosolupopulaatiot ovat syntyperältään ja geenisäätelyltään heterogeenisiä ja että ventraalinen GABAerginen osapopulaatio syntyy taka-aivojen puolella, josta solut alkionkehityksen myöhemmässä vaiheessa vaeltavat keskiaivoihin. Tämä tutkimus selventää aivojen normaalille toiminnalle tärkeiden hermosolupopulaatioiden syntymekanismeja ja erilaistumisen molekulaarista säätelyä. Yksilönkehityksen aikaisen normaalin geenisäätelyn ja hermosolujen erilaistumisprosessien ymmärtäminen on tärkeä kulmakivi aivojen toiminnan ymmärtämisessä ja neurologisten sairauksien hoitomuotojen kehityksessä

Yliluottamusilmiö ja rahoitusmarkkinoiden kaupankäynnin volyymi behavioristisessa rahoitusteoriassa

Only abstract. Paper copies of master’s theses are listed in the Helka database (http://www.helsinki.fi/helka). Electronic copies of master’s theses are either available as open access or only on thesis terminals in the Helsinki University Library.Vain tiivistelmä. Sidottujen gradujen saatavuuden voit tarkistaa Helka-tietokannasta (http://www.helsinki.fi/helka). Digitaaliset gradut voivat olla luettavissa avoimesti verkossa tai rajoitetusti kirjaston opinnäytekioskeilla.Endast sammandrag. Inbundna avhandlingar kan sökas i Helka-databasen (http://www.helsinki.fi/helka). Elektroniska kopior av avhandlingar finns antingen öppet på nätet eller endast tillgängliga i bibliotekets avhandlingsterminaler.Perinteinen rahoitusteoria on jättänyt tutkimuksissaan vähälle huomiolle sijoittajien käyttäytymisen olettamalla, että sijoittajat ovat rationaalisia. Vaikka teoria on pitkään ollut vallitseva teoria rahoituksessa, se on saanut epäilijöitä epäonnistuessaan selittämään markkinoilla havaittuja anomalioita. Behavioristinen rahoitusteoria on syntynyt osittain vastaamaan puutteisiin, joita perinteisessä rahoitusteoriassa on havaittu. Se luopuu sijoittajien rationaalisuuden oletuksesta ja ottaa huomioon rahoitusmarkkinoiden toimintaan vaikuttavan sijoittajien harhaisen ja irrationaalisen käyttäytymisen. Behavioristinen rahoitusteoria tutkiikin sitä, miten sijoittajat oikeasti käyttäytyvät sijoitustilanteissa. Tässä tutkielmassa tarkastellaan behavioristisen rahoitusteorian tutkimaa ilmiötä ihmisten yliluottamuksesta. Ihmisten yliluottamus on todettu useissa kognitiivisen psykologian tutkimuksissa. Yliluottamusilmiön mukaan ihmiset yliarvoivat tiedon tarkkuuttaan, ja rahoitusmarkkinoilla sijoittajien yliluottamus aiheuttaa reaalisia vaikutuksia, kun sijoittajat tekevät sijoituspäätöksiä virheellisin perustein. Yliluottamusilmiön avulla on onnistuttu selittämään monia markkinoiden anomalioita, joita ei aiemmin ole osattu selittää. Tämän tutkielman tavoitteena on selvittää, mikä vaikutus yliluottamusilmiöllä on sijoittajien ja koko rahoitusmarkkinoiden kaupankäynnin volyymiin. Havaittu markkinoiden kaupankäynnin määrä on huomattavasti suurempi kuin mitä rationaalisten mallien perusteella voidaan olettaa. Työssä tarkastellaan myös yliluottamusilmiölle vaihtoehtoisia syitä kaupankäynnin volyymin aiheuttajina. Empiiristen tulosten tarkastelussa keskitytään tutkimuksiin, joissa käsitellään yliluottavaisia yksityissijoittajia ja heidän tekemiään suoria osakesijoituksia. Yliluottamusilmiöstä ja sen vaikutuksista kaupankäynnin määrään on kehitetty monia teoreettisia malleja ja tehty useita empiirisiä tutkimuksia. Lähes kaikki mallit saavat yhden keskeisen tuloksen:yliluottavaiset sijoittajat käyvät liikaa kauppaa alentaen kaupankäynnillä omia tuottojaan ja odotettua hyötyään sekä kasvattaen markkinoiden kaupankäynnin volyymia. Ongelman tutkimuksille aiheuttaa se, ettei ole olemassa mallia, joka kertoisi, kuinka suurta kaupankäynnin määrän markkinoilla tulisi olla. Yliluottamus ei myöskään ole suoraan havaittavissa, ja monet tutkimukset tutkivat yliluottamusta olettaen, että sitä voidaan mitata tekijöiden, kuten sijoittajan sukupuolen tai sijoittajan aiemmin ansaitsemien tuottojen perusteella. Tärkeimmät lähteet: Gervais, S. & Odean, T. (2001): Learning To Be Overconfident. Review of Financial Studies 14, 1–27. Barberis, N. & Thaler, N. (2002):Survey of Behavioral Finance. NBER Working Paper No. W9222, September 2002. Barber, B. M. & Odean, T. (2000): Trading is Hazardous to Your Wealth: The Common Stock Investment Performance of Individual Investors. The Journal of Finance 55, 773–806. Glaser, M. & Weber, M. (2003): Overconfidence and Trading Volume. CEPR Discussion Paper No. 3941

The effect of paternal and maternal factors on the prognosis of live birth in couples with recurrent pregnancy loss

Introduction Currently, recurrent pregnancy loss (RPL) examinations focus on the woman, although paternal factors are also involved. Men in couples with RPL have higher sperm DNA fragmentation levels than fertile men, but the effect of sperm DNA damage on couple's later prognosis is unknown. Advanced maternal age and obesity are associated with RPL, but paternal lifestyle factors are less studied. Therefore, we aimed to study the associations of couples' lifestyle factors, causes of RPL, and sperm DNA fragmentation with their prognosis of future live birth. Material and methods This descriptive cohort study comprised 506 couples investigated for RPL at Helsinki University Hospital, Finland, between 2007 and 2016, linked with national health and population registers. The primary outcome was couple's live birth after RPL investigations. Data on couple's background factors, including age, body mass index, smoking, and alcohol use, were collected from medical records. Sperm DNA fragmentation index was analyzed from 211 men using the sperm chromatin dispersion test. The associations between background factors, sperm DNA fragmentation, and cumulative probability of live birth over time were analyzed using cross-tabulations and age-adjusted Cox regression. Results In all, 352 of 506 couples (69.6%) achieved live birth. Maternal age, unexplained RPL, prolonged pregnancy attempts before investigations, paternal obesity, and maternal smoking were associated with prognosis: unadjusted hazard ratio for couple's live birth for women aged 35-39 versus younger than 30 years was 0.63 (95% confidence interval [CI] 0.47-0.84), and for 40 years or older was 0.36 (95% CI 0.22-0.58). Age-adjusted hazard ratio for unexplained versus explained RPL was 1.39 (95% CI 1.12-1.72), for couple's pregnancy attempt at least 4 years versus less than 2 years was 0.50 (95% CI 0.33-0.76), for paternal body mass index at least 30 kg/m(2) versus less than 25 kg/m(2) was 0.67 (95% CI 0.46-0.98), and for maternal smoking was 0.71 (95% CI 0.51-0.99). Altogether, 96/135 (71.1%) couples with normal (Peer reviewe

The role of Tal2 and Tal1 in the differentiation of midbrain GABAergic neuron precursors.

Peer reviewe

GABAergic and glutamatergic identities of developing midbrain Pitx2 neurons

Pitx2 , a paired-like homeodomain transcription factor, is expressed in post-mitotic neurons within highly restricted domains of the embryonic mouse brain. Previous reports identified critical roles for PITX2 in histogenesis of the hypothalamus and midbrain, but the cellular identities of PITX2-positive neurons in these regions were not fully explored. This study characterizes Pitx2 expression with respect to midbrain transcription factor and neurotransmitter phenotypes in mid-to-late mouse gestation. In the dorsal midbrain, we identified Pitx2 -positive neurons in the stratum griseum intermedium (SGI) as GABAergic and observed a requirement for PITX2 in GABAergic differentiation. We also identified two Pitx2 -positive neuronal populations in the ventral midbrain, the red nucleus, and a ventromedial population, both of which contain glutamatergic precursors. Our data suggest that PITX2 is present in regionally restricted subpopulations of midbrain neurons and may have unique functions that promote GABAergic and glutamatergic differentiation. Developmental Dynamics 240:333–346, 2011. © 2011 Wiley-Liss, Inc.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/79425/1/22532_ftp.pd

Intellectual profile in school-aged children with borderline intellectual functioning

Background: Little is currently known about borderline intellectual functioning (BIF), a condition characterized by an intelligence quotient between one and two standard deviations below the average, that affects about 14% of the population. Aims: The present study aimed to analyze the intellectual profile of school-aged children with BIF. Method and Procedure: The WISC-IV was administered to 204 children with BIF attending Italian primary and lower secondary school, and their profile was compared with that of a control group of typically developing (TD) children. Results: The WISC-IV profile of the children with BIF differed from that of the TD children, and the former’s performance was worse than the latter’s in all the measures considered. The children with BIF also showed significant differences between the four main factor indices, scoring lowest for working memory, while the TD control group’s profile was flat (as expected on the grounds of standardization criteria). No differences were found between the profiles of children with versus without a comorbid neurodevelopmental disorder. Discussion: Our results support the hypothesis that individuals with BIF have a characteristic profile with specific weaknesses

Laitossuunnittelun kehittäminen 3D CAD-järjestelmässä

Työn aihe oli laitossuunnittelun kehittäminen 3D-CAD-järjestelmässä. Aluksi luotiin kokonaiskuva puunjalostusteollisuuden investointiprojektista ja kuvattiin yksityiskohtaisemmin laitossuunnitteluprojektin nykytilaa, työmenetelmiä, työn kulkua ja työvälineitä. Tämän jälkeen esiteltiin laitossuunnitteluprojektin mahdollisia tehostamismahdollisuuksia, joista tärkeimmät liittyivät tiedonkulun tehostamiseen. Osastojen välisen yhteistyön sekä työprosessien ja työkulun tehostaminen nähtiin tarpeellisena, ja käsiteltiin 3D-CAD-järjestelmän käyttöön liittyviä tehostamismahdollisuuksia. Näiden lisäksi suunnittelun etenemisen ja valmiusasteen valvonnan kehittäminen katsottiin tarpeelliseksi. Tehostamistarpeet jaoteltiin kolmelle tasolle, investointi-projektin ulkoisen tiedonkulun tehostamiseen, osastojen välisen tiedonkulun tehostamiseen ja työprosessien tehostamiseen. Havaituille tehostamistarpeille haettiin kehittämistoimia. Näitä olivat 3D-CAD:in kokonaisvaltainen hyödyntäminen tilanvaraukseen liittyvässä suunnittelussa, prosessi- ja putkistosuunnittelun tehostaminen ja niiden limityksen parempi hallinta, yrityksen sisäisten tietojärjestelmien sekä investointiprojektin ulkoisen tiedonhallinnan kehittäminen, keskitetty projektitiimityöskentely, työntekijän ja osaamisen kehittäminen sekä modularisointi. Lisäksi tutkittiin tapoja seurata suunnittelun edistymistä 3D-mallista saatavilla muuttujilla sekä mahdollisuuksia arvioida suunnittelun valmiusastetta näiden muuttujien avulla. Kehitystoimien lopputuloksena todettiin syntyvän simultaaninen laitossuunnittelu. Työn tulosten pohjalta kuvailtiin myös hiukan lähitulevaisuuden mahdollisia kehitysnäkymiä laitossuunnittelun alalla. Lopuksi arvioitiin työn tuloksia ja niiden vaikutusta laitossuunnitteluprojektin tehokkuuteen. Suunnittelun laadun todettiin parantuvan kehittämistoimenpiteiden ansiosta, samalla myös suunnittelutyön tehokkuuden arvioitiin kasvavan