EFFECTS: an expanded access program of everolimus for patients with subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex

Background: Everolimus, a mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, has been shown to be effective and safe in the treatment of subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). The Everolimus For Fast Expanded aCcess in TSC SEGA (EFFECTS) study was designed to provide everolimus access to patients with SEGA associated with TSC and to mainly assess the safety and also efficacy of everolimus in a real-world setting. Methods: EFFECTS was a phase 3b, open-label, noncomparative, multicenter, expanded access study. Eligible patients were ≥ 3 years of age, with a definite diagnosis of TSC, and with at least one SEGA lesion identified by MRI or CT scan. Patients received once daily everolimus (dose adjusted to attain a trough level of 5-15 ng/mL). Safety evaluation was the primary objective and included collection of adverse events (AEs) and serious AEs, with their severity and relationship to everolimus. Efficacy evaluation, which was the secondary objective, was based on the best overall response as per medical judgment. Results: Of the 120 patients enrolled, 100 (83.3%) completed the study. Median age of patients was 11 years (range, 1-47). Median daily dose of everolimus was 5.82 mg (range, 2.0–11.8). Median duration of exposure was 56.5 weeks (range, 0.3–130). The overall incidence of AEs was 74.2%. Aphthous stomatitis (18 [15.0%]), pyrexia (18 [15.0%]), bronchitis (11 [9.2%]), and stomatitis (10 [8.3%]) were the most common AEs reported. Overall, 25 patients had grade 3 AEs; most frequent was stomatitis (4 [3.3%]). Grade 4 AEs were reported in three (2.5%) patients. A total of 62 (51.7%) patients had suspected drug-related AEs, of which 15 (12.5%) were of grade 3 or 4. In eight (6.7%) patients, AEs led to drug discontinuation. With regard to efficacy, 81 (67.5%) patients had a partial response, 35 (29.2%) had a stable disease, and one (0.8%) had progressive disease. The response was unknown in three (2.5%) patients. Conclusion: This study confirms the acceptable safety profile of everolimus in patients with SEGA associated with TSC in a real-world setting. The results further support the efficacy of everolimus in the treatment of SEGA associated with TSC. (EudraCT: 2010-022583-13

Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly.

International audienceThe genetic causes of malformations of cortical development (MCD) remain largely unknown. Here we report the discovery of multiple pathogenic missense mutations in TUBG1, DYNC1H1 and KIF2A, as well as a single germline mosaic mutation in KIF5C, in subjects with MCD. We found a frequent recurrence of mutations in DYNC1H1, implying that this gene is a major locus for unexplained MCD. We further show that the mutations in KIF5C, KIF2A and DYNC1H1 affect ATP hydrolysis, productive protein folding and microtubule binding, respectively. In addition, we show that suppression of mouse Tubg1 expression in vivo interferes with proper neuronal migration, whereas expression of altered γ-tubulin proteins in Saccharomyces cerevisiae disrupts normal microtubule behavior. Our data reinforce the importance of centrosomal and microtubule-related proteins in cortical development and strongly suggest that microtubule-dependent mitotic and postmitotic processes are major contributors to the pathogenesis of MCD

Qualité de vie d'une population de 31 enfants ayant présenté un syndrome de West entre 1990 et 2002 (étude des facteurs de pronostic)

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Qualité de vie d'une population de 31 enfants ayant présenté un syndrome de West entre 1990 et 2002 (étude des facteurs de pronostic)

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Encéphalites aigues de l'enfant (à propos de 33 observations)

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Cysticercose cérébrale chez l'enfant (à propos de cinq cas et revue de la littérature)

La neurocysticercose (NCC) est une zoonose provoquée par la larve du Taenia Solium contractée lors de l'ingestion de porc ladre. Elle peut concerner les enfants, essentiellement ceux en âge scolaire. Nous en présentons ici cinq observations. Ses manifestations cliniques sont très pléomorphiques, dépendant du nombre, du stade, de la localisation du parasite et de la réponse immune de l'hôte. Il n'existe pas de signe clinique pathognomonique de la NCC. Chez l'enfant, elle présente certaines particularités : une épilepsie partielle, des formes encéphalitiques, parfois des troubles psychiatriques ou psychomoteurs ; les déficits moteurs sont moins fréquents. Le plus souvent, il n'existe qu'une lésion parasitaire unique (cysticerque), intra parenchymateuse. Le diagnostic est peermis par l'examen anatomopathologique, qui est techniquement rarement accessible. Il est alors essentiellement fait grâce aux nouvelles techniques de neuro-imagerie, notamment l'IRM cérébrale et la spectroscopie. La visualisation du scolex est une image pathognomonique. Les techniques sérologiques sont peu fiables chez l'enfant. Le diagnostic différentiel le plus fréquent en zone d'endémie est le tuberculome. Le traitement doit être adapté au cas par cas, selon le stade évolutif du cysticerque. Il peut associer des traitements curatifs (anti-parasitaires, rarement chirurgie) et des traitements symptomatiques (anti-épileptiques, corticoides). L'Albendazole (anti-parasitaire de choix) est utilisé dans les formes viables du cysticerque. Dans les autres cas, son utilisation est un sujet de débat. Il est parfois contre indiqué, notamment dans les formes encéphalitiques. L'évolution de la NCC repose essentiellement sur le pronostic de l'épilepsie su'elle engendre, qui est bon en général. Dans l'avenir, grâce à l'instauration de meilleures conditions sanitaires et la généralisation de la vaccination des porcs, puis des humains, l'OMS prévoit l'éradication de cette pathologie.Neurocysticercosis is a zoonotic disease caused by eating pork infected with tapeworm. This parasite disease is due to Taenia Solium larva. It mostly affects adults, but also children, mainly those of school age. This thesis presents five observations of NCC in children at the Bordeaux hospital. Symptoms are various and depend on the number of parasites, their localization, their stages, and host's immune respons. There is no pathognomonic sign of NCC. Paediatric forms often presents the following particularities : partial epilepsy, encephalitic form and sometimes psychiatric or psychomotor disorders. Neurologic deficiency rarely happens. In most cases, there is a unique parasitic localization (cysticercus), which is intra parenchymatous for majority of the children. Anatomopathologic method permits diagnosis but it is technically difficult and dangerous. Therefore, new techniques in neuroimagery (cerebral IRM, spectroscopy) are used. Visualisation of the scolex is a pathognomonic image. Serologic techniques are not often reliable in pediatrics. The main diagnosis differential in endemic zone is tuberculome. Various treatments can be used : curative treatment (antiparasitic drugs, surgery) or symptomatic treatment (antiepileptic drugs or corticosteroids), but each case must be considered separately, mostly according to the cysticercus stage. Antiparasitic drugs, the best of which is Albendazole, are used if viable cysticercus is found. In other cases, their use is debateable. In particular, their use is contra-indicated in encephalitic forms. The evolution of NCC rests essentially on the prognosis of the epilepsy evolution depending on its epilepsy evolution that is engenders which in general is good. This pathology is eradicable, according to the World Health Organization, through better sanitary conditions, and the widespread use of vaccination of pigs, and then of humans.FORT-DE-FRANCE-CHRU-BU (972332102) / SudocBORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Consultation neuropédiatrique et suivi de foetus suspects d'anomalie cérébrale (à propos de 34 cas de 1998 à 2003)

INTRODUCTION : Le diagnostic prénatal d'une malformation cérébrale foetale soulève des questions d'une particulière gravité, soustendues par l'incertitude et l'inquiétude. METHODE : 34 situations où une anomalie foetale était suspectée, ont suscité une consultation neuropédiatrique et génétique. L'évolution des enfants dont les grossesses ont été poursuivies est étudiée. RESULTATS : Sur les 34 grossesses, on dénombre 16 interruptions médicales de grossesse pour des anomalies dont le pronostic était soit mauvais soit incertain, 17 grossesses poursuivies où les anomalies avaient un pronostic bon ou incertain. Il y a une IMG en l'absence de malformation cérébrale. Sur les 17 grossesses poursuivies il y a eu 2 décès néonataux. Parmi les 15 enfants vivants, 8 ont un développement psychomoteur normal, 7 ont un handicap dont 2 indépendamment du diagnostic malformatif cérébral anté natal. CONCLUSION : La réunion des compétences dans la médecine prénatale, l'accompagnement de la femme ou du couple lors des étapes du diagnostic, la connaissance des incertitudes pronostiques de certaines malformations, la mise en oeuvre des moyens nécessaires à une meilleure connaissance des pathologies, dans un contexte éthique défini cependant évolutif, doivent permettre une amélioration de la prise en charge des anomalies cérébrales foetales.FORT-DE-FRANCE-CHRU-BU (972332102) / SudocBORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Le syndrome d'Angelman (présentation clinique, prise en charge et devenir de 36 patients aquitains diagnostiqués entre 1993 et 2011)

Le syndrome d'Angelman est une maladie génétique dont la prévalence est estimée à 1/12 000. Il associe un retard de développement psychomoteur, une atteinte du langage, des troubles moteurs, un comportement joyeux et fréquemment une microcéphalie et une épilepsie. Cette étude longitudinale rétrospective a pour objectif de décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et de prise en charge, ainsi que l'autonomie et la qualité de vie des patients porteurs d'un syndrome d'Angelman en Aquitaine. Nous avons inclus la totalité des enfants présentant un syndrome d'Angelman diagnostiqué ou suivi dans un hôpital de la région Aquitaine entre 1993 et 2011. Les données cliniques et para-cliniques ont été recueillies grâce à une grille de recueil standardisée à partir des dossiers médicaux, des renseignements donnés par les structures de prise en charge et grâce à un questionnaire rempli par les parents. Nous avons réalisé une analyse statistique descriptive. Notre population comporte une grande proportion de patients porteurs d'une microdélétion 15q11-q13 (87,5 %). Nos patients présentent une dépendance importante au quotidien : 59,4 % n'ont pas acquis la marche, seuls 27,6 % ont une continence diurne, 75 % sont dépendants pour les repas, la totalité pour la toilette. Leur qualité de vie est dégradée par des difficultés de communication (63,3 % n'ont pas acquis les premiers mots), des troubles du comportement (refus de l'échange 21,2 %, autostimulations 45,5 %, agressivité 11,1 %) et du comportement alimentaire (54,8 %), une épilepsie difficile à équilibrer (94,4 %), des troubles du sommeil (81,8 %). Leur prise en charge est multidisciplinaire, mais on constate des retards importants liés au manque de place en structures adaptées. A la lumière de ces constatations, nous proposons des recommandations afin d'améliorer la prise en charge des patients porteurs d'un syndrome d'Angelman.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

La stimulation vagale dans le traitement des épilepsies pharmaco-résistantes de l'enfant (étude de 23 cas pédiatriques au CHU de Bordeaux)

L'épilepsie pharmaco-résistante représente 20 à 30 % des cas des épilepsies de l'enfant. La stimulation du nerf vague est un traitement adjuvant de l'épilesie pharmaco-résistante recommandé en France depuis2004. Nous avons réalisé une étude rétrospective, descriptive et analytique de 23 cas pédiatriques implantés au CHU de Bordeaux. Nous avons étudié l'évolution de la fréquence des crises en fonction du syndrome épileptique, la prescription médicamenteuse, le délai d'implantation, les effets secondaires et la qualité de vie. Nous avons mis en évidence que plus de 50 % des patients présentent une diminution de la fréquence des crises supérieure à 50 % sur l'ensemble de la population, toutes étiologies confondues, dès 12 mois de stimulaton,. Cet effet est durable dans le temps. Dans le cas particulier du syndrome de Lennox-Gastaut, nous pouvons conclure qu'en proposant la stimulation dans cette étiologie, le taux de répondeurs a 95 % de chances d'être supérieur à 50 %, dès un an de stimulation. Nous n'avons pas pu déterminer de différence significative concernant la réponse à la stimulation vagale en fonction du délai d'implantation (selon le début de l'épilepsie ou le début de la pharmaco-résistance). Nous n'avons pas pu conclure sur l'amélioration de la qualité de vie des patients sous stimulation. Des travaux supplémentaires multicentriques sont nécessaires pour définir les indications plus précises du stimulateur du nerf vague afin de permettre une meilleure prise en charge des patients.Drug-resistant seizure is present in 20-30 % of children with epilepsy. Vagus nerve stimulation (VNS), an adjunctive treatment for certain types of intractable drug-resistant epilepsy, has been recommended in France since 2004. We conducted a retrospective, descriptive and analytical study including 23 children followed at Bordeaux University Hospital, in which the frequency of seizures according to the initial epileptic syndrome, drugs prescribed, timing of VNS implantation, side effects and quality of life were evaluated. In the entire population, irrespective of the aetiology of the seizures, more than 50 % of patients showed a greater-than-50 % decrease in seizure frequency after 12 months of stimulation. This effect was sustained. In the particular case of Lennox-Gataut syndrome, a similar decrease in seizure frequency was observed in 95 % of patients, after the first year of stimulation. The timing of the device implantation (dependent on the onset of epilepsy or early drug resistance) did not significantly influence the response rate. We were unable to reliably conclude regarding the improvement of the quality of life of patients on VNS. Further work is required to better define the indications of VNS in order to improve the management of such patients.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF