A táplálékfelvétel központi idegrendszeri szabályozásában részt vevő neuropeptidek, kannabinoidok, valamint receptoraik szerepének immunhisztokémiai vizsgálata = Immunohistochemical studies on the functional role of neuropeptides and their receptors in the central regulation of food intake

1) Megfigyelések a nyúltvelő dorsomedialis területén lévő idegsejtek szerepére a táplálékfelvétel során. Igazolást nyert, hogy a) az éhezés priméren nem befolyásolja az ittlevő sejtek aktivitását (c-fos expresszióját), b) az éhezést követő táplálékfelvétel során a jóllakottság erős inger a nucleus tractus solitarii és az area postrema idegsejtjei számára, c) a jóllakottság-indukált sejtaktivitást a nervus vagus átvágása nem befolyásolta, a régió humorális inputjának gátlása viszont jelentősen csökkentette. 2) Megfigyelések a hypothalamus területén. Igazolást nyert, hogy a hypothalamus egy jól körülírt sejtcsoportja, a nucleus dorsomedialis ventralis szubdivíziójának idegsejtjei nagyon érzékenyen reagálnak az éhezést követő jóllakottságra. Műtéttel és pályajelölési módszerrel igazoltuk, hogy e magcsoport a nucleus tractus solitarii-ból eredő pályán szállított szignálra reagál: a pálya féloldali átvágása után az azonos oldali dorsomediális sejtekben a jóllakottság nem indukál sejtaktivitást. 3) Kettős fény- és eletronmikroszkópos immunhisztológiai festéssel igazoltuk, hogy az alsó agytörzs noradrenalin és adrenalin neuronjai a hypothalamus táplálékfelvételt serkentő orexint termelő neuronjait közvetlenül beidegzik. Egy neurális visszajelzés (adrenalin feedback orexin sejteken) igazolható volt. 4) Lokalizáltuk a limbikus agykéreg neuronjait, melyek érzékenyen reagálnak a jóllakottságra. Kapcsolatuk kimutatható volt a nucleus accumbens-szel, az agy "reward" központjával. | 1) New observations about the role of dorsomedial medullary neurons in the regulation of food intake. It has been proved that a) fasting may have little or no direct effect on the activity of these neurons based on negative c-fos data, b) 2 h refeeding after fasting constitutes a very strong signal for neurons in the nucleus of the solitary tract (NTS) and the area postrema, c) refeeding-induced signal did not influence by vagotomy, but it reduced significantly by a blockage of humoral (vascular) signals to these neurons. 2) New observations in the hypothalamus. We could localized a very distinct cell group in the hypothalamic dorsomedial nucleus (DN) that responded selectively to refeeding. By using tract-tracing techniques and specific neurosurgery, we demonstrated that satiety signals from the NTS ascend in special pathway to the DN: unilateral transection of this pathway resulted in an ipsilateral disappearance of solitary fibers and terminals in the DN where cells in the ipsilateral side did not respond to refeeding. 3) Innervations of medullary noradrenaline and adrenaline neurons by hypothalamic orexin-expressing neurons have been demonstrated by double light- and electron microscopic immunohistochemistry. An adrenergic feedback to orexin-expressing cells has also been demonstrated. 4) Cells responded to refeeding have been localized in the infralimbic and prelimbic cortex that project to the accumbens nucleus that represents the brain "reward" center

Viszcero- és szomatoszenzoros agypályák neuroanatómiai és neurokémiai vizsgálata = Neuroanatomical and neurochemical studies on viscero- and somatosensory neuronal pathways

A program célkitűzése különböző agypályák neuroanatómiai és neurokémiai vizsgálata, valamint 10 fiatal agykutató (PhD, TDK) képzése volt. A kutatási terv célkitűzéseit megvalósítottuk: 3 hallgató készítette el PhD téziseit. Az alábbi eredményeket 18 dolgozatban közöltük (impakt faktor: 101.077) és 19 kongresszusi előadásban/poszteren ismertettük. 1) Elsőként lokalizáltuk a vestibularis stressz pályáját. 2) Új termoszenzitív agypálya leírása. 3) A hibernáció folyamata (6 fázis) alatt bekövetkező funkcionális morfológiai változások "system neuroscience" típusú értékelése (hely, idő, működés rendszerfüggő értékelése). 4) A trigeminális fájdalom okozta stressz pályájának finom topográfiája. 5) A prefrontális agykéregnek a gyomor működést befolyásoló poliszinaptikus (prelimbic-cingulate-amygdala-vagus) pálya topográfiai feldolgozása. 6) Elsőként igazoltuk, hogy a patkány és emberi hippocampus CA2 area idegsejtjei vasopressin 1b receptort szintetizálnak, aminek a szociális viselkedésben és agresszivitásban van szerepe. 7) Kimutattuk a táplálékfelvételben szerepet vivő nucleus arcuatus neuronok direkt kapcsolatát a nyúlt- és gerincvelői preganglionáris idegsejtekkel. 8) Retrograd transz-szinaptikus pályajelöléssel lokalizáltuk a gyomrot és a duodenumot szelektive beidegző spinalis, agytörzsi és hypothalamikus neuronokat. 9) Felderítettük a sacralis gerincvelőben levő és ide érkező idegrostok kémiai karakterét, végződésük térbeli rendjét és e terület speciális ependyma strukturáját. | Neuroanatomical and neurochemical studies on viscerosensory and visceromotor pathways constituted the major goals of this project, in addition to the training of 10 PhD fellows and medical students for basic neuroscience. The program of the project has been completed. The results have been published in 18 manuscripts (impact factor: 101.077) and presented in 19 lectures or posters. Three fellows compiled their PhD theses. Major new findings: 1) First description of the pathway of the vestibular stress. 2) Demonstration of the existence of a brainstem-preoptic thermosensitive pathway. 3) Functional anatomical evaluation of the activity of central regulatory mechanisms during the 6 phases of hibernation. 4) Localization of the pain-related trigemino-hypothalamic pathway. 5) Description of the medial prefrontal-amygdala-vagus neuronal circuit that may influence gastric activities. 6) First demonstration of the synthesis of vasopressin 1b receptors in rat and human CA2 hippocampal neurons. 7) Demonstration of hypothalamic arcuate nucleus projections to medullary and spinal preganglionic neurons. 8) Localization of spinal, brainstem and hypothalamic neurons, which participate in the selective innervations of the stomach and the duodenum. 9) The chemical character, the spatial arrangement of nerve fibers in the sacral spinal cord, as well as the special, labyrinth-like structure of the sacral ependyma has been determined

A hypothalamus és az autonóm idegrendszer szabályozó mechanizmusaiban részt vevő agypályák topográfiája és neurokémiai karakterizálásuk = Topography and neurochemical characterization of hypothalamic and central autonomic pathways

1. Feltérképezték a hypothalamus orexin-termelő neuronjainak agytörzsi projekcióit, pályáit, valamint elsőként mutatták ki kapcsolatait az agytörzs valamennyi noradrenalint és adrenalint termelő sejtcsoportjának neuronjaival. A vizsgálat eredménye alapvető fontosságú neuromorfológiai adat a táplálékfelvétel, valamint az agyi catecholamine rendszer kapcsolatának tisztázására a szervezet energia-háztartásának szempontjából. 2. Különböző neuroanatómiai és immunhisztokémiai vizsgálatokkal először írták le a korábban ismeretlen mediális paralemniscális magot patkány, majom és az emberi alsó agytörzsben. Igazolták egy speciális peptiderg (TIP39-PTH2 receptor) rendszer jelenlétét e mag területén. Tisztázták a magcsoport afferens és efferens neuronális kapcsolatait és adatot szolgáltattak ezen mag neuronjainak az akusztikus stresszben vitt szerepéről. 3. Igazolták egy limbikus agykéregből leszálló, a gyomor működésében szerepet vivő pálya multiszinaptikus jelenlétét és topográfiáját: infralimbic anterior cingulate cortex - centralis amygdala - paraszimpatikus dorsalis vagus mag - n. vagus pálya. 4. Elsőként írták le a ""jóllakottság"" érzés (satiety) agypályáját a gyomor - n. vagus - nucleus tractus solitariii - hypothalamus nucleus dorsomedialis. Igazolták az ezen pályán belüli szignál transzdukcióban a glucagon-like peptide-1 és a prolactin-releasing hormon neuropeptidek meghatározó szerepét. | In order to attain major objectives of the project, a number of various neuromorphological techniques have been successfully applied to identify, localize and characterize neuronal pathway that interconnect the hypothalamus and lower brainstem nuclei. The major new findings and observations are the follows: 1) Pathways and lower brainstem projections of hypothalamic orexin-expressing neurons have been verified a mapped topographically. Termination and synaptic contacts of orexin-containing fibers have been demonstrated on adrenaline- and noradrenaline-expressing neurons in each lower brainstem catecholamine cell group indicating the existence of a descending hypothalamic pathway that influence the body energy metabolism by controlling the peripheral catecholamine outflow. 2) The afferent and efferent neuronal connections of the pontine medial paralemniscal nucleus have been first described in the rat, monkey and human brains providing evidence for the hypothalamic connections of this cell group that may participate in acoustic stress response. 3) The description of a multisynaptic pathway between the limbic system and the lower brainstem autonomic centers via hypothalamus and the amygdala has been completed in the present study demonstrating the functional importance of limbic cortical areas on the functional activity of the stomach. 4) The complete neuronal pathway of the “satiety signal” from the stomach to the hypothalamic regulatory center has been first verified by demonstrating of the ascending glucagon-like peptide-1 projections from the nucleus of the solitary tract to dorsomedial hypothalamic neurons. This may represent one of the most important link in the mechanism that control the central regulation of food intake

Characterization of Neurons Expressing the Novel Analgesic Drug Target Somatostatin Receptor 4 in Mouse and Human Brains

Somatostatin is an important mood and pain-regulating neuropeptide, which exerts analgesic, anti-inflammatory, and antidepressant effects via its Gi protein-coupled receptor subtype 4 (SST4) without endocrine actions. SST4 is suggested to be a unique novel drug target for chronic neuropathic pain, and depression, as a common comorbidity. However, its neuronal expression and cellular mechanism are poorly understood. Therefore, our goals were (i) to elucidate the expression pattern of Sstr4/SSTR4 mRNA, (ii) to characterize neurochemically, and (iii) electrophysiologically the Sstr4/SSTR4-expressing neuronal populations in the mouse and human brains. Here, we describe SST4 expression pattern in the nuclei of the mouse nociceptive and anti-nociceptive pathways as well as in human brain regions, and provide neurochemical and electrophysiological characterization of the SST4-expressing neurons. Intense or moderate SST4 expression was demonstrated predominantly in glutamatergic neurons in the major components of the pain matrix mostly also involved in mood regulation. The SST4 agonist J-2156 significantly decreased the firing rate of layer V pyramidal neurons by augmenting the depolarization-activated, non-inactivating K+ current (M-current) leading to remarkable inhibition. These are the first translational results explaining the mechanisms of action of SST4 agonists as novel analgesic and antidepressant candidates

Astrocytes convert network excitation to tonic inhibition of neurons

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) transporters play important roles in balancing excitatory and inhibitory signals in the brain. Increasing evidence suggest that they may act concertedly to regulate extracellular levels of the neurotransmitters.</p> <p>Results</p> <p>Here we present evidence that glutamate uptake-induced release of GABA from astrocytes has a direct impact on the excitability of pyramidal neurons in the hippocampus. We demonstrate that GABA, synthesized from the polyamine putrescine, is released from astrocytes by the reverse action of glial GABA transporter (GAT) subtypes GAT-2 or GAT-3. GABA release can be prevented by blocking glutamate uptake with the non-transportable inhibitor DHK, confirming that it is the glutamate transporter activity that triggers the reversal of GABA transporters, conceivably by elevating the intracellular Na⁺concentration in astrocytes. The released GABA significantly contributes to the tonic inhibition of neurons in a network activity-dependent manner. Blockade of the Glu/GABA exchange mechanism increases the duration of seizure-like events in the low-[Mg²⁺] <it>in vitro </it>model of epilepsy. Under <it>in vivo </it>conditions the increased GABA release modulates the power of gamma range oscillation in the CA1 region, suggesting that the Glu/GABA exchange mechanism is also functioning in the intact hippocampus under physiological conditions.</p> <p>Conclusions</p> <p>The results suggest the existence of a novel molecular mechanism by which astrocytes transform glutamat<it>ergic </it>excitation into GABA<it>ergic </it>inhibition providing an adjustable, <it>in situ </it>negative feedback on the excitability of neurons.</p