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Oligoescuaramidas cĂclicas: sĂntesis y actividad biolĂłgica
En esta Tesis Doctoral, titulada “Oligoescuaramidas cĂclicas: sĂntesis y actividad biolĂłgica”, se recoge la sĂntesis de diferentes derivados escuaramĂdicos con aplicaciones biolĂłgicas. La Tesis se divide en cuatro capĂtulos. El primer capĂtulo es una introducciĂłn y los tres capĂtulos restantes recogen los resultados obtenidos siguiendo el flujo de trabajo temporal, ya que los objetivos de cada capĂtulo derivan de los resultados del capĂtulo anterior. El primer capĂtulo es una introducciĂłn donde se describe la unidad escuaramida y las aplicaciones biolĂłgicas de algunos compuestos que incluyen esta estructura. En el segundo capĂtulo se presenta la sĂntesis de oligoescuaramidas cĂclicas con diferentes modificaciones estructurales. Una vez resuelta la sĂntesis y elucidaciĂłn estructural, se ha estudiado su actividad antitumoral comparando los resultados con los obtenidos en un estudio previo. Las nuevas oligoescuaramidas cĂclicas sintetizadas presentan una actividad tumoral similar o inferior que aquellas estudiadas previamente. En este capĂtulo se detallan además las diferentes alternativas sintĂ©ticas que se han seguido para hacer frente a los inconvenientes que se han ido presentando durante las etapas de elongaciĂłn y macrociclaciĂłn. En el tercer capĂtulo se describe la sĂntesis de tres sondas fluorescentes con la finalidad de seguir la evoluciĂłn temporal y la localizaciĂłn intracelular de las oligoescuaramidas una vez realizado el tratamiento. El estudio se ha realizado utilizando la oligoescuaramida cĂclica de menor tamaño debido a su baja citotoxicidad. En total se han preparado tres sondas que se diferencian en el fluorĂłforo utilizado y en el mĂ©todo de conjugaciĂłn. Los mejores resultados se han obtenido con una sonda que incluye un derivado de BODIPY como marcador fluorescente. Esta sonda se internaliza mediante transporte activo y es fotoestable. La facilidad de internalizaciĂłn celular se ha explicado en base a la afinidad observada entre la oligoescuaramida cĂclica y molĂ©culas fosforiladas presentes en la membrana celular y en el citoplasma. Para apoyar esta hipĂłtesis, se describen los estudios realizados mediante ITC para determinar la afinidad entre una oligoescuaramida cĂclica cuaternizada y modelos de algunas biomolĂ©culas relevantes tales como: manosa 6-fosfato, fosfocolina, etc. Los conjugados covalentes de oligoescuaramidas cĂclicas pueden facilitar el transporte de fármacos. Por esto y contando con las evidencias de la internalizaciĂłn celular, se ha planteado su utilizaciĂłn futura como transportadores autoinmolativos. AsĂ pues, el cuarto capĂtulo se ha dedicado al diseño, sĂntesis y evaluaciĂłn de un sistema autoinmolativo compuesto por una unidad escuaramida y un modelo de "carga", en este caso un fluorĂłforo. DespuĂ©s de diversos intentos se ha conseguido optimizar un sistema basado en el uso de grupos disulfuro como gatillo. El sistema desarrollado libera la totalidad de la “carga” en condiciones fisiolĂłgicas propias de un entorno intracelular en un periodo de dos horas. De este modo se abre la posibilidad de funcionalizar uno de sus extremos con oligoescuaramidas cĂclicas u otros transportadores, activando la liberaciĂłn de la “carga” Ăşnicamente en el interior celular y separando de esta manera el transportador de la "carga".A aquesta Tesi Doctoral, titulada “Oligoesquaramides cĂcliques: sĂntesis i activitat biològica”, es recull la sĂntesis de diferents derivats esquaramĂdics amb aplicacions biològiques. La Tesi es divideix en quatre capĂtols. El primer capĂtol Ă©s una introducciĂł i els tres capĂtols restants recullen els resultats obtinguts seguint un flux de treball temporal, ja que els objectius de cada capĂtol deriven dels resultats del capĂtol anterior. El primer capĂtol Ă©s una introducciĂł on es descriu la unitat esquaramida i les aplicacions biològiques d’alguns composts que inclouen aquesta estructura. Al segon capĂtol es presenta la sĂntesis d’oligoesquaramides cĂcliques amb diferents modificacions estructurals. Una vegada resolta la sĂntesis i elucidaciĂł estructural, s’ha estudiat la seva activitat antitumoral comparant els resultats amb els obtinguts a un estudi previ. Les noves oligoesquaramides cĂcliques sintetitzades tenen una activitat tumoral similar o inferior que aquelles estudiades prèviament. En aquest capĂtol es detallen a mĂ©s les diferents alternatives sintètiques que s’han seguit per fer front als inconvenients que s’han anat presentant durant les etapes d’elongaciĂł i macrociclaciĂłn. Al tercer capĂtol es descriu la sĂntesis de sondes fluorescent amb la finalitat de seguir l’evoluciĂł temporal i la localitzaciĂł intracel•lular de les oligoesquaramides una vegada realitzat el tractament. L’estudi s’ha realitzat emprant l’oligoesquaramida cĂclica mĂ©s petita degut a la seva baixa citotoxicitat. En total s’han preparat tres sondes fluorescent que es diferencien al fluoròfor emprat i al mètode de conjugaciĂł. Els millors resultats s’han obtingut amb una sonda que inclou un derivat de BODIPY com a marcador fluorescent. Aquesta sonda s’internalitza mitjançant transport actiu i es fotoestable. La facilitat d’internalitzaciĂł cel•lular s’ha explicat en base a l’afinitat observada entre l’oligoesquaramida cĂclica i molècules fosforilades presents a la membrana cel•lular i al citoplasma. Per suportar aquesta hipòtesis, es descriuen els estudis realitzats amb ITC per determinar l’afinitat entre una oligoesquaramida cĂclica quaternitzada i models d’algunes biomolècules rellevants tals com: manosa 6-fosfat, fosfocolina, etc. Els conjugats covalents d’oligoesquaramides cĂcliques poden facilitar el transport de fĂ rmacs. Per aquest motiu i amb les evidències de la internalitzaciĂł cel•lular, s’ha plantejat la seva utilitzaciĂł futura com a transportadors autoimmolatius. AixĂ doncs, el quart capĂtol s’ha dedicat al disseny, sĂntesis i avaluaciĂł d’un sistema autoimmolatiu format per una unitat esquaramida i un model de “cĂ rrega”, en aquest cas un fluoròfor. DesprĂ©s de diversos intents s’ha aconseguit optimitzar un sistema basat en l’ús de grups disulfur com a gallet. El sistema desenvolupat allibera la totalitat de la “cĂ rrega” en condicions fisiològiques pròpies d’un entorn intracel•lular en un perĂode de dues hores. D’aquesta forma s’obre la possibilitat de funcionalizar un dels seus extrems amb oligoesquaramides cĂcliques o altres transportadors, activant l’alliberaciĂł de la “cĂ rrega” Ăşnicament a l’interior cel•lular i separant d’aquesta forma el transportador de la “cĂ rrega”.This Doctoral thesis, entitled “Cyclic oligosquaramides: synthesis and biological activity”, describes the synthesis of different squaramidic derivatives with biological applications. The Thesis is divided in four chapters. Chapter 1 is an introduction and the remaining chapters compile the results obtained. They are organized following the temporal workflow. Thus, the objectives of every chapter arise from the results of the previous one. Chapter 1 describes the squaramide unit properties and the biological applications of some compounds with this structure. Chapter 2 presents the synthesis of cyclic oligosquaramides with different structural modifications. Once solved the synthesis and structural elucidation, their antitumor activity has been evaluated, comparing the results with those obtained in a previous assay. The new synthetized cyclic oligosquaramides have similar or lower antitumoral activity that those studied before. In this chapter are also included the different synthetic strategies followed in order to overcome the drawbacks arisen during the elongation and macrocyclization stages. Chapter 3 reports the synthesis of cyclic oligosquaramides fluorescent probes with the aim to investigate the cell permeabilization process and the inner cell localization of these compounds once the treatment is done. The study has been done with the smallest cyclic oligosquaramide due to its low cytotoxicity. Altogether, three fluorescent probes have been prepared, differing in the fluorophore used and the conjugation procedure. Best results have been achieved with a probe containing a BODIPY derivative as a fluorescent marker. This probe is internalized by active transport, has a great photostability and remains located at late endosomes within the cell. The easily achieved cell internalization has been explained with the affinity observed between the cyclic oligosquaramide and phosphorylated molecules found in cell membranes and in the cytoplasm. To support this hypothesis, this chapter includes the experiments done with ITC in order to determine the affinity between a cyclic quaternized oligosquaramide and models from some relevant biomolecules as: mannose 6-phosphate, phosphocholine, etc. The covalent conjugates with cyclic oligosquaramides are able to facilitate drugs transportation. Because of this, and with the evidence of the observed cell internalization, their utilization as autoimmolative carriers has been proposed. So, Chapter 4 describes the design, synthesis and evaluation of an autoimmolative system consisting in a squaramide unit and a load, in this case a fluorophore. After some attempts, the system has been optimized using a disulfide bond as the trigger. The developed autoimmolative system releases the entire load in physiological conditions after two hours
TASA DE INTERES Y NIVEL DE PRECIOS. UN ENSAYO SOBRE LA TEORIA MONETARIA DE KNUT WICKSELL
Oligoescuaramidas cĂclicas: sĂntesis y actividad biolĂłgica
En esta Tesis Doctoral, titulada “Oligoescuaramidas cĂclicas: sĂntesis y actividad biolĂłgica”, se recoge la sĂntesis de diferentes derivados escuaramĂdicos con aplicaciones biolĂłgicas. La Tesis se divide en cuatro capĂtulos. El primer capĂtulo es una introducciĂłn y los tres capĂtulos restantes recogen los resultados obtenidos siguiendo el flujo de trabajo temporal, ya que los objetivos de cada capĂtulo derivan de los resultados del capĂtulo anterior.
El primer capĂtulo es una introducciĂłn donde se describe la unidad escuaramida y las aplicaciones biolĂłgicas de algunos compuestos que incluyen esta estructura.
En el segundo capĂtulo se presenta la sĂntesis de oligoescuaramidas cĂclicas con diferentes modificaciones estructurales. Una vez resuelta la sĂntesis y elucidaciĂłn estructural, se ha estudiado su actividad antitumoral comparando los resultados con los obtenidos en un estudio previo. Las nuevas oligoescuaramidas cĂclicas sintetizadas presentan una actividad tumoral similar o inferior que aquellas estudiadas previamente. En este capĂtulo se detallan además las diferentes alternativas sintĂ©ticas que se han seguido para hacer frente a los inconvenientes que se han ido presentando durante las etapas de elongaciĂłn y macrociclaciĂłn.
En el tercer capĂtulo se describe la sĂntesis de tres sondas fluorescentes con la finalidad de seguir la evoluciĂłn temporal y la localizaciĂłn intracelular de las oligoescuaramidas una vez realizado el tratamiento. El estudio se ha realizado utilizando la oligoescuaramida cĂclica de menor tamaño debido a su baja citotoxicidad.
En total se han preparado tres sondas que se diferencian en el fluoróforo utilizado y en el método de conjugación. Los mejores resultados se han obtenido con una sonda que incluye un derivado de BODIPY como marcador fluorescente. Esta sonda se internaliza mediante transporte activo y es fotoestable.
La facilidad de internalizaciĂłn celular se ha explicado en base a la afinidad observada entre la oligoescuaramida cĂclica y molĂ©culas fosforiladas presentes en la membrana celular y en el citoplasma. Para apoyar esta hipĂłtesis, se describen los estudios realizados mediante ITC para determinar la afinidad entre una oligoescuaramida cĂclica cuaternizada y modelos de algunas biomolĂ©culas relevantes tales como: manosa 6-fosfato, fosfocolina, etc.
Los conjugados covalentes de oligoescuaramidas cĂclicas pueden facilitar el transporte de fármacos. Por esto y contando con las evidencias de la internalizaciĂłn celular, se ha planteado su utilizaciĂłn futura como transportadores autoinmolativos. AsĂ pues, el cuarto capĂtulo se ha dedicado al diseño, sĂntesis y evaluaciĂłn de un sistema autoinmolativo compuesto por una unidad escuaramida y un modelo de "carga", en este caso un fluorĂłforo. DespuĂ©s de diversos intentos se ha conseguido optimizar un sistema basado en el uso de grupos disulfuro como gatillo. El sistema desarrollado libera la totalidad de la “carga” en condiciones fisiolĂłgicas propias de un entorno intracelular en un periodo de dos horas. De este modo se abre la posibilidad de funcionalizar uno de sus extremos con oligoescuaramidas cĂclicas u otros transportadores, activando la liberaciĂłn de la “carga” Ăşnicamente en el interior celular y separando de esta manera el transportador de la "carga".A aquesta Tesi Doctoral, titulada “Oligoesquaramides cĂcliques: sĂntesis i activitat biològica”, es recull la sĂntesis de diferents derivats esquaramĂdics amb aplicacions biològiques. La Tesi es divideix en quatre capĂtols. El primer capĂtol Ă©s una introducciĂł i els tres capĂtols restants recullen els resultats obtinguts seguint un flux de treball temporal, ja que els objectius de cada capĂtol deriven dels resultats del capĂtol anterior.
El primer capĂtol Ă©s una introducciĂł on es descriu la unitat esquaramida i les aplicacions biològiques d’alguns composts que inclouen aquesta estructura.
Al segon capĂtol es presenta la sĂntesis d’oligoesquaramides cĂcliques amb diferents modificacions estructurals. Una vegada resolta la sĂntesis i elucidaciĂł estructural, s’ha estudiat la seva activitat antitumoral comparant els resultats amb els obtinguts a un estudi previ. Les noves oligoesquaramides cĂcliques sintetitzades tenen una activitat tumoral similar o inferior que aquelles estudiades prèviament. En aquest capĂtol es detallen a mĂ©s les diferents alternatives sintètiques que s’han seguit per fer front als inconvenients que s’han anat presentant durant les etapes d’elongaciĂł i macrociclaciĂłn.
Al tercer capĂtol es descriu la sĂntesis de sondes fluorescent amb la finalitat de seguir l’evoluciĂł temporal i la localitzaciĂł intracel•lular de les oligoesquaramides una vegada realitzat el tractament. L’estudi s’ha realitzat emprant l’oligoesquaramida cĂclica mĂ©s petita degut a la seva baixa citotoxicitat.
En total s’han preparat tres sondes fluorescent que es diferencien al fluoròfor emprat i al mètode de conjugació. Els millors resultats s’han obtingut amb una sonda que inclou un derivat de BODIPY com a marcador fluorescent. Aquesta sonda s’internalitza mitjançant transport actiu i es fotoestable.
La facilitat d’internalitzaciĂł cel•lular s’ha explicat en base a l’afinitat observada entre l’oligoesquaramida cĂclica i molècules fosforilades presents a la membrana cel•lular i al citoplasma. Per suportar aquesta hipòtesis, es descriuen els estudis realitzats amb ITC per determinar l’afinitat entre una oligoesquaramida cĂclica quaternitzada i models d’algunes biomolècules rellevants tals com: manosa 6-fosfat, fosfocolina, etc.
Els conjugats covalents d’oligoesquaramides cĂcliques poden facilitar el transport de fĂ rmacs. Per aquest motiu i amb les evidències de la internalitzaciĂł cel•lular, s’ha plantejat la seva utilitzaciĂł futura com a transportadors autoimmolatius. AixĂ doncs, el quart capĂtol s’ha dedicat al disseny, sĂntesis i avaluaciĂł d’un sistema autoimmolatiu format per una unitat esquaramida i un model de “cĂ rrega”, en aquest cas un fluoròfor. DesprĂ©s de diversos intents s’ha aconseguit optimitzar un sistema basat en l’ús de grups disulfur com a gallet. El sistema desenvolupat allibera la totalitat de la “cĂ rrega” en condicions fisiològiques pròpies d’un entorn intracel•lular en un perĂode de dues hores. D’aquesta forma s’obre la possibilitat de funcionalizar un dels seus extrems amb oligoesquaramides cĂcliques o altres transportadors, activant l’alliberaciĂł de la “cĂ rrega” Ăşnicament a l’interior cel•lular i separant d’aquesta forma el transportador de la “cĂ rrega”.This Doctoral thesis, entitled “Cyclic oligosquaramides: synthesis and biological activity”, describes the synthesis of different squaramidic derivatives with biological applications. The Thesis is divided in four chapters. Chapter 1 is an introduction and the remaining chapters compile the results obtained. They are organized following the temporal workflow. Thus, the objectives of every chapter arise from the results of the previous one.
Chapter 1 describes the squaramide unit properties and the biological applications of some compounds with this structure.
Chapter 2 presents the synthesis of cyclic oligosquaramides with different structural modifications. Once solved the synthesis and structural elucidation, their antitumor activity has been evaluated, comparing the results with those obtained in a previous assay. The new synthetized cyclic oligosquaramides have similar or lower antitumoral activity that those studied before. In this chapter are also included the different synthetic strategies followed in order to overcome the drawbacks arisen during the elongation and macrocyclization stages.
Chapter 3 reports the synthesis of cyclic oligosquaramides fluorescent probes with the aim to investigate the cell permeabilization process and the inner cell localization of these compounds once the treatment is done. The study has been done with the smallest cyclic oligosquaramide due to its low cytotoxicity. Altogether, three fluorescent probes have been prepared, differing in the fluorophore used and the conjugation procedure. Best results have been achieved with a probe containing a BODIPY derivative as a fluorescent marker. This probe is internalized by active transport, has a great photostability and remains located at late endosomes within the cell.
The easily achieved cell internalization has been explained with the affinity observed between the cyclic oligosquaramide and phosphorylated molecules found in cell membranes and in the cytoplasm. To support this hypothesis, this chapter includes the experiments done with ITC in order to determine the affinity between a cyclic quaternized oligosquaramide and models from some relevant biomolecules as: mannose 6-phosphate, phosphocholine, etc.
The covalent conjugates with cyclic oligosquaramides are able to facilitate drugs transportation. Because of this, and with the evidence of the observed cell internalization, their utilization as autoimmolative carriers has been proposed. So, Chapter 4 describes the design, synthesis and evaluation of an autoimmolative system consisting in a squaramide unit and a load, in this case a fluorophore. After some attempts, the system has been optimized using a disulfide bond as the trigger. The developed autoimmolative system releases the entire load in physiological conditions after two hours