504 research outputs found

    Local gravity field continuation for the purpose of in-orbit calibration of GOCE SGG observations

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    The use of ground gravity data in wellsurveyed areas, continued upward to satellite altitude, is one of the most promising external absolute in-orbit calibration/ validation methods for GOCE satellite gravity gradient (SGG) observations. Based on a synthetic gravity test environment – providing in addition to statistical error information also absolute error estimates – several upward continuation methods, e.g. least squares collocation, equivalent source techniques using point masses or area density distributions defined on a spherical surface section, are described, assessed and compared. It turns out that all these strictly local approaches fail to work sufficiently accurate. Consequently, a combined adjustment strategy is proposed, supporting the high-quality gravity field information within the well-surveyed test area with a low-accuracy, but globally defined Earth model. Under quite realistic assumptions the upward continuation is performed with rms errors in the order of 1 mE. The most crucial limiting factor of this method is spectral leakage in the course of an adequate representation of the initial gravity information, which can be overcome by an enlargement of the parameter model in combination with <i>a priori</i> filtering of the initial gravity data.<br><br><b>Key words.</b> Satellite gravity gradiometry – GOCE – calibration – least squares adjustmen

    Preparation and characterization of ophthalmic fixed dose combination nanosuspensions

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    Optimization of nanosuspensions produced by wet bead milling is a complex process involving many factors that affect milling efficiency. This thesis focused on the identification of key stabilizer properties that have a direct outcome in the formation of a stable nanosuspension. Furthermore, critical process parameters in the preparation of fixed dose combination (FDC) nanosuspensions were described. Finally, formulation parameters determining the long-term physical stability of FDC nanosuspensions were described. A comprehensive stabilizer screening was initially performed on the individual drugs. Loteprednol was milled in the presence of five surfactants at two concentrations. Higher concentration generally resulted in smaller particle sizes. Surfactant hydrophobicity (r = 0.68) and surface activity (r = 0.87) were observed to positively affect milling efficiency. For PEO PPO-PEP block polymers (Poloxamer) a sufficient PPO fraction was crucial to interact with the drug surface as indicated in decreasing contact angles at increasing milling efficiency. The best candidate for milling loteprednol was Poloxamer 407. Two factors could however be further optimized: milling to smaller particle sizes and a more monomodal particle size distribution. Poloxamer 407 milling efficiency was further tuned from a d90 of 550 to about 200 nm by introducing glycerol or NaCl to the milling media. Poloxamer 407 conformation as a function of osmotic agent concentration suggested a stretching of the polymer chains thus increasing the steric stabilization. Chain collapse due to high medium ionic strength was then also accompanied by a loss in milling efficiency. The success rate of high molecular weight polymers on the other hand was generally limited by insufficient wetting and increased media viscosity. In contrast to surfactants, milling with high molecular weight polymers left a significant µm fraction of about 50% of total volume, ending far below the milling efficiency of surfactants. Under accelerated storage at 40 °C/75%RH, surfactants however only insufficiently stabilized the loteprednol nanosuspensions, with a growth rate of at least 2.5 µm/month while particle size was completely maintained for non ionic polymers. It became apparent that a combination of 0.5% Poloxamer 407 and 0.125% HPMC E4M could significantly increase milling efficiency to a d90 of 200 nm and result in superior storage stability with a negligible growth rate of 0.005 µm/month. This was explained by a synergistic co-adsorption of both stabilizers. Combination therapy with two drugs being classified as poorly soluble, could be formulated as an FDC nanosuspension. Several difficulties arise during formulation development of such products, especially regarding their production and characterization. This thesis presented the approach of selective dissolution, providing the in situ particle size of the individual compound within the FDC. The approach was based on the difference in drug solubilities, facilitating the in situ dissolution of nepafenac during the laser diffraction measurement and thus facilitating the particle size determination of loteprednol within the FDC. Two approaches were considered for the preparation of the FDC nanosuspensions, separate or combined milling of the two individual drugs. Using selective dissolution, precipitation of loteprednol was detected in the presence of the second drug nepafenac after dilution. This was attributed to critical changes in solubility after combining the two single nanosuspensions, making the approach of separate milling unfeasible for this FDC. It became apparent that milling nepafenac and loteprednol together increased milling efficiency of the more challenging compound loteprednol by 50% for surfactants and by 10 30% for non-ionic polymers compared to the single nanosuspension. The increase in loteprednol milling efficiency was attributed to an increase in total active milling volume due the presence of nepafenac. The same effect was seen in a combination of dexamethasone and nepafenac. Nepafenac reached nm-sizes very early in the process, which seemed an important factor as a simple increase in e.g. volume fraction did not alter loteprednol or dexamethasone milling efficiency. Drug brittleness was indicated as a key parameter. Brittleness of three drug powders was determined and brittleness was the highest for nepafenac, followed by loteprednol and dexamethasone. As particle size determines dissolution rate, dissolution studies were subsequently performed for the nepafenac-dexamethasone FDC and the beneficial effect of combined milling on the dissolution of dexamethasone and nepafenac FDC nanosuspensions could be shown. Nanosuspensions are thermodynamically unstable systems and tend to agglomerate or exhibit crystal growth upon storage. When preparing an FDC nanosuspension, both milling efficiency and storage stability were considered. Poloxamer 407 was the best candidate to obtain a loteprednol and nepafenac FDC nanosuspension with a d90 of 240 nm. It however failed to maintain the nanosuspension physically stable upon storage at 40 °C/75%RH. In contrast, high molecular weight polymers left a clear µm-fraction in the FDC nanosuspension after milling. Kinetic adsorption seemed to however be relevant over storage time, where minimum particle sizes with a d90 around 400 nm were reached within 2-month storage. This suggested, that the increased breakage rate during combined milling resulted in loteprednol breakage, with the fresh surfaces however not readily being covered with polymer. A relaxation of the system by either free polymer adsorption or deagglomeration due to repulsive effects explained the decrease in particle size over time. Aside stabilizer choice, other formulation parameters were investigated to increase the physical stability of the inherently unstable FDC nanosuspension. Increased viscosity and the introduction of a stabilizer combination both were successful in preventing physical instabilities and decreased crystal growth rate from 1.5 to 0.01 µm/month and below. Viscosity of the system was increased from 5 to 25 mPas which also was accompanied with a decrease in sedimentation velocity from 11 and 3 µm/s. Increasing the formulation’s viscosity however worsened redispersibility after 6-month storage. As crystals could not be maintained in a discrete suspended state, flocculation was induced by a stabilizer combination of 0.5% Poloxamer 407 and 0.125% HPMC E4M. Although flocs settled more rapidly than crystals at increased viscosity, flocculated crystals formed a lattice that resisted complete settling and thus was less prone to cake formation. The stabilizer combination was therefore the formulation approach with the highest milling efficiency and best characteristics upon storage for the FDC nanosuspension.Die Optimierung von Nanosuspensionen, welche über Nassvermahlung hergestellt werden, ist komplex da viele Faktoren die Mahleffizienz bestimmen. Diese Arbeit fokussierte sich darauf, Charakteristika von Stabilisatoren aufzudecken, welche direkten Einfluss auf die Mahleffizienz haben. Des Weiteren wurden kritische Prozessparameter in der Herstellung von Kombinationsnanosuspensionen beschrieben. Abschließend wurden Formulierungsparameter, welche die physikalische Langzeitstabilität der Kombinationsnanosuspension bestimmen untersucht. Loteprednol wurde mit fünf Tensiden zu jeweils zwei Konzentrationen vermahlen. Eine Tensidkonzentration erhöhten generell die Mahleffizienz. Die Hydrophobizität (r = 0.68) und Öberflächenaktivität (r = 0.87) des Tensids waren bei der Auswahl entscheidend. Für PEO PPO PEO Blockpolymere war der Anteil an PPO entscheidend, wie aus Kontaktwinkelmessungen hervorging. Poloxamer 407 war der aussichtsreichste Kandidat, um Loteprednol zu vermahlen. Mahleffizienz und die Homogenität der Partikelgröße konnten jedoch durch den Zusatz von Glyzerin und NaCl noch weiter von einem d90 von 550 zu 200 nm gesteigert werden. Poloxamer 407 zeigte in Abhängigkeit der Glyzerin- oder NaCl-Konzentration ein Streckungsverhalten der hydrophilen Seitenketten, welches die bessere sterische Stabilisierung erklärte. Ab einer kritischen Ionenstärke kam es zu einem Polymerkollaps, welcher mit einer Verringerung der Mahleffizienz einherging. Im Gegensatz zu Tensiden zeigten Polymere eine verminderte Mahleffizienz auf Grund der geringeren Benetzung der Oberfläche und die erhöhte Viskosität der Mahllösung. Dies zeigte sich in einer signifikanten µm-Fraktion mit einem Volumenanteil von bis zu 50% und weit unter der Effizienz der Tenside. Gelagert bei 40 °C/75%RH zeigten Tenside jedoch Defizite in der Stabilisierung, mit Kristallwachstumsraten von mindestens 2.5 µm/Monat. Die Partikelgröße der mit nicht ionischen Polymere stabilisierten Loteprednol-Suspensionen blieb hingegen konstant. Die Kombination aus 0.5% Poloxamer 407 and 0.125% HPMC E4M konnte die Mahleffizienz signifikant steigern mit einem d90 von 200 nm. Darüber hinaus wurde auch die Lagerstabilität mit einer vernachlässigbaren Kristallwachstumsrate von 0.005 µm/Monat deutlich verbessert. Diese wurde auf eine synergistische Ko-Adsorption der beiden Stabilisatoren zurückgeführt. Eine Kombinationtherapie mit zwei jeweils schwer löslichen Wirkstoffen kann als Kombinationsnanosuspension formuliert werden. Hier ergeben sich Hürden während der Formulierungsentwicklung, insbesondere bezüglich Herstellung und Charakterisierung. Innerhalb dieser Arbeit wurde die Methode der selektiven Auflösung entwickelt, um die in situ Partikelgröße der individuellen Wirkstoffes innerhalb des Kombinationsproduktes zu bestimmen. Der Ansatz basiert auf den unterschiedlichen Löslichkeiten von Loteprednol und Nepafenac. Diese ermöglichen es, Nepafenac in situ aufzulösen und somit die Partikelgröße Loteprednols innerhalb der Kombinationssuspension zu messen. Mit dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass Loteprednol in Anwesenheit Nepafenacs präzipitiert. Dies konnte auf eine Änderung der Löslichkeit Loteprednol zurückgeführt werden, welche nach Kombination der einzelnen Mahlansätze zur Präzipitation führte. Daher war der Ansatz der individuellen Vermahlung für diese Wirkstoffkombination nicht zulässig. Darüber hinaus zeigte das gemeinsame Vermahlen der beiden Wirkstoffe den Vorteil, dass die Mahleffizienz Loteprednols bis zu 50% bei Tensiden und 10-30% bei nicht ionischen Polymeren anstieg. Die erhöhte Mahleffizienz wurde mit dem erhöhten totalen aktiven Mahlvolumen in Gegenwart Nepafenacs in Verbindung gebracht. Das gleiche Phänomen wurde auch in der Mahleffizienz Dexamethasons mit gesehen, wenn mit Nepafenac vermahlen. Nepafenac erreicht Nanogrößen sehr früh im Prozess, was für die erhöhte Mahleffizienz essenziell war. Eine reine Erhöhung des Volumenanteils Loteprednols oder Dexamethasons zeigte diesen Effekt nicht. Der positive Einfluss Nepafenacs wurde auf dessen Brüchigkeit zurückgeführt, welche über der Loteprednols und Dexamethasons lag. Da die Partikelgröße darüber hinaus die Auflösungsrate der Kristalle bestimmt, konnte gezeigt werden, dass sich der positive Effekt des Vermahlens auch auf die Auflösungsrate auswirkt. Diese liegt für Dexamethason und Nepafenac Kombinationsnanosuspensionen über der der einzelnen Nanosuspensionen. Nanosuspensionen sind thermodynamisch instabile Systeme und neigen während der Einlagerung zu Agglomeration oder Kristallwachstum. Poloxamer 407 war der vielversprechendste Kandidat in der Vermahlung der Kombinationsnanosuspension, mit einem d90 von 240 nm. Während der Einlagerung zeigte sich das System allerdings instabil. Dem gegenüber standen Polymere, welche eine eindeutige µm-Fraktion nach der Vermahlung aufwiesen. Hier griffen jedoch kinetische Adsoprtionsprozesse welche dazu führten, dass die eingelagerten Nanosuspensionen innerhalb von zwei Wochen eine Partikelgröße von 240 nm im d90 hatten. Dies wies darauf hin, dass die erhöhte Mahleffizienz in Präsenz Nepafenacs zwar griff, die Polymeranlagerung allerdings nicht schnell genug war um die entstehenden Loteprednol-Nanokristalle ausreichend zu stabilisieren. Die darauffolgende Relaxation des Systems wurde mit der Anlagerung freien Polymers oder der Deagglomeration durch angelagerte Polymerketten erklärt. Neben der Stabilisatorenwahl stehen noch weitere Parameter zur Verfügung, um die physikalische Stabilität einer Kombinationsnanosuspension zu erhöhen. Erhöhte Viskosität und der Einsatz einer Stabilisatorenkombination konnten die Kristallwachstumsrate von 1.5 auf 0.01 µm/Monat und darunter vermindern. Eine Erhöhung der Viskosität von 5 auf 25 mPas führte überdies zu einer Verringerung der Sedimentationsrate von 11 auf 3 µm/s. Nachteilig war die schlechtere Redispergierbarkeit nach Lagerung. Daher wurde das System durch die Kombination aus 0.5% Poloxamer 407 und 0.125% HPMC E4M kontrolliert ausgeflockt. Die Flocken setzten sich zwar schneller ab, formten jedoch nur ein loses Gitter, welches durch geringes Schütteln aufgebrochen werden konnte. Dadurch konnte gezeigt werden, dass eine Stabilisatorenkombination nicht nur zu hohen Mahleffizienzen, sondern auch zu vielversprechenden Eigenschaften der Langzeitstabilität der Kombinationssuspension führte

    GOCE SGG and SST quick-look gravity field analysis

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    International audienceThe purpose of quick-look analysis in the framework of the GOCE data processing architecture is to analyse partial data sets of satellite gravity gradiometry (SGG) and satellite-to-satellite tracking in high-low mode (hl-SST), in order to derive a diagnosis of the system performance. The semi-analytic (SA) method for gravity field recovery from GOCE observations, which is based on Fast Fourier Transform, is used. From a theoretical point of view, a number of requirements (circular, exact repeat orbit, uninterrupted measurement time series) have to be fulfilled. However, in the present paper it is demonstrated, that the SA approach can also be applied in the practical case of non-circular, nonrepeat orbits, and data gaps in the GOCE measurement time series. The performance of this approach is assessed in 5 case studies on the basis of a realistic closed-loop simulation.Key words. GOCE ? semi-analytic approach ? colored noise ? data gaps ? repeat orbi

    Comparison of numerical solution strategies for gravity field recovery from GOCE SGG observations implemented on a parallel platform

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    International audienceThe recovery of a full set of gravity field parameters from satellite gravity gradiometry (SGG) is a huge numerical and computational task. In practice, parallel computing has to be applied to estimate the more than 90 000 harmonic coefficients parameterizing the Earth?s gravity field up to a maximum spherical harmonic degree of 300. Three independent solution strategies, i.e. two iterative methods (preconditioned conjugate gradient method, semi-analytic approach) and a strict solver (Distributed Non-approximative Adjustment), which are operational on a parallel platform (?Graz Beowulf Cluster?), are assessed and compared both theoretically and on the basis of a realistic-as-possible numerical simulation, regarding the accuracy of the results, as well as the computational effort. Special concern is given to the correct treatment of the coloured noise characteristics of the gradiometer. The numerical simulations show that there are no significant discrepancies among the solutions of the three methods. The newly proposed Distributed Nonapproximative Adjustment approach, which is the only one of the three methods that solves the inverse problem in a strict sense, also turns out to be a feasible method for practical applications.Key words. Spherical harmonics ? satellite gravity gradiometry ? GOCE ? parallel computing ? Beowulf cluste

    Milnacipran: a unique antidepressant?

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    Tricyclic antidepressants (TCAs) are among the most effective antidepressants available, although their poor tolerance at usual recommended doses and toxicity in overdose make them difficult to use. While selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are better tolerated than TCAs, they have their own specific problems, such as the aggravation of sexual dysfunction, interaction with coadministered drugs, and for many, a discontinuation syndrome. In addition, some of them appear to be less effective than TCAs in more severely depressed patients. Increasing evidence of the importance of norepinephrine in the etiology of depression has led to the development of a new generation of antidepressants, the serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Milnacipran, one of the pioneer SNRIs, was designed from theoretic considerations to be more effective than SSRIs and better tolerated than TCAs, and with a simple pharmacokinetic profile. Milnacipran has the most balanced potency ratio for reuptake inhibition of the two neurotransmitters compared with other SNRIs (1:1.6 for milnacipran, 1:10 for duloxetine, and 1:30 for venlafaxine), and in some studies milnacipran has been shown to inhibit norepinephrine uptake with greater potency than serotonin (2.2:1). Clinical studies have shown that milnacipran has efficacy comparable with the TCAs and is superior to SSRIs in severe depression. In addition, milnacipran is well tolerated, with a low potential for pharmacokinetic drug–drug interactions. Milnacipran is a first-line therapy suitable for most depressed patients. It is frequently successful when other treatments fail for reasons of efficacy or tolerability

    Highly-reduced dynamic orbits and their use for global gravity field recovery: A simulation study for GOCE

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    The so-called highly reduced-dynamic (HRD) orbit determination strategy and its use for the determination of the Earth's gravitational field are analyzed. We discuss the functional model for the generation of HRD orbits, which are a compromise of the two extreme cases of dynamic and purely geometrically determined kinematic orbits. For gravity field recovery the energy integral approach is applied, which is based on the law of energy conservation in a closed system. The potential of HRD orbits for gravity field determination is studied in the frame of a simulated test environment based on a realistic GOCE orbit configuration. The results are analyzed, assessed, and compared with the respective reference solutions based on a kinematic orbit scenario. The main advantage of HRD orbits is the fact that they contain orbit velocity information, thus avoiding numerical differentiation on the orbit positions. The error characteristics are usually much smoother, and the computation of gravity field solutions is more efficient, because less densely sampled orbit information is sufficient. On the other hand, the main drawback of HRD orbits is that they contain external gravity field information, and thus yield the danger to obtain gravity field results which are biased towards this prior informatio

    Jephtas Tochter - ein Menschenopfer fĂĽr JHWH?

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    In dieser Arbeit geht es um den Altestamentlichen Text Ri 11,29-40, mit Schwerpunkt auf die Menschenopferthematik. Behandelt werden Menschenopfer in Israel, Juda und dessen Umfeld, wie auch die Opfer, die im JHWH-Kult dargebracht wurden. Hierbei wird der Frage nachgegangen, ob es Hinweise darauf gibt, dass Menschenopfer für JHWH geopfert oder von ihm gefordert wurden. Hierzu wird genauer auf die Erstgeburtenregelung und das Mlk-Opfer eingegangen. An Hand dieser Grundlage wird gezeigt, dass Ri 11,29-40 nicht zwangsläufig ein polemischer Text über Menschenopfer oder eine Kritik an Jephta darstellen muss, sondern möglicherweise auf einer geschichtlichen Grundlage basiert, nach der es eine Zeit gab, in der Menschenopfer für JHWH im israelitischen und judäischen Kult legitimiert waren. Der zweite Teil der Arbeit geht genauer auf sprachliche und inhaltliche Elemente des Textes ein. Weiters wird die geschichtliche Entstehung behandelt, wodurch gezeigt wird, dass der Text auf eine tatsächliche Menschenopferpraxis hinweisen könnte. Auch werden mögliche Alternativen zur Entstehung und Redaktion des Textes geboten

    Demographie und Paläopathologie einer spätantiken Bevölkerung Pannoniens und Norikums am Beispiel der Gräberfelder Mannersdorf a. d. Leitha und Saladorf (Niederösterreich)

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    In der vorliegenden Analyse wurden im Osten Österreichs ansässige Bevölkerungsgruppen der Spätantike am Beispiel der beiden Gräberfelder Mannersdorf am Leithagebirge und Saladorf im Tullnerfeld in Bezug auf ihre biologischen Parameter untersucht. Das Ziel lag insbesondere auf der Erfassung und Differentialdiagnose der krankhaften, traumatischen und degenerativen Veränderungen und damit der Rekonstruktion spätantiker Lebensbedingungen. Im Detail wurden demografische und biologische Parameter sowie Ernährungs-, Immun- und Gelenksstatus erhoben und der Frage nach einer sozialstatusabhängigen Verteilung spezieller Krankheitsbilder in beiden Bevölkerungen nachgegangen. Die beiden Bevölkerungen zeigen deutliche Unterschiede in Bezug auf die demografischen Parameter, Stressbelastung, Körperhöhe und Ernährung. Sie differieren nicht hinsichtlich der Veränderungen, die durch Infektionskrankheiten induziert sind. In Mannersdorf weisen Nahrungsmangelsymptome wie die vermehrte Ausbildung von Schmelzhypoplasien (eventuell in Verbindung mit der geringen Körperhöhe), aber auch die große Frequenz traumatischer Veränderungen auf eine erhöhte Stressbelastung hin. Der erhöhte Maskulinitätsindex könnte ein zusätzliches Indiz auf die Besiedelung Mannersdorfs durch "Veteranen von Carnuntum" darstellen. Die Saladorfer Serie unterscheidet sich diesbezüglich deutlich von der Mannersdorfer Serie. Zudem scheinen der Gelenksstatus und einzelne Stressparameter (wie porotische Hyperostose) auf eine intraserielle soziale Differenzierung hinzudeuten. Die soziale Oberschicht ernährte sich vermutlich eiweiß- und zuckerreicher und wies keine Anzeichen für körperlichen Stress auf. Es dürfte sich um eine kleine, zivile Gruppe, höchstwahrscheinlich Bewohner einer Villa rustica, handeln.With respect to the Eastern part of Austria, the current appraisal focuses on the investigation of social parameters of the two burial grounds "Saladorf im Tullnerfeld" and "Mannersdorf am Leithagebirge". The aim of the study was the acquisition and differential diagnosis of pathological, degenerative and traumatic conditions in order to reconstruct living conditions during the Late Roman period in Lower Austria. To respond to the question of possible social differences, the focus was not only on demografic and biological parameters. Nutritional conditions, immunological and degenerative diseases were detected as well. Both populations show clear differences with reference to demografic parameters, physical stress, body height and nutrition. They do not vary regarding to modifications that are induced by infectious diseases. In Mannersdorf, symptoms of malnutrition as numerous formations of dental enamel hypoplasies (eventually combined with a shorter body height) as well as the high frequency of traumatic changes may refer to great physical stress. Because of the higher rate of males, a settlement of veterans of Carnuntum in Mannersdorf could be supposed. In this connection, the population of Saladorf differs clearly from the population of Mannersdorf. Moreover, the degenerative diseases and some stress indicators (as porotic hyperostosis) seem to indicate an intraserial social differentiation. The upper class was nourished on more protein- and sugar-based food and showed no markers of physical stress. In Saladorf, there may have lived a small group of civilians who probably occupied a Villa rustica

    New ultrahigh-resolution picture of Earth's gravity field

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    We provide an unprecedented ultrahigh resolution picture of Earth’s gravity over all continents and numerous islands within ±60° latitude. This is achieved through augmentation of new satellite and terrestrial gravity with topography data and use of massive parallel computation techniques, delivering local detail at ~200 m spatial resolution. As such, our work is the first-of-its-kind to model gravity at unprecedented fine scales yet with near-global coverage. The new picture of Earth’s gravity encompasses a suite of gridded estimates of gravity accelerations, radial and horizontal field components, and quasi-geoid heights at over 3 billion points covering 80% of Earth’s land masses. We identify new candidate locations of extreme gravity signals, suggesting that the Committee on Data for Science and Technology standard for peak-to-peak variations in free-fall gravity is too low by about 40%. The new models are beneficial for a wide range of scientific and engineering applications and freely available to the public
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