Regulació transcripcional dels receptors d'adenosina en les malalties neurodegeneratives

[cat] Els receptors d'adenosina són receptors acoblats a proteïna G classificats en A1, A2A, A2B i A3 en funció del grau d'afinitat pel seu agonista endogen, l'adenosina. Els receptors A1 i A3 interaccionen amb l'adenilat ciclasa (AC) inhibint la seva activitat i els receptors A2A I A2B activant-la. El receptor d'adenosina A1 (A1R) té un paper clàssicament neuroprotector mentre que el receptor A2A (A2AR) està associat a neurotoxicitat, dany neuronal i mort cel·lular. Les malalties neurodegeneratives són un conjunt de patologies que presenten dèficit cognitiu o alteracions motores en funció del tipus neuronal que degenera i que, bioquímicament s'anomenen proteïnopaties, perquè acumulen agregats proteics.L'objectiu d'aquest estudi ha estat l'anàlisi dels nivells d'expressió dels receptors d'adenosina en la malaltia de grans argiròfils (AGD), la malaltia d'Alzheimer (AD) i la malaltia de Parkinson (PD). En aquest punt, hem descrit un increment dels receptors A1R en l'hipocamp de pacients amb AGD i un increment dels receptors A1R i A2AR en el còrtex frontal de pacients amb AD des de estadiatges preclínics. Paral·lelament s'ha detectat un augment dels receptors A2AR en el nucli estriat de pacients amb PD que encara no han rebut tractament farmacològic. Altres autors havien descrit increments del receptor tot i que sempre associat a tractaments de llarga durada amb Levodopa (L-Dopa). A partir d'aquest resultat i per tal de conèixer el mecanisme molecular implicat en l'increment patològic del receptor vam afrontar el segon objectiu del treball: l'estudi de la regulació transcripcional del gen ADORA2A, gen que codifica pel receptor A2AR.Es va estudiar el percentatge de metilació de l'extrem 5'UTR del gen ADORA2A, tant en línies cel·lulars com en l'estriat de pacients amb PD i el paper de dos factors de transcripció, ZBP-89 i Yin-yang 1(YY1), en l'increment patològic del receptor. La metilació de l'ADN és un dels principals mecanismes de repressió de l'expressió gènica. Hem demostrat que el percentatge de metilació en l'extrem 5'UTR del gen ADORA2A controla els nivells d'ARNm del receptor en línies cel·lulars tot i que no hem observat canvis en el percentatge de metilació en el nucli estriat de pacients amb PD respecte els pacients controls. A més, hem demostrat, per primera vegada, que els factors de transcripció ZBP-89 i YY1 actuen com activador i repressor, respectivament, del receptor A2AR en les cèl·lules SHSY-5Y. En els pacients de PD no s'han observat canvis en l'expressió del ZBP-89 però sí, un increment tant a nivell d' ARNm com de proteïna del YY1. Conjuntament, per microscopia confocal, hem observat que YY1 està localitzat tant als nuclis de les cèl·lules positives com negatives pel receptor A2AR. En conclusió, el percentatge de metilació no varia en les regions analitzades entre controls i patològics. Tot i així, hem demostrat un increment patològic de YY1 en pacients amb PD i, com que està descrit que els nivells d'AMPc controlen l'expressió del factor de transcripció, ens permet proposar la hipótesis per la qual un increment de YY1 pot representar un mecanisme de regulació retrògrada del A2AR per tal de reduir-ne els nivells a PD.[eng] Adenosine is a nucleoside distributed throughout the entire organism as an intermediary metabolite. At the extracellular level, adenosine plays multiple physiologic roles, interacting with specific receptors: A1, A2A, A2B and A3. Adenosine receptors A1 and A2B have been related in neuroprotective role and adenosine activity through A2 receptors (A2ARs) can give rise to neurotoxicity, neuronal damage and cellular death. In this work we have devolve two main points. First of all we characterized the adenosine receptor expression levels in neurodegenerative disease: Argirofilic grains disease (AGD), Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD). We described an increase of A1R in hippocampus of patients with AGD, increased levels of A1 and A2A in frontal cortex of patients with AD in early stages. We observed an increase of de A2A levels in striatum in PD patients with any treatment at all. Trying to know the molecular reason of the pathological expression levels of A2A R we studied the percent of methylation of 5'UTR of ADORA2A which codifies by A2aR in cell lines and in post-mortem tissue of patients of PD. We conclude that DNA methylation plays a role in a constitutive A2AR cell surface level, but no changes were observed comparing PD patients and controls. By the other hand, we studied the role of two transcription factors ZBP-89 and Yin-yang 1 (YY1) in the A2AR expression level. We conclude ZBP-89 active and YY1 repress the expression of the receptor in SHSY-5Y lines

Estudio del impacto de la implantación de los grupos interactivos en un IES del extrarradio de Madrid

Today's society based on new information technologies, has moved to the industrial society. That is why we are established as needed certain skills such as autonomy, selection and processing of information, group work etc ... to access the labor market. To this end, from the European Union, through the INLUD -ED project aims to establish guidelines for implementing actions of educational success, endorsed by the scientific community, in education systems of its member states. This paper analyzes the implementation of the actions of educational success like the interactive groups in a high school on the outskirts of Madrid. Its implementation in all subjects 1 level of the secondary education has allowed estimating performance improvements and peer relationships such as friendship and solidarity. After analyzing the advantages and disadvantages to which teachers face in carrying out these actions we have identified three main obstacles: lack of habit cooperative work, volunteer management in the classroom and teacher training . It is necessary, therefore, to systematize innovative to allow optimally achieve a dynamic work sessions and that students understand it as a learning space and more volunteers and teachers to establish common objectives performances. This teacher training and commitment to the project is key. Good practice with interactive groups based on dialogic learning favor the practice , cooperation , participation and dialogue are essential practices for the acquisition of skills necessary for success in today's society.La sociedad actual basada en las nuevas tecnologías de la información, ha desplazado a la sociedad industrial. Es por ello que se establecen como necesarias ciertas habilidades tales como autonomía, selección y procesamiento de información, trabajo en grupo etc… para acceder al mercado laboral. Con este objetivo, desde la Unión Europea, a través del proyecto INLUD-ED, pretende establecer directrices para implementar actuaciones de éxito educativo, avaladas por la comunidad científica, en los sistemas educativos de sus estados miembros. Este trabajo analiza la implantación de una de las actuaciones de éxito educativo como son los Grupos interactivos en un instituto del extrarradio de Madrid. Su implantación en todas las asignaturas de 1º de la Educación secundaria obligatoria ha permitido estimar mejoras del rendimiento y de la relaciones entre los compañeros como la amistad y solidaridad. Tras analizar las ventajas y los inconvenientes a los que se enfrentan los docentes al llevar a cabo estas actuaciones se han identificado tres principales escollos: la falta de hábito con el trabajo cooperativo, la gestión del voluntariado en el aula y la formación del profesorado. Es necesario, por tanto, la sistematización de las actuaciones innovadoras para permitir alcanzar una dinámica de trabajo óptima en las sesiones y que el alumnado lo entienda como un espacio más de aprendizaje y el voluntariado y el profesorado pueda establecer objetivos comunes. Para ello la formación del profesorado y su compromiso con el proyecto es clave. Las buenas prácticas con grupos interactivos basados en el aprendizaje dialógico favorecen la práctica, la cooperación, la participación y el diálogo son prácticas esenciales para la adquisición de las competencias necesarias para el éxito en la sociedad actual

Expression levels of adenosine receptors in hippocampus and frontal cortex in argyrophilic grain disease

Expression of adenosine receptors of the A1, A2A and A2B type has been examined in the post-mortem frontal cortex and hippocampus in argyrophilic grain disease (AGD), a tauopathy affecting the hippocampus but usually not the frontal cortex, in an attempt to learn about the modulation of the adenosine pathway in this disorder. Significant increased levels of A1, but not of A2A and A2B, have been observed in AGD in the hippocampus but not in the frontal cortex, when compared with age-matched controls. This is accompanied by increased levels of adenylyl cyclase (AC), an effector of A1, and by increased (although not significant) percentage of inhibition of forskolin-stimulated AC by the A1 agonist cyclohexyladenosine in the hippocampus in AGD. These findings indicate sensitization of A1/AC in the hippocampus in AGD, and support a putative activation of the A1/AC pathway that may facilitate protection of this preferentially involved region in AGD.This work was funded by grants from the Spanish Ministry of Health, Instituto de Salud Carlos III (PI05/1570; PI05/1631), and grants 04/301-01 and 04/301-02 from the Fundació ‘La Caixa’.Peer reviewe

Comprehensive Approach to Genomic and Immune Profiling: Insights of a Real-World Experience in Gynecological Tumors

Gynecological cancer accounts for an elevated incidence worldwide requiring responsiveness regarding its care. The comprehensive genomic approach agrees with the classification of certain tumor types. We evaluated 49 patients with gynecological tumors undergoing high-throughput sequencing to explore whether identifying alterations in cancer-associated genes could characterize concrete histological subtypes. We performed immune examination and analyzed subsequent clinical impact. We found 220 genomic aberrations mostly distributed as single nucleotide variants (SNV, 77%). Only 3% were classified as variants of strong clinical significance in BRCA1 and BRCA2 of ovarian high-grade serous (HGSC) and uterine endometrioid carcinoma. TP53 and BRCA1 occurred in 72% and 28% of HGSC. Cervical squamous cell carcinoma was entirely HPV-associated and mutations occurred in PIK3CA (60%), as well as in uterine serous carcinoma (80%). Alterations were seen in PTEN (71%) and PIK3CA (60%) of uterine endometrioid carcinoma. Elevated programmed death-ligand 1 (PD-L1) was associated with high TILs. Either PD-L1 augmented in deficient mis-matched repair (MMR) proteins or POLE mutated cases when compared to a proficient MMR state. An 18% received genotype-guided therapy and a 4% immunotherapy. The description of tumor subtypes is plausible through high-throughput sequencing by recognizing clinically relevant alterations. Additional concomitant assessment of immune biomarkers identifies candidates for immunotherapy