Serum CA 125 concentrations in women with endometriosis or uterine fibroids treated with gonadotrophin-releasing hormone agonist analogues

We assessed the possible role of CA 125 in the monitoring of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist analogue therapy in women with endometriosis and uterine fibroids. Serum concentrations of this cell surface antigen did not correlate with uterine volume and appeared to have no value in the assessment of shrinkage of uterine fibroids during GnRH agonist treatment. While CA 125 levels were not always elevated in subjects with endometriosis, they fell during treatment in all patients. The change accurately reflected therapeutic progress in these women and was of particular value in those patients who had commenced therapy with elevated levels. It is suggested that CA 125 may be useful in the monitoring of therapeutic progress in selected patients with endometriosis treated with GnRH agonists; the need for surgical follow-up may be obviated

Serum CA 125 concentrations in women with endometriosis or uterine fibroids treated with gonadotrophin-releasing hormone agonist analogues

We assessed the possible role of CA 125 in the monitoring of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist analogue therapy in women with endometriosis and uterine fibroids. Serum concentrations of this cell surface antigen did not correlate with uterine volume and appeared to have no value in the assessment of shrinkage of uterine fibroids during GnRH agonist treatment. While CA 125 levels were not always elevated in subjects with endometriosis, they fell during treatment in all patients. The change accurately reflected therapeutic progress in these women and was of particular value in those patients who had commenced therapy with elevated levels. It is suggested that CA 125 may be useful in the monitoring of therapeutic progress in selected patients with endometriosis treated with GnRH agonists; the need for surgical follow-up may be obviated

Glycine and Glycine Receptor Signalling in Non-Neuronal Cells

Glycine is an inhibitory neurotransmitter acting mainly in the caudal part of the central nervous system. Besides this neurotransmitter function, glycine has cytoprotective and modulatory effects in different non-neuronal cell types. Modulatory effects were mainly described in immune cells, endothelial cells and macroglial cells, where glycine modulates proliferation, differentiation, migration and cytokine production. Activation of glycine receptors (GlyRs) causes membrane potential changes that in turn modulate calcium flux and downstream effects in these cells. Cytoprotective effects were mainly described in renal cells, hepatocytes and endothelial cells, where glycine protects cells from ischemic cell death. In these cell types, glycine has been suggested to stabilize porous defects that develop in the plasma membranes of ischemic cells, leading to leakage of macromolecules and subsequent cell death. Although there is some evidence linking these effects to the activation of GlyRs, they seem to operate in an entirely different mode from classical neuronal subtypes

Investigations about liver regeneration after partial liver resection

Die Leberresektion stellt eine wesentliche kurative Therapie für Tumor-Erkrankungen bzw. Metastasen anderer Karzinome innerhalb der Leber dar. Hierbei ist die grundsätzliche Abfolge von zellulärer Aktivierung, Zytokinausschüttung und Produktion von Wachstumsfaktoren bis hin zur Proliferation der verschiedenen Leberzelltypen bekannt. In der vorliegenden Arbeit sollten die bisherigen Erkenntnisse erweitert werden, wobei untersucht wurde: • der Einfluss des Umfangs einer Leberresektion auf den klinischen Verlauf; • der Beitrag verschiedener Transkriptionsfaktoren und wesentlicher Signalwege, z.B. des angeborenen Immunsystems (TLR-System), vor allem in Bezug auf die Initiierung der Regeneration; • die Möglichkeiten der medikamentösen bzw. pharmakologischen Intervention nach Leberteilresektion, um z.B. in steatotischen oder anderweitig vorgeschädigten Lebern regenerative Prozesse zu unterstützen. Zunächst wurde der Einfluss des Resektionsumfangs auf die Leberregeneration mittels 70%igen sowie 90%igen Hepatektomien im Tiermodell ermittelt. Weiterhin wurde im Modell der 90%igen Leberresektion Glycin als mögliches Supplement evaluiert. Schließlich wurde der Proteasominhibitor Bortezomib, zugelassen zur Therapie des multiplen Myeloms und des Mantelzelllymphoms, sowohl in murinen KC als auch humanen Hepatozyten und im Modell der 70%igen Hepatektomie eingesetzt. Die Wirkung von Bortezomib auf die TLR-4-vermittelte Signalgebung in vitro sowie auf den postoperativen Verlauf in vivo wurde analysiert. Es zeigte sich, dass der Resektionsumfang in der Tat einen Einfluss auf den postoperativen Verlauf und die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen hatte. Messbar war dies durch verschlechterte Regeneration, verstärkten Gewebeschaden, verringerte Expression wesentlicher Zytokine und Wachstumsfaktoren sowie veränderter NF-kappaB-Kernlokalisation nach 90%iger Hepatektomie verglichen mit 70%iger Leberteilresektion. Zuvor war gezeigt worden, dass Fütterung einer Glycin-reichen Diät zu einem deutlich verminderten Leberschaden nach 90%iger Leberresektion führte. Diese Daten konnten in der vorliegenden Arbeit ergänzt werden, wobei eine reduzierte Zelltod-Rate und insbesondere eine abgeschwächte STAT3-Phosphorylierung beobachtet wurden, die als wesentlich für regenerative Prozesse angesehen wird. Eine pharmakologische Verbesserung des klinischen Verlaufs durch Einflussnahme auf molekulare Prozesse nach partieller Hepatektomie mittels oraler Glycin-Gabe ist möglich. Die in-vitro-Behandlung muriner KC und humaner Hepatozyten durch Bortezomib reduzierte bzw. modulierte die TLR-4-induzierte Zytokinproduktion. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die Proteasominhibition den NF-kappaB-Signalweg blockiert. Daher wurde Bortezomib eingesetzt, um im Tiermodell der Leberresektion TLR-4-vermittelte NF-kappaB-Aktivität zu beeinflussen. In Verbindung mit Hepatektomien erwies sich eine Bortezomib-Applikation als letal. Während die NF-kappaB-Kernlokalisation nach Leberresektion eine hohe Varianz aufwies, änderte sich die Expression von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die für die Regeneration relevant sind, nur geringfügig. Auch eine vermehrte Zelltod- bzw. Apoptose-Rate war nicht zu beobachten. HIF1-alpha oder eine generelle Hypoxieschädigung erscheint nach den vorliegenden Daten ebenfalls nicht oder in geringem Ausmaß an der hohen Letalität beteiligt zu sein. Die gezeigten Daten erweitern die Kenntnisse über bekannte molekulare Mechanismen der Leberregeneration und zeigen mögliche Ansatzpunkte für weiterführende Untersuchungen auf

Modulating intracellular Ca2+ signalling using recombinant fragments of the human cardiac ryanodine receptor (RyR2)

Interaction between discrete domains of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) has emerged as a pivotal mechanism regulating channel function. RyR2 mutations perturb conformational intra-molecular constraints that are linked to dysregulated Ca2+ release. Previous work from this laboratory identified an interacting- or I-domain of human RyR2 that mediates interaction between the large cytoplasmic assembly and the transmembrane (TM) domain of RyR2. Bioinformatic approaches revealed striking structural homology between sub-fragments of the RyR2 I-domain and I-domain-like regions of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (IP3R). Acute expression of I-domain sub-fragments in human embryonic kidney (HEK) cells (where the rank order of expression is IP3R2 > IP3RI) was associated with profound loss of cell viability predominantly via apoptosis. This increase in apoptosis was linked to altered Ca2+ cycling (measured using a novel index of Ca2+ signal variability) and a remarkable loss of carbachol-evoked Ca2+ release. Intriguingly, increased apoptosis and perturbed Ca2+ handling was also observed in neighbouring cells that did not express recombinant I-domain proteins - a phenomenon termed the bystander effect. The bystander effect is likely mediated by transfer of signalling molecules via direct cell-to-cell coupling (gap junctions) and via diffusible mediators (extracellular route). This thesis supports the novel concept that IP3R-mediated Ca2+ handling and cellular phenotype can be exquisitely tuned by recombinant fragments of RyR2