Characterization of the metabolic profile and identification of potential therapeutic targets in advanced prostate cancer patients

INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata (CaP) representa el segundo tumor en incidencia en hombres y es la quinta causa de muerte por cáncer a nivel global. El CaP es un tumor hormono-dependiente, que requiere de la activación del receptor de andrógenos (AR) para su proliferación. Clínicamente, se caracteriza por una gran variabilidad en su evolución, progresando desde una condición indolente hasta un fenotipo agresivo que puede diseminarse y metastatizar a los nodos linfáticos y huesos. Actualmente, el diagnóstico temprano del CaP se realiza mediante la determinación sérica del antígeno prostático específico (PSA) y el examen rectal digital (DRE). Si estas pruebas dan resultados anómalos y hay sospecha de CaP, se realiza una biopsia guida por ultrasonido transrectal (TRUS) para la confirmación histológica. Sin embargo, estas pruebas presentan una baja sensibilidad y especificidad, y conllevan un alto riesgo de sobre-diagnóstico y sobre-tratamiento de los pacientes, especialmente en los casos de CaP indolente. Una vez se ha confirmado el diagnóstico, se utiliza el sistema de gradación de la escala de Gleason (GS) para evaluar la agresividad del tumor, en base a sus características histológicas, y estratificar a los pacientes según su pronóstico. Aunque el sistema de Gleason ha sido modificado varias veces, todavía presenta ciertas limitaciones que dificultan distinguir con precisión entre tumores indolentes y agresivos de CaP. El tratamiento del CaP depende del estadio tumoral y del pronóstico de cada paciente. Así, los tumores en etapas tempranas se tratan, inicialmente, mediante radioterapia o prostatectomía radical. Debido a la dependencia del CaP a los andrógenos para proliferar, estos tratamientos suelen combinarse con la terapia de deprivación androgénica (TDA) con el objetivo de reducir los niveles de testosterona circulante. Sin embargo, la respuesta a este tratamiento es transitoria debido a que, tras 18-36 meses, la mayoría de los pacientes desarrollarán resistencia a la TDA y progresarán a un CaP resistente a la castración (CPRC). Para estos pacientes, los tratamientos disponibles se basan en quimioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia o inhibidores de PARP. A pesar de los avances realizados para comprender mejor los procesos moleculares y biológicos involucrados en la progresión del CaP, actualmente no existen biomarcadores específicos ni estrategias terapéuticas eficientes para la detección y tratamiento de este tumor en estadios avanzados. La metabolómica representa una herramienta muy prometedora y particularmente apropiada para la identificación de biomarcadores no invasivos con utilidad clínica en el diagnóstico y el seguimiento de pacientes. Esto se debe a que el metaboloma está muy ligado al fenotipo de la enfermedad, proporcionando información sobre alteraciones debidas a cambios en la expresión génica, estilo de vida, patologías y/o respuesta a tratamientos. Esta aproximación se puede integrar con otros datos, obtenidos mediante técnicas ómicas complementarias y otros estudios clínicos, consiguiendo así obtener un visión global y más precisa de la enfermedad, así como una descripción más detallada del estado del paciente y de la evolución de la enfermedad. Por otro lado, la medicina de precisión constituye una de las vías con mayor potencial en la mejora de la atención médica y el tratamiento de los pacientes con cáncer. Mediante la regulación específica de la actividad de algunas dianas terapéuticas claves, se podría llegar a controlar el crecimiento tumoral y la formación de metástasis. Aunque el concepto de medicina de precisión no es nuevo, la aparición de las ciencias ómicas junto con los notables avances tecnológicos en las plataformas de análisis, han sentado las bases de esta aproximación. Las terapias dirigidas se basan en el estudio del estatus genético específico de las células tumorales. Una aplicación muy útil de este tipo de estudios es la identificación de vulnerabilidades genéticas específicas que puedan ayudar a descubrir nuevas dianas terapéuticas. En este contexto, mediante cribados de silenciamiento de genes, se pueden analizar los efectos inducidos a partir del bloqueo parcial de la actividad de un gen por ARN de interferencia (knock-down), o del bloqueo total del gen (knock-out) utilizando técnicas de edición génica (CRISPR). Estos cribados pueden ayudar a identificar perfiles moleculares específicos, requeridos por las células tumorales para su proliferación. Además, la comparación en estos cribados entre tejidos sanos y tumorales puede contribuir a identificar genes esenciales únicamente en el tumor, siendo éstos considerados potenciales dianas terapéuticas para el desarrollo de terapias anticancerosas específicas. OBJETIVOS Como se ha descrito en la introducción, el CaP se define como un cáncer biológicamente heterogéneo y con un curso clínico muy variable. El manejo óptimo del CaP presenta muchos retos debido a la dificultad en predecir qué pacientes con tumores en estadios tempranos desarrollarán una progresión metastática del tumor. Además, no existe un sistema de clasificación que permita discriminar con precisión entre tumores de CaP indolentes y agresivos. Por tanto, la identificación de nuevos biomarcadores asociados a la progresión de la enfermedad podría contribuir a mejorar el panorama actual de estos pacientes. Por otro lado, el CaP continúa siendo incurable cuando progresa a etapas más avanzadas, por lo que nuevas opciones terapéuticas, basadas en la medicina personalizada, podrían contribuir a aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes con CaP. En este contexto, la aplicación de distintas tecnologías ómicas representa una estrategia prometedora para el desarrollo de nuevos biomarcadores no invasivos, y para la identificación de vulnerabilidades genéticas, esenciales para la proliferación tumoral, que podrían ser evaluadas en profundidad como posibles dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos. Por tanto, teniendo en cuenta estos antecedentes, el presente trabajo de investigación tiene como finalidad abordar los siguientes objetivos y sub-objetivos: 1. Caracterizar cambios metabólicos asociados a la progresión del CaP. i. Caracterizar el perfil metabólico de orina y suero de pacientes con CaP avanzado. ii. Identificar alteraciones metabólicas específicas en los pacientes con CaP avanzado. 2. Caracterizar vulnerabilidades genéticas específicas del CaP avanzado. i. Identificar nuevas y potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento del CaP avanzado. ii. Validar funcionalmente las potenciales dianas terapéuticas. METODOLOGÍA Y RESULTADOS 1. Caracterización de cambios metabólicos asociados a la progresión del CaP Para el estudio de la caracterización del perfil metabólico del CaP agresivo se analizaron 78 muestras de suero y 84 muestras de orina de pacientes con CaP, recogidas por el departamento de urología y el biobanco del Instituto Valenciano de Oncología y congeladas a -80ºC. Se utilizó el valor del GS para clasificar a los pacientes en dos grupos (GS bajo y GS alto), definiendo un valor de GS de 7 como punto de corte. Las muestras se procesaron siguiendo protocolos descritos para estudios de metabolómica por resonancia magnética nuclear (RMN) y se analizaron en un espectrómetro de 500 MHz. La adquisición de los espectros de las muestras de suero se realizó a 310 K, utilizando la secuencia de pulso 1D-CPMG, mientras que para la adquisición de los espectros de las muestras de orina se utilizó una temperatura de 300 K y la secuencia de pulso 1D-NOESY. Los espectros obtenidos fueron transformados, faseados y se corrigió la línea base de manera automática. Tras la adquisición, y teniendo en cuenta las características de cada biofluido, los espectros fueron procesados siguiendo distintos protocolos. Primero, se definió la región del espectro a integrar, y se excluyeron las señales del agua y la urea en ambos biofluidos. A continuación, los espectros de suero se referenciaron con la señal del TSP (0.00 ppm), se dividieron en regiones de tamaño constante (0.01 ppm), y se normalizaron respecto al área total de cada espectro. Por otro lado, los espectros de orina se dividieron en regiones constantes de 0.001 ppm, se alinearon utilizando el paquete de R ‘speaq’, y se normalizaron respecto al área total de cada espectro y mediante la normalización con cociente probabilístico. Una vez procesados, se utilizaron diferentes bases de datos para asignar los metabolitos presentes en los espectros de cada biofluido. Finalmente, para cada metabolito identificado, las regiones de integración para las señales correspondientes fueron definidas. Se utilizó el programa Mnova para integrar y cuantificar las regiones seleccionadas. Con el objetivo de evaluar la homogeneidad de las muestras incluidas en cada grupo de estudio e identificar muestras presentando un comportamiento anómalo (potenciales outliers), se realizó un análisis exploratorio mediante la combinación de métodos no supervisados de reconocimiento por patrones (análisis de componentes principales - PCA), utilizando el programa SIMCA-P, y la inspección visual de los espectros. En los espectros de suero, este análisis reveló un conjunto de muestras que presentaban señales intensas correspondientes a etanol, una muestra con picos correspondientes a una contaminación por EDTA y un subgrupo de pacientes que presentaban niveles inusualmente elevados de glucosa. Los picos correspondientes a EDTA pueden deberse al tipo de tubos que se utilizó para recoger la muestra. Para evitar que estas señales pudieran interferir con otras señales del espectro y debido a que este compuesto se utiliza para la recogida de muestras de plasma, esta muestra fue eliminada del análisis. En cuanto a los pacientes que presentaban señales de etanol y niveles anormalmente altos de glucosa, se examinaron los espectros de estos mismos pacientes en las muestras de orina y se observó que se reproducía el mismo perfil metabólico que en las muestras de suero. La presencia de las señales de etanol no se pudo asociar con ninguna de las variables recogidas en la historia clínica, por lo que podría deberse a la ingesta. Debido a que uno de los criterios de recogida de las muestras era que debía hacerse en ayunas, estos pacientes fueron excluidos del análisis en ambos biofluidos. En cuanto a los pacientes que presentaban niveles anormalmente altos de glucosa, se examinó su historia clínica y se observó que todos ellos eran diabéticos. Para evitar que estas señales tan intensas pudieran interferir con otras señales del espectro, y debido a que uno de los criterios de inclusión era que los pacientes de CaP no debían presentar ninguna otra enfermedad, todos los pacientes diabéticos fueron excluidos del análisis tanto de suero como de orina. Tras la exclusión justificada de los outliers, los análisis estadísticos multivariantes finalmente incluyeron 66 muestras de suero y 73 muestras de orina. En primer lugar, se utilizó el PCA, un método no supervisado, para evaluar el potencial impacto de las diferentes variables clínicas (edad, PSA, IMC, enfermedad metastática y GS) sobre la distribución de las muestras de suero y orina. En ninguno de los modelos construidos, se observó un impacto significativo de las variables clínicas estudiadas sobre la distribución de las muestras en el espacio. A continuación, se definió la clase (GS bajo vs GS alto) a la que pertenecía cada individuo, y se empleó el método supervisado de análisis discriminante de mínimos cuadrados con corrección ortogonal (OPLS-DA) como método de discriminación. El modelo construido para cada biofluido reveló una capacidad reducida para la discriminación entre los grupos de estudio. A continuación, se evaluó la validez de ambos modelos mediante el test de permutación (n = 100). Para las muestras de suero, se observó que no había diferencias al comparar los valores estadísticos permutados con respecto a los valores obtenidos en el modelo real. Por otro lado, en la validación interna del modelo de orina, el valor estadístico R2Y superaba los valores aconsejables, indicando que el modelo obtenido estaba sobreajustado, además de presentar una capacidad de predicción baja. Con el fin de poder identificar diferencias metabólicas específicas entre los pacientes con GS bajo y alto, se realizó un análisis dirigido de los datos de RMN utilizando la información transcriptómica disponible en muestras de tejidos tumorales de CaP. Para ello, se llevó a cabo una búsqueda en el repositorio de GEO y se seleccionaron los estudios transcriptómicos que cumplían con los siguientes criterios de selección: analizar muestras de CaP en tejido humano, analizar el perfil de expresión génica utilizando microarrays, incluir información disponible de la variable clínica de GS, y tamaño muestral mayor de 30 muestras. En los tres estudios en esta revisión (gse16560, gse46602 y gse70768) se normalizaron los datos a escala logarítmica en base 2 (log2) cuando fue necesario y, en el caso de existir varias sondas para el mismo gen, se calculó la media de todas las sondas para obtener el valor más representativo. Adicionalmente, se evaluó la homogeneidad de las muestras mediante análisis no supervisado. A continuación, para cada gene, se calculó el fold-change (FC) entre los grupos de GS bajo y alto, y se utilizando el test no paramétrico de Mann-Whitney U para realizar un análisis de expresión diferencial entre ambos grupos. El FC y el p-valor obtenido del análisis de expresión diferencial se utilizaron para identificar rutas metabólicas alteradas entre los grupos de estudios mediante un análisis de enriquecimiento de genes centrado en genes relacionados con metabolismo. Para ello, se utilizaron las funciones incluidas en el paquete de R “mdgsa”, y se seleccionaron las rutas metabólicas que presentaban diferencias estadísticamente significativas (p-valor < 0.05). En total, se identificaron 36 rutas significativamente alteradas entre los grupos de GS bajo y alto. A continuación, se identificaron los metabolitos involucrados en cada ruta y se asignaron las señales correspondientes en los espectros de RMN. En total, se identificaron 23 y 22 metabolitos en los espectros de suero y orina, respectivamente. Tras la cuantificación de las señales, se llevó a cabo un análisis univariante utilizando el test de Mann-Whitney U para comparar las intensidades de cada metabolito entre los pacientes con GS bajo y alto. Este análisis reveló que, en comparación con los pacientes con GS bajo, el suero de los pacientes con GS alto presentaba concentraciones significativamente elevadas de glucosa y glicina, mientras que la orina de estos mismos pacientes exhibía niveles significativamente más altos de 1-metilnicotinamida. Además, en ambos biofluidos se observaron niveles más elevados de fenilalanina en los pacientes con GS alto, aunque en ningún caso las diferencias fueron estadísticamente significativas. 2. Caracterización de vulnerabilidades genéticas específicas en CaP avanzado Para la caracterización de vulnerabilidades genéticas en CaP avanzado, se utilizaron los datos de cribados genéticos en 501 líneas celulares disponibles en la base de datos DepMap. En primer lugar, se seleccionaron los datos de las siete líneas celulares de CaP disponibles en la base de datos. A continuación, para cada gen analizado en cada una de las líneas celulares, se calculó el valor de esencialidad siguiendo una aproximación muy similar a la descrita por Hart et al. Brevemente, esta estrategia se basa en la utilización de una lista de referencia de genes clasificados como esenciales y no esenciales para la proliferación celular, a partir de la cuál, para cada gen, se calcula un clasificador bayesiano (factor bayesiano (FB)) que define la probabilidad de que un determinado gen pertenezca a la lista de genes esenciales (FB > 0) o no esenciales (FB 1.96 en alguna de las líneas celulares de CaP, y se seleccionaron aquellos genes clasificados como esenciales en al menos el 50% de las líneas de CaP analizadas. Siguiendo esta estrategia, se detectaron un total de 199 vulnerabilidades genéticas asociadas al CaP. Para evaluar la relevancia terapéutica de estas vulnerabilidades genéticas, se analizó la expresión de los 199 genes en muestras de tejido de individuos sanos y de pacientes diagnosticados con diferentes estadios de CaP. Para ello, se realizó una revisión de los datos disponibles en el repositorio GEO y se seleccionaron los estudios transcriptómicos de CaP que cumplían con los criterios de selección definidos: analizar muestras de tejido humano, analizar el perfil de expresión génica utilizando microarrays, incluir un tamaño muestral mayor de 50 muestras, y analizar muestras de al menos dos de los grupos de estudio (tejido sano, CaP primario, CaP metastático). Otros criterios que también se tuvieron en cuenta para la selección de los estudios fueron la disponibilidad de datos relativos a la recurrencia de la enfermedad y la supervivencia del paciente. En base a estos criterios, se seleccionaron cinco estudios centrados en CaP (gse6919, gse35988, gse21035, gse10645 y gse46602). A continuación, los datos se normalizaron a escala logarítmica en base 2 (log2) cuando fue necesario y se evaluó la homogeneidad de las muestras en los distintos estudios. En el caso de existir varias sondas para el mismo gen, se calculó la media de todas las sondas para obtener el valor más representativo. En base a los datos disponibles en cada estudio, se llevó a cabo el análisis de expresión diferencial para los 199 genes seleccionados entre: i) tejido sano vs CaP, ii) tumores indolentes vs agresivos, o iii) CaP primario vs metastático. En la segunda comparación se utilizó la variable clínica de recurrencia bioquímica (RB) para clasificar a los pacientes en el grupo de tumores indolentes (no RB) o tumores agresivos (RB). Para cada comparación, la significancia estadística de la expresión diferencial de cada gen entre los grupos de estudio se evaluó utilizando el test de Mann-Whitney U. Se utilizó el método de Benjamin-Hochberg para ajustar el p-valor, y se seleccionaron los genes con un p-valor ajustado < 0.05 como estadísticamente significativos. Para la identificación de genes sobre-expresados en CaP con respecto a individuos sanos, se utilizaron dos de los estudios (gse6919 y gse35988). Tras el análisis de expresión diferencial entre los dos grupos, se determinó que 61 de los 199 genes definidos como esenciales en CaP estaban sobre-expresados de manera significativa en CaP en al menos uno de los estudios. La expresión de estos genes se evaluó entre tumores indolentes vs agresivos y entre CaP primario vs metastático. En la primera comparación, se utilizaron dos estudios (gse10645 y gse46602), y se identificaron 29 genes cuyos niveles de expresión eran significativamente más elevados en tumores agresivos en al menos uno de los estudios incluidos. Para la comparación de CaP primario vs metastático, se utilizaron tres estudios (gse6919, gse35988 y gse21035), y 17 genes fueron identificados como significativamente sobre-expresados en dos de los tres estudios analizados. En total, se seleccionaron 27 genes cuyos niveles de expresión eran significativamente más elevados en tumores agresivos o metastáticos en al menos el 50% de los estudios evaluados, 5 de ellos estaban sobre-expresados en ambas condiciones. A continuación, se evaluó la potencial correlación entre los niveles de expresión de cada uno de estos genes y la progresión del CaP en los pacientes. Para ello, se llevaron a cabo análisis de supervivencia utilizando el paquete de R “surviminer”, que permite representar la estimación de la función de supervivencia (método de Kaplan-Meier). Se seleccionaron los cuartiles inferior y superior como puntos de corte, y los pacientes se clasificaron, según los niveles de expresión del gen a analizar, en el grupo de baja o alta expresión. La significancia estadística del análisis se determinó mediante la prueba de Matel-Cox (log-rank test). y se seleccionaron los genes con un p-valor < 0.05 como estadísticamente significativos. Este análisis reveló que, para 16 de los genes evaluados, una mayor expresión estaba significativamente asociada a un peor pronóstico en los pacientes de CaP. Con el objetivo de evaluar potenciales interacciones entre los 16 genes seleccionados, así como su posible implicación funcional en el CaP, se utilizó la base de datos Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes (STRING) para construir una red de interacción proteína-proteína. En este análisis se observó que existían interacciones entre 11 de las proteínas seleccionadas, y que algunos de los grupos estaban significativamente asociados a funciones biológicas concretas. El análisis funcional de la red reveló que tres procesos biológicos estaban sobre-representados: la formación del complejo de iniciación de la transducción citoplasmática, la iniciación de la traducción citoplasmática, y el ensamblaje de las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNPs) del espliceosoma. De estas 11 proteínas, tres de ellas estaban directamente asociadas con los procesos de traducción (EIF2S3, EIF3B y EIF3H), y otras tres con el ensamblaje del espliceosoma (LSM4, PRPF3 y SNRPE). En base a estos resultados, estas seis proteínas fueron seleccionadas para continuar con su evaluación como posibles dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos en CaP. En primer lugar, se evaluó la posibilidad de poder modular la act

Therapeutic targeting of PD-1/PD-L1 blockade by novel small-molecule inhibitors recruits cytotoxic T cells into solid tumor microenvironment

© Author(s) (or their employer(s)) 2022.This is an open access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited, appropriate credit is given, any changes made indicated, and the use is non-commercial. See http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.Background: Inhibiting programmed cell death protein 1 (PD-1) or PD-ligand 1 (PD-L1) has shown exciting clinical outcomes in diverse human cancers. So far, only monoclonal antibodies are approved as PD-1/PD-L1 inhibitors. While significant clinical outcomes are observed on patients who respond to these therapeutics, a large proportion of the patients do not benefit from the currently available immune checkpoint inhibitors, which strongly emphasize the importance of developing new immunotherapeutic agents. Methods: In this study, we followed a transdisciplinary approach to discover novel small molecules that can modulate PD-1/PD-L1 interaction. To that end, we employed in silico analyses combined with in vitro, ex vivo, and in vivo experimental studies to assess the ability of novel compounds to modulate PD-1/PD-L1 interaction and enhance T-cell function. Results: Accordingly, in this study we report the identification of novel small molecules, which like anti-PD-L1/PD-1 antibodies, can stimulate human adaptive immune responses. Unlike these biological compounds, our newly-identified small molecules enabled an extensive infiltration of T lymphocytes into three-dimensional solid tumor models, and the recruitment of cytotoxic T lymphocytes to the tumor microenvironment in vivo, unveiling a unique potential to transform cancer immunotherapy. Conclusions: We identified a new promising family of small-molecule candidates that regulate the PD-L1/PD-1 signaling pathway, promoting an extensive infiltration of effector CD8 T cells to the tumor microenvironment.C and RCA are supported by the Fundação para a Ciência e a Tecnologia, Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior (FCT-MCTES) (PhD grants PD/BD/128238/2016 (RCA) and SFRH/BD/131969/2017 (BC)). The authors thank the funding received from the European Structural & Investment Funds through the COMPETE Programme and from National Funds through FCT under the Programme grant LISBOA-01-0145-FEDER016405 - SAICTPAC/0019/2015 (HF and RCG). HFF and RCA received additional support from FCT-MCTES (UIDB/04138/2020, PTDC/BTM-SAL/4350/2021 and UTAPEXPL/NPN/0041/2021; EXPL/MED-QUI/1316/2021, respectively). The MultiNano@MBM project was supported by The Israeli Ministry of Health, and FCTMCTES, under the frame of EuroNanoMed-II (ENMed/0051/2016; HF and RS-F). HF and RS-F thank the generous financial support from ‘La Caixa’ Foundation under the framework of the Healthcare Research call 2019 (NanoPanther; LCF/PR/HR19/52160021), as well as CaixaImpulse (Co-Vax; LCF/TR/CD20/52700005). MP thanks the financial support from Liga Portuguesa Contra o Cancro – Nucleo Regional do Sul and ‘iNOVA4Health – UIDB/04462/2020’, a program financially supported by Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério da Educação e Ciência. RS-F thanks the following funding agencies for their generous support: the European Research Council (ERC) Advanced Grant Agreement No. (835227)–3DBrainStrom, ERC PoC Grant Agreement no. 862580 – 3DCanPredict, The Israel Science Foundation (Grant No. 1969/18), The Melanoma Research Alliance (MRA Established Investigator Award n°615808), the Israel Cancer Research Fund (ICRF) Professorship award (n° PROF-18-682), and the Morris Kahn Foundation.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

UNR/CDSE1 expression as prognosis biomarker in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma patients: A proof-of-concept

Pancreatic ductal adenocarcinoma is an aggressive form of pancreatic cancer and the fourth leading cause of cancer-related death. When possible, curative approaches are based on surgical resection, though not every patient is a candidate for surgery. There are clinical guidelines for the management of these patients that offer different treatment options depending on the clinical and pathologic characteristics. However, the survival rates seen in this kind of patients are still low. The CDSE1 gene is located upstream of NRAS and encodes an RNA-binding protein termed UNR. The aim of this study was to analyze UNR expression and its correlation with outcome in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). For this, samples from resectable PDAC patients who underwent duodenopancreatectomy were used to evaluate UNR protein expression by immunohistochemistry using a tissue microarray. Here, we observed that low UNR expression was significantly associated with shorter progression-free survival after surgery (P = 0.010). Moreover, this prognostic marker remained significant after Cox proportional hazards model (P = 0.036). We further studied the role of CDSE1 expression in patient’s prognosis using data from public repositories (GEO and TGCA), confirming our results. Interestingly, CDSE1 expression correlated with that of genes characteristic of an immunogenic molecular subtype of pancreatic cancer. Based on these findings, UNR may be considered a potential prognostic biomarker for resectable PDAC and may serve to guide subsequent adjuvant treatment decisionsThis work has been carried out with the support of the RNA-Reg CONSOLIDER Network CSD2009-00080 (J.M.-U. and J.G.-F.), and Spanish Health Research Project Funds PI16/ 01468 from ªInstituto de Salud Carlos IIIº (A.C. and J.G.-F.), both of the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitivenes

Model de relació en la derivació de pacients entre l’àmbit d’atenció primària i l’àmbit d'atenció hospitalària ambulatòria

Atenció primària; Atenció hospitalària; PacientAtención primaria; Atención hospitalaria; PacientePrimary care; Hospital care; PatientL’objectiu del present document és definir un model de relació entre l’atenció primària i comunitària i l’atenció hospitalària ambulatòria que doni una resposta resolutiva, equitativa i de qualitat durant tot el procés assistencial. A tal fi es defineix el diagrama del procés assistencial pel qual els metgesa especialistes de medicina de família i comunitària (MFiC) sol·liciten l’atenció, mitjançant l’ordre clínica, dels seus homòlegs d’atenció hospitalària ambulatòria (MAH). A més, s’estableixen un seguit de recomanacions relatives a la relació que s’estableix entre l’MFiC i el MAH a l’hora de contribuir a la millora de la salut de la persona atesa

PhDAY 2020 -FOO (Facultad de Óptica y Optometría)

Por cuarto año consecutivo los doctorandos de la Facultad de Óptica y Optometría de la Universidad Complutense de Madrid cuentan con un congreso propio organizado por y para ellos, el 4º PhDAY- FOO. Se trata de un congreso gratuito abierto en la que estos jóvenes científicos podrán presentar sus investigaciones al resto de sus compañeros predoctorales y a toda la comunidad universitaria que quiera disfrutar de este evento. Apunta en tu agenda: el 15 de octubre de 2020. En esta ocasión será un Congreso On-line para evitar que la incertidumbre asociada a la pandemia Covid-19 pudiera condicionar su celebración

Metabolic Phenotyping in Prostate Cancer Using Multi-Omics Approaches

Prostate cancer (PCa), one of the most frequently diagnosed cancers among men worldwide, is characterized by a diverse biological heterogeneity. It is well known that PCa cells rewire their cellular metabolism to meet the higher demands required for survival, proliferation, and invasion. In this context, a deeper understanding of metabolic reprogramming, an emerging hallmark of cancer, could provide novel opportunities for cancer diagnosis, prognosis, and treatment. In this setting, multi-omics data integration approaches, including genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, lipidomics, and metabolomics, could offer unprecedented opportunities for uncovering the molecular changes underlying metabolic rewiring in complex diseases, such as PCa. Recent studies, focused on the integrated analysis of multi-omics data derived from PCa patients, have in fact revealed new insights into specific metabolic reprogramming events and vulnerabilities that have the potential to better guide therapy and improve outcomes for patients. This review aims to provide an up-to-date summary of multi-omics studies focused on the characterization of the metabolomic phenotype of PCa, as well as an in-depth analysis of the correlation between changes identified in the multi-omics studies and the metabolic profile of PCa tumors

Multi-Omic Approaches to Breast Cancer Metabolic Phenotyping: Applications in Diagnosis, Prognosis, and the Development of Novel Treatments

Breast cancer (BC) is characterized by high disease heterogeneity and represents the most frequently diagnosed cancer among women worldwide. Complex and subtype-specific gene expression alterations participate in disease development and progression, with BC cells known to rewire their cellular metabolism to survive, proliferate, and invade. Hence, as an emerging cancer hallmark, metabolic reprogramming holds great promise for cancer diagnosis, prognosis, and treatment. Multi-omics approaches (the combined analysis of various types of omics data) offer opportunities to advance our understanding of the molecular changes underlying metabolic rewiring in complex diseases such as BC. Recent studies focusing on the combined analysis of genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, and/or metabolomics in different BC subtypes have provided novel insights into the specificities of metabolic rewiring and the vulnerabilities that may guide therapeutic development and improve patient outcomes. This review summarizes the findings of multi-omics studies focused on the characterization of the specific metabolic phenotypes of BC and discusses how they may improve clinical BC diagnosis, subtyping, and treatment

Metabolomics Contributions to the Discovery of Prostate Cancer Biomarkers

Prostate cancer (PCa) is one of the most frequently diagnosed cancers and a leading cause of death among men worldwide. Despite extensive efforts in biomarker discovery during the last years, currently used clinical biomarkers are still lacking enough specificity and sensitivity for PCa early detection, patient prognosis, and monitoring. Therefore, more precise biomarkers are required to improve the clinical management of PCa patients. In this context, metabolomics has shown to be a promising and powerful tool to identify novel PCa biomarkers in biofluids. Thus, changes in polyamines, tricarboxylic acid (TCA) cycle, amino acids, and fatty acids metabolism have been reported in different studies analyzing PCa patients&rsquo; biofluids. The review provides an up-to-date summary of the main metabolic alterations that have been described in biofluid-based studies of PCa patients, as well as a discussion regarding their potential to improve clinical PCa diagnosis and prognosis. Furthermore, a summary of the most significant findings reported in these studies and the connections and interactions between the different metabolic changes described has also been included, aiming to better describe the specific metabolic signature associated to PCa

Pharmacometabolomics by NMR in Oncology: A Systematic Review

Pharmacometabolomics (PMx) studies aim to predict individual differences in treatment response and in the development of adverse effects associated with specific drug treatments. Overall, these studies inform us about how individuals will respond to a drug treatment based on their metabolic profiles obtained before, during, or after the therapeutic intervention. In the era of precision medicine, metabolic profiles hold great potential to guide patient selection and stratification in clinical trials, with a focus on improving drug efficacy and safety. Metabolomics is closely related to the phenotype as alterations in metabolism reflect changes in the preceding cascade of genomics, transcriptomics, and proteomics changes, thus providing a significant advance over other omics approaches. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) is one of the most widely used analytical platforms in metabolomics studies. In fact, since the introduction of PMx studies in 2006, the number of NMR-based PMx studies has been continuously growing and has provided novel insights into the specific metabolic changes associated with different mechanisms of action and/or toxic effects. This review presents an up-to-date summary of NMR-based PMx studies performed over the last 10 years. Our main objective is to discuss the experimental approaches used for the characterization of the metabolic changes associated with specific therapeutic interventions, the most relevant results obtained so far, and some of the remaining challenges in this area