Employment effects of on-the-job human capital acquisition [WP]

This paper quantifies the joint effect of on-the-job training and workers' onthe-job learning decisions on aggregate employment. We present an Index of On-the-job Human Capital Acquisition (OJHCA), based on data from the OECD Program for the International Assessment of Adult Competencies. The objective of the index is to capture both formal and informal learning in the workplace. We document a strong positive association between the two components of our index, i.e., on-the-job training and on-thejob learning. We also show that the index is positively correlated with employment across OECD economies. To explain these stylized facts, we build a search and matching model with on-the-job human capital acquisition that depends on both on-the-job training provided by firms and on the workers' level of on-the-job learning. We calibrate the model to the Canadian economy and adjust the learning and training marginal costs to match cross-country levels in the human capital index. We compare the model's predictions with the data and we conclude that differences in marginal costs are necessary to match the differences observed in employment rates across countries. We also extend the model including payroll taxes and education. The model is able to reproduce the observed differences in employment rates between countries with the highest and the lowest level of OJHCA

CPP32 inhibition prevents Fas-induced ceramide generation and apoptosis in human cells

AbstractIntracellular activation of sphingomyelinase, leading to ceramide generation, and ICE-like proteases have been implicated in TNF and Fas-induced apoptosis, but the links between these intracellular apoptotic mediators remain undefined. We show here that a specific peptide inhibitor of the ICE-like protease CPP32/Yama (DEVD-cho) blocks anti-Fasinduced apoptosis in Jurkat and U937 cells, while having no effect on TNF-induced apoptosis in U937 cells. This peptide also prevents ceramide accumulation induced by Fas engagement. Jurkat and U937 cells, as well as their mtDNA-depleted derived lines (π° cells), were sensitive to ceramide toxicity, which was not prevented by ICE-like protease inhibitors. These results, taken together, suggest that ICE-like protease activation is a prerequisite for ceramide generation and subsequent apoptosis, at least in the case of Fas-induced cell death

Estudio de la inmunogenicidad y mecanismos de muerte celular en nuevas terapias antitumorales. Aplicación al mieloma múltiple

En la investigación oncológica, el estudio de los mecanismos moleculares de muerte celular provocados por la quimioterapia es esencial no sólo para llegar a comprender los mecanismos de acción inherentes de estos fármacos, sino también para idear, optimizar y mejorar nuevos enfoques terapéuticos que permitan atajar las tan temidas recaídas. Además, durante los últimos años, la inmunoterapia ha irrumpido en la clínica como un tratamiento que brinda de una cierta esperanza a los pacientes con cáncer. Hoy en día, los tratamientos antitumorales utilizados o en desarrollo son capaces de inducir muerte celular mediante distintos mecanismos como la apoptosis, necroptosis, muerte celular inmunogénica (ICD), catástrofe mitótica, entre otras. Nuestro objetivo durante este trabajo ha sido estudiar los diferentes mecanismos de muerte celular inducidos por fármacos antitumorales actuales o de reciente introducción en la clínica, así como explorar la naturaleza inmunogénica subyacente a dichos tipos de muerte celular.Por un lado, se ha estudiado la contribución de la catástrofe mitótica en la inducción de muerte celular por agentes antimitóticos, así como los mecanismos de muerte accionados cuando dichos fármacos se utilizan en combinación con miméticos de BH3. Los resultados mostraron la existencia de una gran variabilidad inter- e intraindividual en los comportamientos y destinos celulares en respuesta a los distintos compuestos antimitóticos (barasertib, alisertib, vincristina y docetaxel). No obstante, la combinación de los distintos compuestos antimitóticos ensayados con miméticos de BH3 mostró una potenciación de la citotoxicidad en líneas celulares tumorales adherentes, siendo la muerte celular experimentada dependiente de caspasas y de Bax y Bak. En cuanto al papel de la familia de Bcl-2 en la muerte inducida por estos fármacos, los datos parecen indicar que los miembros anti-apoptóticos de esta familia contribuyen de forma cooperativa y acumulativa. Además, a pesar de que se trata un tema bajo debate, los experimentos con microscopía de fluorescencia en time-lapse sugieren que la duración del arresto mitótico influye en el destino ante dicho bloqueo. Cuando se combinó los compuestos antimitóticos con el mimético de BH3, ABT-737, se aceleraba la muerte celular y aumentaba el porcentaje de células que sucumbían durante la mitosis, especialmente en aquellas combinaciones donde el arresto mitótico era más prolongado. En el caso particular del inhibidor de aurora-B (barasertib), la potenciación de la muerte celular cuando se combinaba con ABT-737 sigue un mecanismo molecular diferente. El tratamiento con barasertib indujo marcadores de senescencia en diversas líneas celulares tumorales y la administración posterior de ABT-737 sensibilizaba de forma efectiva a dichas células induciendo una potente respuesta citotóxica. Por otro lado, en este trabajo se ha estudiado la inmunogenicidad y los mecanismos de muerte celular inducidos por la combinación de inhibidores del proteasoma con inhibidores de autofagia o compuestos inductores de estrés en el retículo endoplasmático en diversos modelos de mieloma múltiple. A pesar de que las terapias actuales han conseguido extender la esperanza de vida de esta enfermedad, sigue siendo una neoplasia incurable. En concreto, aunque los inhibidores de proteasoma han demostrado una validada eficacia clínica, la resistencia a estos fármacos sigue siendo recurrente y abarca la mayoría de las recidivas. Esta situación por tanto exige que se diseñen y estudien nuevos esquemas terapéuticos para abordar las recaídas. Así, en un trabajo previo del grupo se demostró la capacidad del inhibidor de autofagia cloroquina para potenciar la muerte celular inducida por carfilzomib. Durante este trabajo, se ha logrado observar también una intensificación similar de la muerte celular en las diferentes líneas celulares humanas y murinas analizadas. Además, la capacidad citotóxica mejorada de esta combinación también se ha constatado en una amplia colección de muestras primarias de médula ósea aisladas de pacientes con mieloma múltiple. De manera similar a lo que ocurre con la cloroquina, también hemos observado que el DBeQ, inhibidor de VCP/p97, también aumenta notablemente la muerte celular inducida por carfilzomib tanto en líneas celulares de MM como en células de mieloma primarias aisladas de la médula ósea de pacientes con esta enfermedad. Además, nuestros resultados indican que las combinaciones de carfilzomib con CLQ o DBeQ no sólo potencian, sino que también aceleran la muerte celular. Sin embargo, el mecanismo de acción por el cual se provoca dicha potenciación no se ha aclarado completamente. Los resultados de este trabajo mostraron que estos tratamientos aumentaban la expresión de varios marcadores de la respuesta a estrés en el retículo. No obstante, dicha respuesta, dependía estrechamente del tiempo y variaba sustancialmente entre las distintas líneas celulares de mieloma. La familia Bcl-2 ocupa una posición trascendental en las respuestas mediadas por estrés en el ER. A este respecto, nuestros datos revelaron una acumulación temprana transitoria de diversos miembros tanto anti- como proapoptóticos de esta familia (Mcl-1, Bim, PUMA y en menor medida NOXA). No obstante, nuestros datos mostraron que la línea celular deficiente para Bim sólo ofrecía una protección parcial contra la muerte celular inducida por los fármacos utilizados. Por lo tanto, su deficiencia podría estar compensada por otros miembros de BH3 capaces de desencadenar la muerte celular tras el tratamiento farmacológico. Por otro lado, aunque todavía no se conoce con exactitud el mecanismo molecular responsable de la muerte celular inducida por estrés en el ER, existen pruebas de la participación tanto de la vía de los receptores mortales como de la vía intrínseca de la apoptosis. Para instigar la muerte celular por la vía canónica, se requiere la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) inducida por la oligomerización de Bax y Bak. Sin embargo, nuestros datos han demostrado la capacidad de las combinaciones de fármacos utilizadas de inducir la muerte celular en células deficientes en Bax y Bak. Así mismo, la muerte celular inducida por las combinaciones basadas en carfilzomib era dependiente de caspasas en la mayoría de las líneas celulares analizadas, aunque la contribución relativa de cada miembro de esta familia variaba con las diferentes líneas celulares utilizadas. Aunque precisa de un estudio más detallado, los datos obtenidos en este trabajo parecen indicar que la autofagia no juega un papel principal en la potenciación ejercida por la cloroquina sobre la muerte inducida por carfilzomib en nuestros modelos experimentales. En su lugar, los datos apuntan a que la cloroquina pueda ejercer de modulador alostérico sobre el proteasoma potenciando la inhibición de este cuando se utiliza en combinación con carfilzomib. En cuanto al estudio de la capacidad inmunogénica de estos tratamientos, se observó que in vitro, las combinaciones de fármacos eran capaces de inducir la expresión de diversas señales inmunogénicas (expresión de ecto-CRT, Hsp70 y BiP), así como la maduración de células dendríticas cuando estas eran coincubadas con restos apoptóticos de células tratadas con las formulaciones ensayadas. Sin embargo, las respuestas in vivo en los experimentos de vacunación en el modelo ortotópico de mieloma murino MOPC315.BM mostraron que la muerte celular provocada por la combinación de carfilzomib con cloroquina no proporcionaba un efecto protector contra el desarrollo de la enfermedad. Tan solo cuando la combinación de fármacos utilizada para tratar las células de mieloma contenía el inhibidor general de caspasas zVAD-fmk, se consiguió retrasar de forma débil el desarrollo del mieloma. Tal y como apuntan algunos estudios, esto podría indicar que las caspasas juegan un papel en la inmunogenicidad de la muerte celular. A la vista de nuestros datos, la emisión de DAMPs por sí misma podría no ser suficiente para provocar respuestas inmunitarias activas contra el cáncer. De hecho, se considera igualmente decisivo los mecanismos subyacentes involucrados en la recepción, transmisión y respuesta de las células inmunes a estas señales de peligro, así como la propia naturaleza inmunosupresora de esta enfermedad. Una de las razones detrás de la disfunción inmune observada en el mieloma múltiple está mediada por la regulación negativa ejercida por las proteínas inhibidoras del punto de control como el eje PD-1/PD-L1. Sin embargo, ni el tratamiento individual con anticuerpos monoclonales dirigidos contra los inhibidores del punto de control (anti-PD1), ni su combinación con la formulación de vacunación antes mencionada, extendían significativamente la supervivencia de los ratones. Es posible que redes moleculares mas complejas estén involucradas en la generación de una respuesta inmune antitumoral efectiva en la enfermedad de mieloma.Por último, cada vez se está consolidando más la idea de que los DAMPs y los procesos moleculares relacionados con la muerte celular inmunogénica puedan servir como una fuente de biomarcadores pronósticos en pacientes con cáncer. En este trabajo hemos demostrado por primera vez que las células de mieloma en muestras de médula ósea aisladas de pacientes con discrasias de células plasmáticas, muestran niveles elevados de ecto-CRT en su superficie. Además, aunque se observó una gran variabilidad interindividual, nuestros datos sugieren que los niveles de ecto-CRT parecen aumentar con la progresión de la enfermedad. Este hallazgo junto con el hecho de que los pacientes con un perfil citogenético alterado mostraron niveles aumentados de ecto-CRT y que la exposición a la CRT aparentemente no está influenciada por la quimioterapia, puede apuntar a la transformación maligna como el instigador principal de la expresión aumentada de este DAMP. Así mismo el análisis del microambiente en la médula ósea de estos pacientes mostró que los pacientes con niveles altos de ecto-CRT exhibían un perfil de células T alterado, con ratios bajos de células T CD4+/CD8+ consecuencia de una menor frecuencia de linfocitos T CD4+ y un mayor número de células T CD8+. Además, también presentaban un mayor número de células NK, mDC, pDC y Tregs, así como una mayor actividad en el eje PD-1/PD-L1. Así, nuestros datos sugieren que los pacientes con una mayor expresión de este DAMP, poseen rasgos inmunológicos reminiscentes de un microambiente medular óseo asociado a un estado inmunitario debilitado y comprometido, lo que podría traducirse en un mal resultado clínico en el contexto de la enfermedad. De hecho, el grupo de pacientes con un perfil de expresión de ecto-CRT aumentado exhibieron significativamente un menor tiempo medio de progresión de la enfermedad, desarrollaban con mayor frecuencia plasmacitomas extramedulares, habían sido tratados con un mayor número de líneas de tratamiento y albergaban un perfil citogenético de alto riesgo. Todo ello sugiere que la elevada expresión de ecto-CRT en las células de mieloma de estos pacientes está relacionada con una mayor malignidad, un microambiente inmunitario en la médula más deficiente y con un peor pronóstico clínico.<br /

El efecto del modo de vivir y el tipo de alojamiento sobre el rendimiento académico del alumnado universitario

En este trabajo se examina el efecto que tiene el modo de vivir de los estudiantes (si residen o no en el domicilio familiar) y el tipo de alojamiento (piso o residencia) sobre el rendimiento académico del alumnado universitario de primer año. Los datos del estudio proceden de una encuesta realizada al alumnado de segundo curso de los grados de ADE y Economía de la Universidad de Zaragoza. La metodología se basa en la estimación de modelos de regresión lineal y de probabilidad, incluyendo la utilización de contrastes ANOVA y de heterogeneidad. Los resultados muestran la no influencia del modo de vivir de los estudiantes sobre el rendimiento académico. Por otro lado, se observa correlación positiva entre la cantidad de créditos aprobados y la probabilidad de que los estudiantes elijan vivir en una residencia, mientras que la opción de vivir en un piso se identifica con una asociación positiva con la calificación.<br /

Resultados e impacto previsibles de la introducción de la vacunación sistemática frente a neumococo en el calendario vacunal infantil de Aragón.

El neumococo (Streptococcus pneumoniae) es una bacteria responsable de unos 14,5 millones de infecciones graves (neumonías, meningitis, etc.) en el mundo al año. Uno de los mayores problemas a la hora de tratar las infecciones neumocócicas son las elevadas tasas de resistencias a los antibióticos que presentan. Las nuevas vacunas conjugadas disponibles en la actualidad son capaces de reducir las tasas de enfermedad entre un 60 y un 90%. En España, en el año 2015, se ha introducido la vacuna conjugada trecevalente en el calendario de vacunación infantil. En Aragón hay unos 1.000 enfermos hospitalizados al año por infecciones por neumococo, de los cuales unos 100 son niños. Dichas infecciones tienen unas características epidemiológicas similares a las descritas en otras áreas geográficas. Con los datos disponibles, no se puede afirmar aún que la introducción de la vacuna pueda suponer un ahorro económico inmediato. Sin embargo, los resultados obtenidos en otros países permiten suponer que tendrá una repercusión positiva en la salud de la población de la comunidad aragonesa

Proteínas implicadas en la apoptosis inducida por el inhibidor de Cdk dinaciclib en células de mieloma humano

El mieloma múltiple (MM) es un tipo de neoplasia que afecta a las células de la médula ósea y se caracteriza por una proliferación anormal y acumulación de células plasmáticas, las cuales producen una inmunoglobulina monoclonal que provoca daños en el organismo. Actualmente, el MM sigue siendo una enfermedad incurable, a pesar de que existen tratamientos quimioterápicos y fármacos dirigidos que han conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes con mieloma y mejorar el pronóstico de la enfermedad. Se ha propuesto una nueva estrategia terapéutica basada en inhibir la actividad de los principales reguladores positivos de la progresión del ciclo celular, las quinasas dependientes de ciclinas (Cdks), con la finalidad de impedir la proliferación descontrolada característica de las células tumorales. En este contexto, se ha encontrado una molécula que posee una potente actividad inhibidora de diversas Cdks, y se conoce con el nombre de dinaciclib. En el presente trabajo fin de grado, se ha analizado el efecto citotóxico del dinaciclib y su capacidad para inducir la muerte celular programada o apoptosis en células de mieloma múltiple humano. Además, se han estudiado diversas proteínas de la familia Bcl-2 (reguladoras de la vía intrínseca de la apoptosis) para intentar comprender el mecanismo de acción del dinaciclib por el cual es capaz de inducir apoptosis en células de mieloma. Los resultados obtenidos parecen indicar que la apoptosis inducida por dinaciclib se produce como consecuencia de la disminución de los niveles de la proteína antiapoptótica Mcl-1, que es un factor clave para la supervivencia de las células de MM. Por su parte, las proteínas proapoptóticas solo-BH3 Puma y Noxa parecen no intervenir en dicho mecanismo

Mejora de la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Steinert

La enfermedad de Steinert, también conocida como distrofia miotónica de tipo 1 (DM1), es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, multisistémica, crónica, de progresión lenta y de heredabilidad altamente variable que se puede manifestar en cualquier momento de la vida desde el nacimiento a la vejez, tanto en hombres como en mujeres. Es la distrofia más común en el adulto. Se caracteriza por una reducción de la masa muscular, insuficiencia respiratoria, defectos en la conducción del impulso cardíaco, cataratas, cambios endocrinos y miotonía (dificultad para relajar un músculo). La edad de aparición es muy variable, aunque a lo largo de las generaciones la enfermedad muestra una edad de aparición cada vez menor, un fenómeno denominado anticipación. El tratamiento de la misma es sintomático. En el siguiente trabajo se muestra el papel determinante que puede tener la enfermería en la mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Esto se muestra a través de actividades y costumbres beneficiosas que tratan de paliar el desarrollo de esta enfermedad

El valor del patrimonio cultural en la era digital

[ES] Editorial: Volumen 16, Número 1 (Ene-Jul, 2023)

Empagliflozin reduces vascular damage and cognitive impairment in a mixed murine model of Alzheimer's disease and type 2 diabetes

Background Both Alzheimer's disease (AD) and type 2 diabetes (T2D) share common pathological features including inflammation, insulin signaling alterations, or vascular damage. AD has no successful treatment, and the close relationship between both diseases supports the study of antidiabetic drugs to limit or slow down brain pathology in AD. Empagliflozin (EMP) is a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, the newest class of antidiabetic agents. EMP controls hyperglycemia and reduces cardiovascular comorbidities and deaths associated to T2D. Therefore, we have analyzed the role of EMP at the central level in a complex mouse model of AD-T2D. Methods We have treated AD-T2D mice (APP/PS1xdb/db mice) with EMP 10 mg/kg for 22 weeks. Glucose, insulin, and body weight were monthly assessed. We analyzed learning and memory in the Morris water maze and the new object discrimination test. Postmortem brain assessment was conducted to measure brain atrophy, senile plaques, and amyloid-beta levels. Tau phosphorylation, hemorrhage burden, and microglia were also measured in the brain after EMP treatment. Results EMP treatment helped to maintain insulin levels in diabetic mice. At the central level, EMP limited cortical thinning and reduced neuronal loss in treated mice. Hemorrhage and microglia burdens were also reduced in EMP-treated mice. Senile plaque burden was lower, and these effects were accompanied by an amelioration of cognitive deficits in APP/PS1xdb/db mice. Conclusions Altogether, our data support a feasible role for EMP to reduce brain complications associated to AD and T2D, including classical pathological features and vascular disease, and supporting further assessment of EMP at the central level

Estudio y desarrollo de sensores ópticos para la monitorización de compuestos volátiles generados durante la degradación térmica de aceites de consumo

Es bien conocido que, durante el cocinado de los alimentos, especialmente al usar aceite o grasas, se forman en gran cantidad, compuestos volátiles y partículas en suspensión (humos), que por su carácter potencialmente inflamable y tóxico pueden dar lugar a problemas de todo tipo, especialmente para las personas y el medio ambiente. Esta problemática llevó a iniciar un proyecto de investigación dirigido a obtener la mayor información posible de los compuestos producidos durante el proceso previo al cocinado con aceite (es decir, antes de añadir los alimentos) y, en su caso, al desarrollo de un dispositivo sensor que permitiera algún grado de monitorización de estos procesos con el fin de avisar al usuario de la aparición de estos problemas y así minimizar su impacto.HIPÓTESIS DE TRABAJORedefinición del Punto de HumoDurante el cocinado, los aceites sufren una degradación que se materializa en lo que comúnmente se denomina aparición del Punto de Humo Visual (PHV), el cual se define como el momento en el cual el aceite genera una cantidad de volátiles suficiente como para apreciarlo visualmente en forma de unos “humos blanquecinos”. El PHV es una referencia cómoda para evaluar la degradación del aceite, pero presenta dos graves problemas operacionales:1) Se trata de un parámetro muy subjetivo, con una elevada variabilidad (puede diferir en función del usuario, tipo de iluminación, recipiente…).2) En realidad, no interesa alcanzarlo porque es indicativo de que ya se está produciendo la degradación del aceite en compuestos tóxicos y poco saludables.Por esa razón, la hipótesis de partida de esta tesis es la de diseñar un sensor que anticipe la descomposición del aceite a través de la definición operacional de dos parámetros que funcionalmente sustituyan al PHV:A) Punto de Humo Físico (PHF): momento en el cual el aceite se degrada y genera una cantidad de humo suficiente como para ser detectado a través de fenómenos físicos.B) Punto de Humo Químico (PHQ): momento en el cual el aceite se degrada y comienza a generar compuestos químicos volátiles que pueden ser detectados mediante técnicas instrumentales ópticas. A diferencia de del PHF, el cual se basa exclusivamente en un proceso físico, el PHQ va ligado a procesos químicos y, por tanto, a la formación de volátiles.Estudios en fase gas y selección de SensoresDe cara a caracterizar los aceites y, en consecuencia, el PHV, los antecedentes que se han encontrado en la literatura se basan en la realización del análisis en la fase líquida (el aceite en sí) durante el proceso. Esta estrategia es más cómoda desde el punto de vista operacional, pero supone una serie de desventajas, especialmente su aplicación en alimentos de matriz compleja y su implementación real en electrodomésticos. Por estas razones, se decidió abordar el problema desde otra perspectiva: trabajar con sensores de gases. Realizada la revisión bibliográfica, no se encontraron estudios en profundidad los que se abordara la caracterización de la degradación del aceite a través de sus volátiles y/o mediante técnicas espectroscópicas, por lo que el trabajo experimental de esta Tesis buscaba también contribuir a lograr un mayor conocimiento en este campo.En cuanto al dispositivo sensor, se procedió a trabajar con sensores ópticos por ser dispositivos robustos, baratos y a través de los cuales es posible obtener información química del analito en función de su espectro característico. Tras evaluar los diversos tipos de sensores de gases ópticos, se decidió trabajar con sensores basados en los siguientes fenómenos:A) Sensores de dispersión: para evaluar el PHF, a través del cual se debería obtener información física de los volátiles generados a través de la dispersión de la radiación producida por partículas.B) Sensores espectroscópicos de absorción: para evaluar el PHQ, los cuales se basarán en las propiedades química de los volátiles al interaccionar y producirse el fenómeno de absorción. Dentro de este tipo, se consideraron dos técnicas diferentes:o Ultravioleta – Visible (UV-Vis): más sensible, pero menos selectivo.o Infrarrojo (IR): más selectivo (por su mayor número de bandas características), pero menos sensible.<br /