Female hormones prevent sepsis-induced cardiac dysfunction: an experimental randomized study

Although epidemiologic research has demonstrated significant differences in incidence and outcomes of sepsis according to sex, their underlying biological mechanisms are poorly understood. Here, we studied the influence of hormonal status by comparing in vivo cardiac performances measured by MRI in non-ovariectomized and ovariectomized septic female rats. Control and ovariectomized rats were randomly allocated to the following groups: sham, sepsis and sepsis plus landiolol. Sepsis was induced by caecum ligation and punction (CLP). Landiolol, a short-acting selective β1-adrenergic blocker improving the in vivo cardiac performance of septic male rats was perfused continuously after sepsis induction. Cardiac MRI was carried out 18 h after induction of sepsis to assess in vivo cardiac function. Capillary permeability was evaluated by Evans Blue administration and measurement of its tissue extravasation. Variation in myocardial gene and protein expression was also assessed by qPCR and western-blot in the left ventricular tissue. Sepsis reduced indexed stroke volume, cardiac index and indexed end-diastolic volume compared to sham group in ovariectomized females whereas it had no effect in control females. This was associated with an overexpression of JAK2 expression and STAT3 phosphorylation on Ser727 site, and an inhibition of the adrenergic pathways in OVR females. Landiolol increased the indexed stroke volume by reversing the indexed end-diastolic volume reduction after sepsis in ovariectomized females, while it decreased indexed stroke volume and cardiac index in control. This was supported by an overexpression of genes involved in calcium influx in OVR females while an inactivation of the β-adrenergic and a calcium efflux pathway was observed in control females. Sepsis decreased in vivo cardiac performances in ovariectomized females but not in control females, presumably associated with a more pronounced inflammation, inhibition of the adrenergic pathway and calcium efflux defects. Administration of landiolol prevents this cardiac dysfunction in ovariectomized females with a probable activation of calcium influx, while it has deleterious effects in control females in which calcium efflux pathways were down-regulated

Deletion of Nkx2-5 in trabecular myocardium reveals the developmental origins of pathological heterogeneity associated with ventricular non-compaction cardiomyopathy.

Left ventricular non-compaction (LVNC) is a rare cardiomyopathy associated with a hypertrabeculated phenotype and a large spectrum of symptoms. It is still unclear whether LVNC results from a defect of ventricular trabeculae development and the mechanistic basis that underlies the varying severity of this pathology is unknown. To investigate these issues, we inactivated the cardiac transcription factor Nkx2-5 in trabecular myocardium at different stages of trabecular morphogenesis using an inducible Cx40-creERT2 allele. Conditional deletion of Nkx2-5 at embryonic stages, during trabecular formation, provokes a severe hypertrabeculated phenotype associated with subendocardial fibrosis and Purkinje fiber hypoplasia. A milder phenotype was observed after Nkx2-5 deletion at fetal stages, during trabecular compaction. A longitudinal study of cardiac function in adult Nkx2-5 conditional mutant mice demonstrates that excessive trabeculation is associated with complex ventricular conduction defects, progressively leading to strain defects, and, in 50% of mutant mice, to heart failure. Progressive impaired cardiac function correlates with conduction and strain defects independently of the degree of hypertrabeculation. Transcriptomic analysis of molecular pathways reflects myocardial remodeling with a larger number of differentially expressed genes in the severe versus mild phenotype and identifies Six1 as being upregulated in hypertrabeculated hearts. Our results provide insights into the etiology of LVNC and link its pathogenicity with compromised trabecular development including compaction defects and ventricular conduction system hypoplasia

Response to Mechanical Stress Is Mediated by the TRPA Channel Painless in the Drosophila Heart

Mechanotransduction modulates cellular functions as diverse as migration, proliferation, differentiation, and apoptosis. It is crucial for organ development and homeostasis and leads to pathologies when defective. However, despite considerable efforts made in the past, the molecular basis of mechanotransduction remains poorly understood. Here, we have investigated the genetic basis of mechanotransduction in Drosophila. We show that the fly heart senses and responds to mechanical forces by regulating cardiac activity. In particular, pauses in heart activity are observed under acute mechanical constraints in vivo. We further confirm by a variety of in situ tests that these cardiac arrests constitute the biological force-induced response. In order to identify molecular components of the mechanotransduction pathway, we carried out a genetic screen based on the dependence of cardiac activity upon mechanical constraints and identified Painless, a TRPA channel. We observe a clear absence of in vivo cardiac arrest following inactivation of painless and further demonstrate that painless is autonomously required in the heart to mediate the response to mechanical stress. Furthermore, direct activation of Painless is sufficient to produce pauses in heartbeat, mimicking the pressure-induced response. Painless thus constitutes part of a mechanosensitive pathway that adjusts cardiac muscle activity to mechanical constraints. This constitutes the first in vivo demonstration that a TRPA channel can mediate cardiac mechanotransduction. Furthermore, by establishing a high-throughput system to identify the molecular players involved in mechanotransduction in the cardiovascular system, our study paves the way for understanding the mechanisms underlying a mechanotransduction pathway

Interactions between Gender and Sepsis—Implications for the Future

Sex and gender dimorphisms are found in a large variety of diseases, including sepsis and septic shock which are more prevalent in men than in women. Animal models show that the host response to pathogens differs in females and males. This difference is partially explained by sex polarization of the intracellular pathways responding to pathogen–cell receptor interactions. Sex hormones seem to be responsible for this polarization, although other factors, such as chromosomal effects, have yet to be investigated. In brief, females are less susceptible to sepsis and seem to recover more effectively than males. Clinical observations produce more nuanced findings, but men consistently have a higher incidence of sepsis, and some reports also claim higher mortality rates. However, variables other than hormonal differences complicate the interaction between sex and sepsis, including comorbidities as well as social and cultural differences between men and women. Conflicting data have also been reported regarding sepsis-attributable mortality rates among pregnant women, compared with non-pregnant females. We believe that unraveling sex differences in the host response to sepsis and its treatment could be the first step in personalized, phenotype-based management of patients with sepsis and septic shock

SUG-1 plays proteolytic and non-proteolytic roles in the control of retinoic acid target genes via its interaction with SRC-3.

International audienceNuclear retinoic acid receptor alpha (RARalpha) activates gene expression through dynamic interactions with coregulatory protein complexes, the assembly of which is directed by the ligand and the AF-2 domain of RARalpha. Then RARalpha and its coactivator SRC-3 are degraded by the proteasome. Recently it has emerged that the proteasome also plays a key role in RARalpha-mediated transcription. Here we show that SUG-1, one of the six ATPases of the 19 S regulatory complex of the 26 S proteasome, interacts with SRC-3, is recruited at the promoters of retinoic acid (RA) target genes, and thereby participates to their transcription. In addition, SUG-1 also mediates the proteasomal degradation of SRC-3. However, when present in excess amounts, SUG-1 blocks the activation of RARalpha target genes and the degradation of RARalpha that occurs in response to RA, via its ability to interfere with the recruitment of SRC-3 and other coregulators at the AF-2 domain of RARalpha. We propose a model in which the ratio between SUG-1 and SRC-3 is crucial for the control of RARalpha functioning. This study provides new insights into how SUG-1 has a unique role in linking the transcription and degradation processes via its ability to interact with SRC-3

Analyse quantifiée de la marche dans le cadre d'une arthroplastie totale de hanche par voie directe antérieure mini-invasive : étude contrôlée

International audienceIntroduction: L'arthroplastie totale de hanche (ATH) aboutit à d'excellents résultats cliniques et fonctionnels. La voie antérieure mini-invasive (VAMI) permet en théorie une récupération rapide et une diminution de la prescription de rééducation, mais des altérations musculaires et de l’équilibre statique ont été précédemment mis en évidence. Il existe des altérations cinétiques, cinématiques et musculaires persistant jusqu’à 1 an postopératoire mais il n'existe pas de données au-delà d'un an postopératoire. Ainsi, l'objectif de cette étude était de comparer les données d'analyse quantifiée de la marche (AQM) couplée à de l’électromyographie (EMG) de patients à un an postopératoire d'une ATH par VAMI par rapport à un groupe asymptomatique. Hypothèse: Nous avons émis l'hypothèse que les paramètres d'AQM et d'EMG ne seraient pas normalisés au-delà d'un an postopératoire. Patients et méthodes: Vingt-sept patients ont été recrutés, dont 15 sujets opérés (64,6 ± 6,6 ans) par VAMI, à 15,9 ± 3,1 mois postopératoires et 12 sujets asymptomatiques (68,9 ± 9,7 ans) qui ont bénéficié d'une AQM et de tests de force musculaire maximale isométrique couplés à une EMG sur les muscles moyen et grand glutéal, Tenseur Facia Lata (TFL) et Sartorius. Les paramètres spatio-temporels de la marche (longueur du pas, vitesse de marche, cadence, temps d'appui unipodal), cinétiques (forces verticales de réaction du sol, moments de la hanche dans les 3 plans) et cinématiques (Amplitudes de coxo-fémorale et du bassin) ont été analysés. Résultats: La vitesse de marche était inférieure du côté non-opéré des sujets expérimentaux (0,96 m.s−1 contre 1,13 m.s−1 pour les asymptomatiques (p = 0,018)) ainsi que la longueur du pas côté opéré (0,53 m contre 0,60 m pour les asymptomatiques (p = 0,042)). La force musculaire maximale isométrique était inférieure chez les sujets opérés pour le grand et le moyen glutéal (p = 0,004) par rapport aux sujets asymptomatiques. Les moments étaient inférieurs chez les sujets opérés en extension (0,72 N.m côté opéré, 0,75 N.m côté non-opéré contre 1,06 N.m pour les asymptomatiques (p = 0,007 et p = 0,024)) et rotation latérale (0,09 N.m côté opéré, 0,05 N.m côté non-opéré contre 0,16 N.m pour les asymptomatiques (p = 0,009 et p = 0,0005)). Les amplitudes de hanche en adduction étaient inférieures du côté opéré par rapport aux sujets asymptomatiques (3,93° contre 9,14° pour les asymptomatiques (p = 0,005)). Les amplitudes du bassin dans le plan frontal étaient inférieures pour les sujets opérés (0,44° contre 1,97° pour les asymptomatiques (p = 0,041)). Les amplitudes articulaires du bassin dans le plan sagittal étaient supérieures chez les sujets opérés (15,74° côté opéré, 15,43° côté non-opéré contre 9,65° pour les asymptomatiques (p = 0,041 et p = 0,032)). Discussion: Notre hypothèse initiale était validée, puisqu'il persistait des déficits de la marche au-delà d'un an postopératoire après ATH par VAMI. Une diminution de la force musculaire maximale isométrique du moyen et grand glutéal était observée, ainsi qu'une altération des paramètres cinétiques et cinématiques dans les plans sagittal et frontal. Les résultats étaient en accord avec la littérature et traduisaient la mise en place de mécanismes compensatoires pour palier des altérations de force et d'amplitudes articulaires à plus d'un an postopératoire. Ces résultats permettraient de rendre davantage spécifique la rééducation et justifieraient une étude sur les autres voies d'abord de l'ATH. Niveau de preuve: III; essai comparatif non randomisé

Analyse quantifiée de la marche dans le cadre d'une arthroplastie totale de hanche par voie directe antéro-latérale mini-invasive: étude contrôlée

International audienceIntroduction: L'amélioration clinique et fonctionnelle après une arthroplastie totale de hanche par abord mini invasive (ATH) est de plus en plus controversée. La voie antéro-latérale mini-invasive (VALMI) permettrait une récupération rapide se traduisant par une diminution de la prescription de rééducation. Des altérations musculaires et de l’équilibre statique ont été précédemment mis en évidence. Les résultats dans un contexte d'analyse quantifiée de la marche (AQM) et de VALMI par rapport à une population asymptomatique ne sont pas connus au-delà d'un an postopératoire. Ainsi, l'objectif principal de cette étude contrôlée était de comparer les paramètres spatio-temporels de la marche obtenus à l'aide d'une AQM, au-delà d'un an postopératoire chez des sujets opérés d'une ATH par VALMI à un groupe de sujets asymptomatiques du même âge. Les objectifs secondaires de l’étude étaient de comparer les autres données d'AQM et EMG acquises chez les sujets opérés par rapport aux sujets asymptomatiques. Hypothèse: Nous avons émis l'hypothèse que les paramètres d'AQM et d'EMG ne seraient pas normalisés au-delà d'un an postopératoire. Patients et méthodes: Trente et un sujets ont été recrutés, dont 16 patients opérés (68 ans; IQR: 65–70) par VALMI, à 15,5 mois postopératoires (IQR: 13–17) et 15 sujets asymptomatiques (62 ans; IQR: 61–71). Les sujets ont bénéficié d'une AQM et de tests de force musculaire maximale isométrique sur les muscles moyen et grand glutéal, Tenseur du Fascia Lata (TFL) et Sartorius. Les paramètres spatio-temporels de la marche ont été le critère de jugement principal. Les autres paramètres d'AQM: cinétiques (valeurs caractéristiques des forces verticales de réaction du sol, pics de moments de la hanche) et cinématiques (amplitudes articulaires de coxo-fémorale et mobilité du bassin dans le plan frontal et sagittal) ont constitué les critères secondaires. Résultats: Cinq sujets ont été exclus pour un offset non restauré. La vitesse de marche était inférieure chez les patients opérés (1,03 m/s contre 1,18 m/s, p = 0,005). Les moments de force musculaire maximale isométrique étaient inférieurs chez les patients opérés pour le grand et le moyen glutéal ainsi que le TFL (p < 0,005). Les forces verticales de réaction du sol étaient inférieures pour les patients opérés pour la phase d'amortissement (FzCPmax, p = 0,001), la phase d'appui unipodale (FzPAmin, p = 5,05 × 10−2) et la phase de propulsion (FzDPmax, p = 0,0002). Les moments étaient inférieurs chez les patients opérés dans le plan sagittal (0,6 N.m pour les opérés contre 1,1 N.m pour les asymptomatiques, p = 0,02). Les amplitudes du bassin dans le plan sagittal étaient inférieures pour les patients opérés (3,3° contre 7,2°, p = 0,05). Discussion: Notre hypothèse semblait validée. Il persistait des déficits de la marche au-delà d'un an postopératoire d'une ATH par VALMI. Une diminution de la vitesse de marche, de la force musculaire maximum isométrique du moyen et grand glutéal et TFL était observée, ainsi qu'une diminution de la force de propulsion et du pic de moment de hanche. Les résultats pourraient traduire fonctionnellement des lésions musculaires consécutives à la chirurgie, nécessitant une rééducation de cette fonction musculaire. Niveau de preuve: III; Essai comparatif non randomisé