Expression and implication of clusterin in left ventricular remodeling after myocardial infarction

International audienceBACKGROUND: Left ventricular remodeling (LVR) after myocardial infarction is associated with an increased risk of heart failure and death. In spite of a modern therapeutic approach, LVR remains relatively frequent and difficult to predict in clinical practice. Our aim was to identify new biomarkers of LVR and understand their involvement in its development.METHODS AND RESULTS:Proteomic analysis of plasma from the REVE-2 study (Remodelage Ventriculaire)-a study dedicated to the analysis of LVR which included 246 patients after a first anterior myocardial infarction-identified increased plasma levels of CLU (clusterin) in patients with high LVR. We used a rat model of myocardial infarction to analyze CLU expression in the LV and found a significant increase that was correlated with LVR parameters. We found increased CLU expression and secretion in primary cultures of rat neonate cardiomyocytes hypertrophied by isoproterenol. Silencing of CLU in hypertrophied neonate cardiomyocytes induced a significant decrease in cell size, ANP (atrial natriuretic peptide), and BNP (B-type natriuretic peptide) expression, associated with a decreased ERK (extracellular signal-regulated kinase) 1/2 activity, suggesting a prohypertrophic role of CLU. We then confirmed a significant increase of both intracellular p-CLU (precursor form of CLU) and m-CLU (mature form of CLU) in failing human hearts. Finally, the circulating levels of CLU (secreted form) were increased in patients with chronic heart failure who died from cardiovascular cause during a 3-year follow-up (n=99) compared with survivors (n=99).CONCLUSIONS: Our results show for the first time that plasma CLU levels are associated with LVR post-myocardial infarction, have in part a cardiac origin, and are a predictor of early death in heart failure patients

060 Plasma aldosterone levels predict long-term clinical outcome after percutaneous coronary revascularization

The renin-angiotensin-aldosterone system is a major therapeutic target in coronary artery disease (CAD). Recent data suggest that plasma aldosterone has a high prognostic value in acute coronary syndrome (ACS). We tested whether plasma aldosterone could predict clinical outcome in patients undergoing scheduled percutaneous coronary revascularization (PCR).MethodsFrom June 2001 to September 2002, we included all consecutive patients referred to Lille's University Hospital for scheduled PCR. Blood samples were taken during the PCR. The primary endpoint was cardiac death throughout at least 12 months of follow-up.Results807 patients were included, with a mean age of 61 years. Most were men (78%), smokers (71%). 32% were diabetics, mean LVEF was 58±15% and 93% received stents. 50% had stable angina. The mean plasma aldosterone level was 25(13-45)pg/mL. BMI (p=0.003), NYHA class>1 (p=0.0001) and elevated baseline troponine (p=0.01) were associated with increased aldosterone level. Old age (p=0.0001), normal GFR (p=0.01) and betablockers (p=0.01) were associated with decreased aldosterone level. The mean follow-up was 14.9 months and there were 40 cardiac deaths during this period. In multivariate analysis, old age (HR=1.42, p=0.04), low LVEF (HR=1.58, p=0.001), diabetes mellitus (HR=2.2, p=0.04), a recent history of ACS (HR=3.23, p=0.02), high usCRP (HR=2.59, p=0.004) and high plasma aldosterone (HR=3.48, p=0.004) were independent predictors of cardiac mortality.ConclusionPlasma aldosterone level seems to have an independent prognostic value in patients referred for PCR and could be useful in determining the individual cardiovascular risk. Whether this is the result of direct deleterious effects (promotion of endothelial dysfunction, pro-fibrotic, pro-inflammatory and pro-thrombotic effects) or the marker of a global activation of the neuroendocrine system remains to be determined. However plasma aldosterone appears to be an attractive risk marker in CAD

Competition-Colonization Trade-Offs, Competitive Uncertainty, and the Evolutionary Assembly of Species

We utilize a standard competition-colonization metapopulation model in order to study the evolutionary assembly of species. Based on earlier work showing how models assuming strict competitive hierarchies will likely lead to runaway evolution and self-extinction for all species, we adopt a continuous competition function that allows for levels of uncertainty in the outcome of competition. We then, by extending the standard patch-dynamic metapopulation model in order to include evolutionary dynamics, allow for the coevolution of species into stable communities composed of species with distinct limiting similarities. Runaway evolution towards stochastic extinction then becomes a limiting case controlled by the level of competitive uncertainty. We demonstrate how intermediate competitive uncertainty maximizes the equilibrium species richness as well as maximizes the adaptive radiation and self-assembly of species under adaptive dynamics with mutations of non-negligible size. By reconciling competition-colonization tradeoff theory with co-evolutionary dynamics, our results reveal the importance of intermediate levels of competitive uncertainty for the evolutionary assembly of species

Persistence Increases with Diversity and Connectance in Trophic Metacommunities

We are interested in understanding if metacommunity dynamics contribute to the persistence of complex spatial food webs subject to colonization-extinction dynamics. We study persistence as a measure of stability of communities within discrete patches, and ask how do species diversity, connectance, and topology influence it in spatially structured food webs.We answer this question first by identifying two general mechanisms linking topology of simple food web modules and persistence at the regional scale. We then assess the robustness of these mechanisms to more complex food webs with simulations based on randomly created and empirical webs found in the literature. We find that linkage proximity to primary producers and food web diversity generate a positive relationship between complexity and persistence in spatial food webs. The comparison between empirical and randomly created food webs reveal that the most important element for food web persistence under spatial colonization-extinction dynamics is the degree distribution: the number of prey species per consumer is more important than their identity.With a simple set of rules governing patch colonization and extinction, we have predicted that diversity and connectance promote persistence at the regional scale. The strength of our approach is that it reconciles the effect of complexity on stability at the local and the regional scale. Even if complex food webs are locally prone to extinction, we have shown their complexity could also promote their persistence through regional dynamics. The framework we presented here offers a novel and simple approach to understand the complexity of spatial food webs

Standardized Whole-Blood Transcriptional Profiling Enables the Deconvolution of Complex Induced Immune Responses

SummarySystems approaches for the study of immune signaling pathways have been traditionally based on purified cells or cultured lines. However, in vivo responses involve the coordinated action of multiple cell types, which interact to establish an inflammatory microenvironment. We employed standardized whole-blood stimulation systems to test the hypothesis that responses to Toll-like receptor ligands or whole microbes can be defined by the transcriptional signatures of key cytokines. We found 44 genes, identified using Support Vector Machine learning, that captured the diversity of complex innate immune responses with improved segregation between distinct stimuli. Furthermore, we used donor variability to identify shared inter-cellular pathways and trace cytokine loops involved in gene expression. This provides strategies for dimension reduction of large datasets and deconvolution of innate immune responses applicable for characterizing immunomodulatory molecules. Moreover, we provide an interactive R-Shiny application with healthy donor reference values for induced inflammatory genes

Influence des polymorphismes du système rénine angiotensine et bradykinine sur le pronostic de l'insuffisance cardiaque

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Mécanismes de réparation du tissu cardiaque (rôle des progéniteurs cardiaques locaux et des interactions hémostase/angiogenèse)

L'insuffisance cardiaque demeure un problème de santé publique majeur. C'est une pathologie invalidante et mortelle, dont la fréquence augmente et continuera d'augmenter avec l'âge. L'étiologie la plus fréquente en est la coronaropathie, qui aboutit, au fil d'événements aigus intercurrents, au développement d'une insuffisance cardiaque. A ce jour, des avancées thérapeutiques majeures on été réalisés sur la prévention et la prise en charge de l'insuffisance cardiaque. Cependant, aucun traitement ne permet actuellement de régénérer le muscle cardiaque afin de restaurer de manière directe la fonction myocardique. De nombreux modèles ont été développés dans le but d'étudier le potentiel des thérapies cellulaires, ou des thérapies géniques pour respectivement réparer le tissu cardiaque ou en améliorer la vascularisation en stimulant l'angiogenèse. Le but de ce travail est de mieux comprendre certains mécanismes de réparation tissulaire cardiaque suite à l'agression que représente l'ischémie puis la nécrose myocardique. Nous nous sommes plus particulièrement intéressé à 2 acteurs de la réparation du tissu cardiaque : les progéniteurs locaux, et l'angiogenèse. Dans un premier temps nous avons étudié l'implication de cellules souches cardiaques endogènes dans les suites immédiates de l'infarctus du myocarde (IDM). Actuellement, les travaux de thérapie cellulaire cardiaque sont basés, pour la majorité, sur l'utilisation de cellules mononucléées autologues d'origine médullaires au sein desquelles résident des cellules souches. Ces cellules médullaires sont détournées de leur fonction première qui est d'assurer l'hématopoïèse. Elles sont dans un premier temps prélevées de leur site physiologique (la moëlle osseuse), puis sélectionnées et/ou cultivées avant d'être injectées dans le tissu cardiaque. Le comportement de ces cellules au sein du tissu cardiaque après injection est mal connu : quelles sont leur possibilités de différentiation et/ou prolifération ? Quels les signaux impliqués dans leur migration au tissu lésé ? Sont ils identiques aux signaux de différentiation ? Afin de mieux comprendre le comportement des cellules souches injectées après l'IDM, nous avons, dans un premier temps chercher à savoir s'il existait, au sein du tissu cardiaque, un réservoir de cellules souches comparable à celui isolé dans d'autres organes. Ainsi, nous avons pu isoler, par digestion enzymatique, une population de progéniteurs de type cellules SP (Side Population) au sein du coeur adulte. Les cellules SP cardiaques représentent environ 0,1% de cellules mononuclées présentes au sein du tissu cardiaque, et n'expriment pas le CD45, ce qui permet de les distinguer des SP médullaires. Elles expriment des facteurs transcriptionnels cardiaques de type GATA4 et Nkx2.5, puis les proteines de cardiomyocytes matures après quelques jours de culture in vitro (myosine, actine). Cependant, l'acquisition d'un phénotype mature contractile, et l'expression de connexines ne se fait uniquement qu'en système de co culture avec des cardiomyocytes adultes. Dans ces conditions, environ 10% des SP cardiaques adoptent un phénotype de cardiomyocytes adultes complet. De manière intéressante, la population SP cardiaque n'est pas homogène et contient probablement plusieurs sous types de progéniteurs. Ainsi, dans nos travaux, il apparaît que seule la population SP / Sca-1+ / CD31- présente des capacités de différentiation en cardiomyocytes. Une autre sous population, SP / Sca1+ / CD31+ présente, elle, des capacités de différentiation en cellules endothéliales. Dans un second temps, après avoir caractérisé cette population, nous avons observé le comportement de ces cellules souches endogènes précocement après IDM. Nous avons pu observer une diminution importante du nombre de cellules progénitrices dans la zone infarcie mais également dans la zone saine après IDM, avec un retour à la normale après 7 jours. Il apparaît que dans cet intervalle d'une semaine, les cellules SP sont capables de proliférer, et probablement de migrer de la zone saine vers la zone infarcie. Certaines cellules SP médullaires migrent également dans le tissu cardiaque où elles semblent, progressivement, changer de phénotype en perdant l'expression du marqueur CD 45. Parallèlement à ces travaux, nous avons étudié l'interaction entre l'hémostase et l'angiogenèse. Le facteur tissulaire (FT), l'initiateur principal de la cascade de la coagulation, est présent dans la paroi vasculaire mais exclu de tout contact avec le sang circulant par l'interposition de l'endothélium. Lors d'un IDM, la rupture de la plaque d'athérome, expose le FT aux facteurs de coagulation du sang circulant et active la cascade de la coagulation menant à la thrombose coronaire. L'arsenal thérapeutique à la phase aigue d'un IDM est donc basée sur l'inhibition de l'hémostase et de l'agrégation plaquettaire. Il existe cependant une interaction étroite entre les l'hémostase et l'angiogenèse. Des travaux récents de notre équipe ont ainsi mis en évidence une corrélation entre les taux de FT circulant et le développement d'une circulation collatérale. Ces interactions sous tendent que certains traitements anti thrombotiques et/ou anticoagulants pourraient influer sur le processus angiogénique indispensable à la réparation tissulaire après IDM. Nous avons donc cherché, dans ce travail, à préciser le rôle du FT dans le développement de l'angiogenèse post natale. A l'aide d'un modèle in vivo d'angiogenèse induite par le bFGF, nous avons pu démontrer que l'inhibition du FT était responsable d'un défaut de maturation des néo vaisseaux, probablement par défaut de migration des péricytes. En utilisant 2 inhibiteurs de la voie du FT, le FFR-VIIa et l'hirudine, nous avons par ailleurs démontré que c'est l'activité protéolytique des complexes FT/FVIIa qui est impliquée dans cette interaction, et non la voie de signalisation extra cellulaire représentée par la cascade de la coagulation. Ainsi, l'inhibition de l'activité protéolytique des complexes FT/FVIIa n'a pas d'effet sur les étapes initiales de l'angiogenèse et notamment la migration et/ou la prolifération des cellules endothéliales, mais altère l'étape finale de maturation des néo vaisseaux. Dans ces conditions, le développement éventuel d'un traitement anti thrombotique basé sur l'inhibition du FT pourrait exercer un effet délétère sur le processus angiogénique inévitablement activé chez le patient coronarien.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Predicting biotic interactions and their variability in a changing environment

International audienceGlobal environmental change is altering the patterns of biodiversity worldwide. Observation and theory suggest that species' distributions and abundances depend on a suite of processes, notably abiotic filtering and biotic interactions, both of which are constrained by species' phylogenetic history. Models predicting species distribution have historically mostly considered abiotic filtering and are only starting to integrate biotic interaction. However, using information on present interactions to forecast the future of biodiversity supposes that biotic interactions will not change when species are confronted with new environments. Using bacterial microcosms, we illustrate how biotic interactions can vary along an environmental gradient and how this variability can depend on the phylogenetic distance between interacting species

Evaluación geotécnica para la construcción de la presa Huanzo

TesisEsta investigación trata de la evaluación geotécnica de la zona de emplazamiento y material de préstamo para una presa de tierra cuyo almacenamiento es con fines de irrigación y con una capacidad de almacenamiento de 13’000,000 m 3 . El área de estudio se localiza en el distrito de Santiago de Lucanamarca, provincia de Huancasancos, departamento de Ayacucho. Los objetivos de la investigación son: caracterizar los parámetros geotécnicos, análisis de estabilidad de talud de la presa, infiltración en el cuerpo y lugar de desplante de presa, en los cuales se realizaron trabajos de exploración geotécnica tales como mapeo geológico local, prospección geofísica, perforaciones diamantinas, excavación de calicatas, ensayos in situ de permeabilidad, ensayos de laboratorio y determinar el diseño de la geometría apropiado para la construcción de la presa. La metodología empleada es el cuantitativo, además de descriptivo, las técnicas de estudio conciernen a actividades de campo, laboratorio y gabinete con el fin de cuantificar los parámetros geotécnicos. Geológicamente el área presenta terrenos morrénicos (arenas limosas con bloques y material aluvial). Geomorfológicamente presenta relieves de pendiente suave a poco empinados. Los parámetros geotécnicos del cuerpo de presa corresponden a una clasificación SUCS arena limosa con gravas (SMGM), su resistencia corresponde a un ángulo de fricción 42.4º, cohesión 0.36 kg/cm 2 y una permeabilidad promedio de 4.44xE-5 cm/s. Para el presente caso, el diseño de presa es: 12 m. de altura, 5 m. de coronación, taludes 1V/2H aguas arriba, 1V/1.8H aguas abajo, con un filtro horizontal de 15 m. Los parámetros geotécnicos para el lugar de cimentacion son: clasificación SUCS arena limosa (SM), la resistencia corresponde a una cohesión de 0.34 Kg/ cm 2 , ángulo de fricción 33.7° y una permehabilidad de 7.96E05 cm/s. Se hará un tratamiento con geosintético en la pantalla aguas arriba y tres líneas de inyecciones de cemento en el pie del talud aguas arriba. Se obtuvieron parámetros geotécnicos apropiados para su construcción, por lo cual la presa es estable debido a los factores de seguridad obtenidos; aguas arriba 2.181, aguas abajo 1.713 y para un desembalse rápido 1.416, utilizando el coeficiente sísmico 0.22 g. La infiltración obtenida con el tratamiento en la sección del eje de presa se redujo de 0.38 m 3 /hora a 0.11 m 3 /hora, en la zona del pie de talud aguas arriba se redujo de 0.43 m 3 /hora a 0.15 m 3 /hora