Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma

The global burden of hepatocellular carcinoma (HCC) is increasing and might soon surpass an annual incidence of 1 million cases. Genomic studies have established the landscape of molecular alterations in HCC; however, the most common mutations are not actionable, and only ~25% of tumours harbour potentially targetable drivers. Despite the fact that surveillance programmes lead to early diagnosis in 40–50% of patients, at a point when potentially curative treatments are applicable, almost half of all patients with HCC ultimately receive systemic therapies. Sorafenib was the first systemic therapy approved for patients with advanced-stage HCC, after a landmark study revealed an improvement in median overall survival from 8 to 11 months. New drugs — lenvatinib in the frontline and regorafenib, cabozantinib, and ramucirumab in the second line — have also been demonstrated to improve clinical outcomes, although the median overall survival remains ~1 year; thus, therapeutic breakthroughs are still needed. Immune-checkpoint inhibitors are now being incorporated into the HCC treatment armamentarium and combinations of molecularly targeted therapies with immunotherapies are emerging as tools to boost the immune response. Research on biomarkers of a response or primary resistance to immunotherapies is also advancing. Herein, we summarize the molecular targets and therapies for the management of HCC and discuss the advancements expected in the near future, including biomarker-driven treatments and immunotherapies

Le jardin du mini M de l'UPS Toulouse

►Introduction : Le développement des projets d’AU durables implique de former les futurs ingénieurs agronomes aux projets scientifiques transdisciplinaires, pluri-acteurs en adoptant une méthode agile et prenant en compte l’incertitude liée aux conflits d’usages pour les espaces urbains et péri-urbains, particulièrement en Europe. ►L’objectif de cette communication est donc de présenter dans un contexte « d’urgence écologique », les innovations pédagogiques ciblées sur l’AU (et aussi extrapolables à d’autres domaines transdisciplinaires) développées depuis 2016 à l’INP-ENSAT dans le cadre de divers projets pédagogiques dont les projets tutorés qui permettent aux étudiants de traiter en groupe un projet proposé par un client extérieur à l’établissement. Plus particulièrement, le projet Urbagreen concerne un jardin collectif en place sur le campus de l’Université Toulouse III qui réunit des étudiants, des personnels et des citoyens du quartier. Un diagnostic du site a été réalisé et une réflexion sur les actions permettant de dynamiser les jardins a été menée. ►Le projet Urbagreen: En bref, le projet vise a redynamiser le quartier et créer des liens sociaux entre les jardiniers. Situation: Campus Toulouse Rangueil Date de création: mars 2016, initiative du Crous en partenariat avec la Mairie de Toulouse Plus d’une soixantaine de jardiniers, 4000 m² d’espace à jardiner, 200 m² de jardin collecti

Objective response by mRECIST as a predictor and potential surrogate end point of overall survival in advanced HCC

Background & Aims: The Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) was developed to overcome the limitations of standard RECIST criteria in response assessment of hepatocellular carcinoma (HCC). We aimed to investigate whether objective response by mRECIST accurately predicted overall survival (OS) in patients with advanced HCC treated with systemic targeted therapies and also to preliminarily assess this endpoint as a potential surrogate of OS.Methods: Individual patient data from the BRISK-PS randomized phase III trial comparing brivanib vs. placebo (the first to prospectively incorporate mRECIST) were used to analyze objective response as a predictor of OS in a time-dependent covariate analysis. Patients with available imaging scans during follow-up were included (n = 334; 85% of those randomized). Moreover, a correlation of the survival probability in deciles vs. the observed objective response was performed to evaluate its suitability as a surrogate end-point.Results: Objective response was observed in 11.5% and 1.9% of patients treated with brivanib and placebo respectively, and was associated with a better survival (median OS 15.0 vs. 9.4 months, p < 0.001). In addition, objective response had an independent prognostic value (HR = 0.48; 95% confidence interval [CI], 0.26-0.91, p = 0.025) along with known prognostic factors. Finally, objective response showed promising results as a surrogate of OS in this trial (R = -0.92; 95% CI, -1 to -0.73, p < 0.001). It was an early indicator of the treatment effect (median time to objective response was 1.4 months).Conclusions: Objective response by mRECIST in advanced HCC predicts OS and thus can be considered as a candidate surrogate end-point. Further studies are needed to support this finding.Lay summary: There is a need to identify surrogate end-points for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma. We studied patients from the phase III BRISK trial, comparing brivanib treatment with placebo after sorafenib progression. We demonstrate that objective response is an independent predictor of survival and qualifies as a potential surrogate end-point for overall survival in this patient population.Clinical trial number: NCT00825955

Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma tumors: Cholangiolocellular carcinoma is a distinct molecular entity

Background & Aims: Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma (HCC-CCA) is a rare and poorly understood type of primary liver cancer. We aimed to perform a comprehensive molecular characterization of this malignancy.Methods: Gene expression profiling, DNA copy number detection, and exome sequencing using formalin-fixed samples from 18 patients with mixed HCC-CCA were performed, encompassing the whole histological spectrum of the disease. Comparative genomic analysis was carried out, using independent datasets of HCC (n = 164) and intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) (n = 149).Results: Integrative genomic analysis of HCC-CCAs revealed that cholangiolocellular carcinoma (CLC) represents a distinct biliaryderived entity compared with the stem-cell and classical types. CLC tumors were neural cell adhesion molecule (NCAM) positive (6/6 vs. 1/12, p < 0.001), chromosomally stable (mean chromosomal aberrations 5.7 vs. 14.1, p = 0.008), showed significant upregulation of transforming growth factor (TGF)-beta signaling and enrichment of inflammation-related and immune response signatures (p < 0.001). Stem-cell tumors were characterized by spaltlike transcription factor 4 (SALL4) positivity (6/8 vs. 0/10, p < 0.001), enrichment of progenitor-like signatures, activation of specific oncogenic pathways (i.e., MYC and insulin-like growth factor [IGF]), and signatures related to poor clinical outcome. In the classical type, there was a significant correlation in the copy number variation of the iCCA and HCC components, suggesting a clonal origin. Exome sequencing revealed an average of 63 non-synonymous mutations per tumor (2 mean driver mutations per tumor). Among those, TP53 was the most frequently mutated gene (6/21, 29%) in HCC-CCAs.Conclusions: Mixed HCC-CCA represents a heterogeneous group of tumors, with the stem-cell type characterized by features of poor prognosis, and the classical type with common lineage for HCC and iCCA components. CLC stands alone as a distinct biliary-derived entity associated with chromosomal stability and active TGF-b signaling.Lay summary: Molecular analysis of mixed hepatocellular cholangiocarcinoma (HCC-CCA) showed that cholangiolocellular carcinoma (CLC) is distinct and biliary in origin. It has none of the traits of hepatocellular carcinoma (HCC). However, within mixed HCC-CCA, stem-cell type tumors shared an aggressive nature and poor outcome, whereas the classic type showed a common cell lineage for both the HCC and the intrahepatic CCA component. The pathological classification of mixed HCC-CCA should be redefined because of the new molecular data provided. (C) 2017 European Association for the Study of the Liver. Published by Elsevier B.V. All rights reserved

Molecular portraits of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma who diverge as rapid progressors or long survivors on chemotherapy

OBJECTIVE: Cytotoxic agents are the cornerstone of treatment for patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA), despite heterogeneous benefit. We hypothesised that the pretreatment molecular profiles of diagnostic biopsies can predict patient benefit from chemotherapy and define molecular bases of innate chemoresistance. DESIGN: We identified a cohort of advanced iCCA patients with comparable baseline characteristics who diverged as extreme outliers on chemotherapy (survival 23 m in long survivors, LS). Diagnostic biopsies were characterised by digital pathology, then subjected to whole-transcriptome profiling of bulk and geospatially macrodissected tissue regions. Spatial transcriptomics of tumour-infiltrating myeloid cells was performed using targeted digital spatial profiling (GeoMx). Transcriptome signatures were evaluated in multiple cohorts of resected cancers. Signatures were also characterised using in vitro cell lines, in vivo mouse models and single cell RNA-sequencing data. RESULTS: Pretreatment transcriptome profiles differentiated patients who would become RPs or LSs on chemotherapy. Biologically, this signature originated from altered tumour-myeloid dynamics, implicating tumour-induced immune tolerogenicity with poor response to chemotherapy. The central role of the liver microenviroment was confrmed by the association of the RPLS transcriptome signature with clinical outcome in iCCA but not extrahepatic CCA, and in liver metastasis from colorectal cancer, but not in the matched primary bowel tumours. CONCLUSIONS: The RPLS signature could be a novel metric of chemotherapy outcome in iCCA. Further development and validation of this transcriptomic signature is warranted to develop precision chemotherapy strategies in these settings

The Zinc-Dependent Protease Activity of the Botulinum Neurotoxins

The botulinum neurotoxins (BoNT, serotypes A-G) are some of the most toxic proteins known and are the causative agents of botulism. Following exposure, the neurotoxin binds and enters peripheral cholinergic nerve endings and specifically and selectively cleaves one or more SNARE proteins to produce flaccid paralysis. This review centers on the kinetics of the Zn-dependent proteolytic activities of these neurotoxins, and briefly describes inhibitors, activators and factors underlying persistence of toxin action. Some of the structural, enzymatic and inhibitor data that are discussed here are available at the botulinum neurotoxin resource, BotDB (http://botdb.abcc.ncifcrf.gov)

Molecular classification and biomarkers in hepatobiliary cancer

[spa] El cáncer hepatobiliar (incluye principalmente el carcinoma hepatocelular [HCC] y el cáncer del tracto biliar [BTC]) representa la tercera causa de muerte relacionada con cáncer en todo el mundo [1]. Menos de la mitad de los pacientes son diagnosticados en etapas tempranas, cuando son posibles tratamientos curativos [2,3]. Se estima que la mayoría de los pacientes recibirán tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada en un momento u otro durante la historia natural de estos tumores, con una mediana de supervivencia de alrededor 1 año [4,5]. El tratamiento para el HCC avanzado se basa principalmente en medicamentos antiangiogénicos. Sin embargo, actualmente no existen biomarcadores para seleccionar adecuadamente a los pacientes que se beneficiarán de estas terapias. Solo la concentración sérica de alfa-fetoproteina (AFP) se ha identificado como un factor predictivo de respuesta a ramucirumab [6], pero la racional biológica detrás de esta asociación no está estudiada en detalle. En consecuencia, comprender el mecanismo de acción de los fármacos antiangiogénicos en el HCC es una necesidad médica no satisfecha que tendría profundas consecuencias en el campo. A pesar de que varios estudios han intentado proponer biomarcadores predictivos de respuesta a fármacos antiangiogénicos en HCC, la mayoría de ellos son retrospectivos y, por lo tanto, propensos a dar lugar a conclusiones sesgadas [7]. Las opciones de tratamiento para el BTC (incluye el colangiocarcinoma intrahepático [iCCA], el colangiocarcinoma extrahepático [eCCA] y el carcinoma de vesícula biliar [GBC]) metastásico son limitadas, con la quimioterapia citotóxica como piedra angular. El análisis molecular de iCCA identificó fusiones de FGFR2 y mutaciones en IDH como potenciales dianas [8]. Ensayos clínicos publicados recientemente confirman el beneficio de inhibir estas vías de señalización en pacientes con tumores que albergan estas alteraciones genéticas [9,10]. Por otro lado, no se han aprobado terapias moleculares dirigidas para el tratamiento de eCCA. Así, se necesitan estudios traslacionales para dilucidar las vías moleculares que impulsan la progresión tumoral del eCCA, lo que facilitaría un enfoque oncológico de precisión para esta enfermedad. Desafortunadamente, pocos estudios se han centrado en el perfil molecular de eCCA como una entidad única [11, 12], lo cual es relevante de acuerdo con el hecho de que los diferentes subtipos de BTC difieren no solo en su ubicación anatómica sino también en la etiopatogenia. La tesis doctoral presentada tiene como objetivo desarrollar un análisis molecular integrador del cáncer hepatobiliar utilizando tecnologías de vanguardia para caracterizar las vías moleculares que impulsan la progresión tumoral; identificar nuevas alteraciones oncogénicas que podrían responder a terapias dirigidas; y proporcionar biomarcadores predictivos de respuesta a medicamentos aprobados. Esta investigación tendría implicaciones fundamentales para la toma de decisiones clínicas para el HCC y el eCCA. Los objetivos específicos de la tesis doctoral son los siguientes: 1) Revelar biomarcadores pronósticos y predictivos de beneficio a sorafenib en HCC utilizando muestras humanas del ensayo fase III STORM realizado en el contexto adyuvante (Estudio #1, Pinyol R. et al. Gut, 2019). 2) Caracterizar molecularmente los HCC que expresan AFP, con especial énfasis en la señalización de VEGF, con tal de comprender la buena respuesta a ramucirumab observada en estos tumores (Estudio #2, Montal R. et al. Br J Cancer, 2019). 3) Proporcionar una clasificación molecular de eCCA que defina las vías de señalización y las alteraciones genéticas susceptibles de ser objeto de estrategias de tratamiento dirigido (Estudio #3, Montal R. et al. J Hepatol., 2020). studio #1: Molecular predictors of prevention of recurrence in HCC with sorafenib as adjuvant treatment and prognostic factors in the phase 3 STORM trial. Una de las principales necesidades médicas no satisfechas en el HCC es la prevención de la recurrencia después de un tratamiento con intención curativa, actualmente de hasta el 70% a los 5 años [13]. Varias estrategias adyuvantes se han testado en HCC aunque ninguna condujo a un resultado positivo [3]. En este contexto, el ensayo fase III STORM fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de sorafenib como terapia adyuvante durante 4 años en pacientes con HCC con una respuesta radiológica completa después de resección quirúrgica o ablación [14]. Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo donde participaron 1.114 pacientes. El objetivo primario supervivencia libre de recurrencia (SLR) no se cumplió. Después de este hallazgo, se diseñó un estudio de biomarcadores con el objetivo de inferir alteraciones moleculares en el HCC que podrían discriminar una subpoblación de pacientes que se benefician de sorafenib. El mecanismo de acción del fármaco es mediante la inhibición de la proliferación de células tumorales así como de la angiogénesis, actuando tanto en células tumorales como endoteliales [15]. A pesar de múltiples esfuerzos, no se han identificado hasta la fecha biomarcadores predictivos de respuesta a sorafenib en pacientes con HCC. Nuestra hipótesis fue que una caracterización molecular de los tumores de los pacientes incluidos en el ensayo STORM (BIOSTORM, N = 188) podría revelar biomarcadores pronósticos (independientemente del tratamiento) y predictivos (dependiendo del tratamiento) con implicaciones potenciales para el tratamiento del HCC. De acuerdo con la naturaleza del HCC así como de sorafenib, analizamos perfiles de expresión génica (firmas tumorales e inmunitarias), targeted-exome sequencing (19 alteraciones genéticas recurrentes en HCC), inmunohistoquímica (pERK, pVEGFR2 y Ki67); e hibridación fluorescente in situ (VEGFA). Nuestros resultados mostraron que: 1. BIOSTORM recapituló las principales características clínicas y patológicas del ensayo STORM. 2. La tinción de pERK hepatocítica y la invasión microvascular fueron factores pronósticos independientes de SLR. 3. Ninguno de los biomarcadores especificados previamente (firmas genéticas, mutaciones y surrogados de proliferación y angiogénesis) predijeron el beneficio de sorafenib. 4. Se propuso una firma de 146 genes que identifica al 30% de los pacientes que se beneficiarían de sorafenib en términos de SLR. 5. Se necesita un estudio de validación en una cohorte independiente antes de usar estos biomarcadores para el manejo clínico del HCC. En conclusión, los HCC que sobreexpresan AFP muestran un fenotipo molecular distinto que comprende una activación de la vía VEGF, lo que proporciona una explicación a la mayor eficacia de ramucirumab observada en estos pacientes. Estudio #3: Molecular classification and therapeutic targets in extrahepatic cholangiocarcinoma. En los últimos años, se ha realizado un gran esfuerzo en la caracterización molecular de tumores sólidos, pero hasta la fecha, no se ha proporcionado una clasificación molecular de eCCA, lo que se ha traducido en una falta de terapias dirigidas aprobadas para esta neoplasia. Los estudios realizados en el marco de los consorcios TCGA [12] e ICGC [11] analizaron juntos todos los tipos de BTC para proponer una clasificación integradora de estos tumores. Sin embargo, surgieron dos problemas principiales: Primero, el eCCA estaba poco representado en estos proyectos (4 y 40 pacientes en TCGA [12] e ICGC [11], respectivamente); y segundo, la ubicación anatómica parecía ser determinante para la clasificación molecular de BTC. Según esto, consideramos que analizar por separado iCCA y eCCA captura mejor las peculiaridades biológicas de cada enfermedad. Nuestro grupo desarrolló inicialmente un análisis molecular de iCCA que identificó dos subclases biológicas principales [21] y una proteína de fusión (FGFR2-PPHLN1) con actividad oncogénica, presente en el 16% de los casos y susceptible de ser inhibida con fines terapéuticos [8]. Tras estos hallazgos, nuestra hipótesis era que un análisis molecular homólogo en eCCA podría aportar nuevos descubrimientos capaces de acelerar la aparición de enfoques oncológicos de precisión para este tumor. Por lo tanto, iniciamos una caracterización molecular de eCCA en una cohorte nternacional de 189 pacientes. El análisis genómico incluyó análisis de transcriptoma, targeted-exome sequencing e inmunohistoquímica. Los hallazgos moleculares se validaron en un conjunto externo de 181 BTC del ICGC. Nuestros resultados mostraron que: 1. KRAS (36.7%), TP53 (34.7%), ARID1A (14%) y SMAD4 (10.7%) fueron las mutaciones más frecuentes en eCCA, con alrededor del 25% de los tumores con una supuesta alteración genética accionable. 2. La clasificación molecular del eCCA basada en transcriptoma identificó cuatro clases distintas que se correlacionaron con características clínico-patológicas. 3. Los tumores clasificados dentro de la clase metabólica (19%) mostraron un fenotipo similar a los hepatocitos y se enriquecieron en firmas genéticas que definen el metabolismo de los ácidos biliares. 4. La clase de proliferación (23%), más común en pacientes con colangiocarcinoma distal, tuvo sobreexpresión y mayor número de mutaciones de ERBB2. 5. La clase mesenquimal (47%) se definió por las firmas de transición epitelial-mesenquimatosa, señalización aberrante de TGFß y una peor SG. 6. Los tumores clasificados como clase inmune (11%) presentaron un aumento de los linfocitos infiltrantes de tumores y se caracterizaron por el enriquecimiento de la señalización PD-1 / PD-L1. En conclusión, una caracterización molecular integrativa identificó distintas clases de eCCA. Los rasgos genómicos de cada clase proporcionan los fundamentos para explorar nuevas estrategias de tratamiento para subpoblaciones de eCCA enriquecidas por biomarcadores. Conclusiones generales: - El análisis multi-ómico de tumores hepatobiliares permite la identificación de subtipos moleculares así como biomarcadores predictivos de respuesta a terapias dirigidas. - La caracterización del cáncer hepatobiliar a nivel molecular puede fomentar el tratamiento de precisión de estos pacientes con el fin de mejorar los resultados clínicos en esta enfermedad de mal pronóstico

Jóhr (Walter), Alain-Fournier, Le paysage d'une âme

Frickx-Montal Robert. Jóhr (Walter), Alain-Fournier, Le paysage d'une âme. In: Revue belge de philologie et d'histoire, tome 54, fasc. 1, 1976. Antiquite — Oudheid. p. 181

Jóhr (Walter), Alain-Fournier, Le paysage d'une âme

Frickx-Montal Robert. Jóhr (Walter), Alain-Fournier, Le paysage d'une âme. In: Revue belge de philologie et d'histoire, tome 54, fasc. 1, 1976. Antiquite — Oudheid. p. 181

Heller-Gorlendenberg (Lucette), Jean Giono et le Contadour, Un foyer de poésie vivante, 1935-1939

Frickx-Montal Robert. Heller-Gorlendenberg (Lucette), Jean Giono et le Contadour, Un foyer de poésie vivante, 1935-1939. In: Revue belge de philologie et d'histoire, tome 54, fasc. 1, 1976. Antiquite — Oudheid. pp. 181-182