Chronic crude garlic-feeding modified adult male rat testicular markers: mechanisms of action

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SIRNA-Directed In Vivo Silencing of Androgen Receptor Inhibits the Growth of Castration-Resistant Prostate Carcinomas

BACKGROUND: Prostate carcinomas are initially dependent on androgens, and castration or androgen antagonists inhibit their growth. After some time though, tumors become resistant and recur with a poor prognosis. The majority of resistant tumors still expresses a functional androgen receptor (AR), frequently amplified or mutated. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: To test the hypothesis that AR is not only expressed, but is still a key therapeutic target in advanced carcinomas, we injected siRNA targeting AR into mice bearing exponentially growing castration-resistant tumors. Quantification of siRNA into tumors and mouse tissues demonstrated their efficient uptake. This uptake silenced AR in the prostate, testes and tumors. AR silencing in tumors strongly inhibited their growth, and importantly, also markedly repressed the VEGF production and angiogenesis. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our results demonstrate that carcinomas resistant to hormonal manipulations still depend on the expression of the androgen receptor for their development in vivo. The siRNA-directed silencing of AR, which allows targeting overexpressed as well as mutated isoforms, triggers a strong antitumoral and antiangiogenic effect. siRNA-directed silencing of this key gene in advanced and resistant prostate tumors opens promising new therapeutic perspectives and tools

Origin and mobility of Iron Age Gaulish groups in present-day France revealed through archaeogenomics

The Iron Age period occupies an important place in French history, as the Gauls are regularly presented as the direct ancestors of the extant French population. We documented here the genomic diversity of Iron Age communities originating from six French regions. The 49 acquired genomes permitted us to highlight an absence of discontinuity between Bronze Age and Iron Age groups in France, lending support to a cultural transition linked to progressive local economic changes rather than to a massive influx of allochthone groups. Genomic analyses revealed strong genetic homogeneity among the regional groups associated with distinct archaeological cultures. This genomic homogenisation appears to be linked to individuals’ mobility between regions as well as gene flow with neighbouring groups from England and Spain. Thus, the results globally support a common genomic legacy for the Iron Age population of modern-day France that could be linked to recurrent gene flow between culturally differentiated communities

Apoptose et réponse à l irradiation (rôle d xIAP, inhibiteur de l apoptose, dans la radiorésistance)

L apoptose joue un rôle fondamental dans le maintien de l intégrité de l organisme. Son dérèglement a été identfié dans de nombreuses pathologies où elle est exacerbée (Parkinson, Alzheimer, SIDA) ou bien mise en défaut (pathologies tumorales, auto-immunes). L étape clé de l apoptose est l étape effectrice. Elle dépend de l équilibre entre 3 familles de protéines : (i) les caspases exécutrices (3, 6 et 7) activées par les caspases iniatrices (8 et 9) (ii) les IAPs (xIAP ) qui inhibent l action des caspases et (iii) Smac/DIABLO qui inhibe les IAPs. Nous avons étudié ces protéines sous l effet des rayonnements ionisants dans deux modèles, celui d un excès d apoptose des cellules germinales testiculaires et celui d un défaut d apoptose d adénocarcinome du rectum radiorésistant après traitement par radiothérapie. Nos résultats suggèrent le rôle clé d xIAP dans les phénomènes de radiorésistanceApoptosis plays a key role in the homeostasis of multicellular organisms. Alterations in this process have been identified in several diseases such as an excess (Parkinson, Alzheimer, AIDS) or a lack of apoptosis (tumors, auto-immune diseases). The key step of apoptosis is the executioner step. This step is the result of a balance between three family of proteins such as (i) effector caspases (3, 6 and 7) ; (ii) IAPs (inhibitor of apoptosis proteins such as xIAP) that inhibit caspase action and (iii) Smac/DIABLO, which inhibits IAP action. We studied these three families of proteins after action of ionizing radiations in two experimental models: an model of apoptosis excess in testicular germ cells and a model of apoptosis default in rectal adenocarcinoma that is resistant to radiotherapy. Our results suggest that xIAP plays a key role in the radioresistance of cellsLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Mécanismes d'action des antiandrogènes dans le processus apoptotique dans le testicule et la prostate (utilisation d'un modèle expérimental murin et de tissus pathologiques humains)

Une altération de la fonction de la reproduction mâle serait liée à une exposition intra-utérine à des perturbateurs endocriniens environnementaux (type antiandrogènique ou oestrogénique). Nous avons développé un modèle de rats exposés pendant la vie foetale à un antiandrogène, le flutamide. Nous avons mis en évidence les molécules de la cascade apoptotique impliquées dans son action dans le testicule et la prostate. Ces molécules sont les caspases effectrices, leurs inhibiteurs les IAPs et les membres de la famille Bcl2. De plus, nos résultats suggèrent que les androgènes sont responsables de la programmation foetale de ces gènes. Enfin, les mécanismes d'action des antiandrogènes ont été étudiés dans l'hyperplasie bénigne de la prostate chez l'homme. Nous montrons que l'antiandrogène active la caspase 3 uniquement au niveau des cellules épithéliales sécrétrices et non basales suggérant une action transitoire dans le temps et l'espace du finastéride dans la prostateLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Étude de l'apoptose dans deux modèles murins ((i) excès d'apoptose dans les azoospermies chez l'homme et dans un modèle d'arrêt de la spermatogenèse chez le rat et (ii) défaut dans l'adénocarcinome du rectum de patients mauvais répondeurs à la radiothérapie)

Apoptosis is a programmed cell death process useful for the development and the survival of organisms. Alteration in this process induces several human diseases such as cancer when apoptosis is decreased and diseases characterized by a loss of function when apoptosis is increase. We focuses our work on the study of alterations of the executor step of apoptosis through three families of molecules : (i) effector caspases (-3, -6 and -7) that induced cell death ; (ii) inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) that inhibit caspase activation or action and (iii) IAPs inhibitors such as Smac/DIABLO. We studied increased apotosis in human azoospermia and a model of induced testicular germ cell death by glycol ether (EGME), ionizing radiations or platinum derivative (oxaliplatin) administration. We studied decrease apoptosis in biopsies of rectal adenocarcinoma from patients radiosensitive or radioresistant. Moreover, we tried to manipulate a model of radiosensitive and radioresitant cell lines to overcome the resistance to apoptotic in the radioresistant cell lineL'apoptose est le processus de mort cellulaire programmée, nécessaire au développement et à la survie des organismes. La destabilisation de ce processus provoque différentes pathologies humaines comme le cancer quand le processus fait défaut ou bien des pathologies de perte cellulaire associée à une perte de fonction quand le processus est en excès. Nous nous sommes concentrés sur l'étude des modifications de la phase exécutrice de l'apoptose à travers trois familles de molécules (i) les caspases effectrices (-3, -6 et -7) qui sont responsables de la mort des cellules ; (ii) les inhibiteurs d'apoptose (IAPs) qui inhibent l'activation ou l'action des caspases ; (iii) les inhibiteurs d'IAPs représentés par Smac/DIABLO. Nous avons étudié le processus d'excès d'apoptose dans le testicule humain pathologique (azoospermie) et dans deux modèles expérimentaux où nous avons induit l'apoptose des cellules germinales testiculaires (par un éther de glycol, par utilisation de radio-chimiothérapies). Nous avons étudié le processus de défaut d'apoptose un modèle de carcinogenèse (adénocarcinome rectal) présentant une résistance à la radiothérapie, nous avons cherché à modifier la cascade apoptotique pour lever cette résistanceLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Origine développementale et environnementale de l’infertilité masculine

Les humains et la faune sauvage sont très largement exposés à des molécules chimiques issues de l’activité humaine et notamment aux perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) suspectés d’altérer la reproduction masculine. Lorsque l’exposition aux PEE a lieu pendant la période périnatale (fœtus, nouveau-né, enfance), les altérations sont irréversibles suggérant une origine développementale de cette pathologie. À l’heure actuelle, de nombreuses données épidémiologiques et expérimentales sont en faveur de ce concept. Cette revue est un synopsis des mécanismes épigénétiques (méthylation de l’ADN, remodelage de la chromatine, petits ARN non-codants) supportant cette hypothèse

Cationic Ruthenium Complexes in Olefin Metathesis

International audienc

Effets de la consommation d'Allium Sativum sur les fonctions testiculaires chez le rat adulte (mise en évidence d'une altération des fonctions Leydigiennes et Sertoliennes et d'une apoptose des cellules germinales)

Ces dernières décennies, nous avons assisté à un regain d intérêt pour les vertus thérapeutiques des plantes tant dans le grand public que dans les firmes pharmaceutiques qui sont à la recherche de nouvelles molécules actives. Il est souvent prêté aux plantes des propriétés de panacée d où la nécessité d études expérimentales solides et notamment dans le domaine de la fertilité masculine, rarement investiguée, qui pourrait pâtir d effets secondaires néfastes. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés aux effets de l ail, Allium sativum (As), qui est abondamment utilisée dans la cuisine méditerranéenne et dont l intérêt en thérapeutique a grandi ces dernières années grâce à ses effets hypolipémiants. Nous avons testé l influence de l ail cru à différentes doses (5, 10, 15 et 30%) sur les principaux paramètres biochimiques et moléculaires de la fertilité masculine. Dans la première partie de cette étude, nous avons montré que As modifie les paramètres biochimiques de la prostate et des vésicules séminales alors qu il n y a pas d effet sur l épididyme. Les effets sur les glandes annexes pourraient être liés à la diminution de la production de testostérone que nous observons chez les animaux traités. L effet de l ail est très probablement périphérique car les taux de LH (As à 10-30%) sont augmentés et l expression des enzymes de la stéroïdogenèse est inhibée (As 5-30%) dans les cellules de Leydig. Dans une seconde partie de notre travail, nous avons montré que l As provoque une apoptose accrue des spermatocytes I (stade pachytène) et des spermatides. L étude du profil apoptotique moléculaire, réalisée par la technique de western blotting, montre une augmentation de l expression des molécules proapoptotiques : caspase-3 activée et Smac/DIABLO et des molécules antiapoptotiques : cIAP1 et cIAP2. Toutefois, l action des c-IAPs est inhibée par Smac, permettant l action apoptotique de la caspase-3. Enfin, concernant les cellules de Sertoli, As provoque une diminution des taux circulants de FSH et de testostérone, deux hormones qui régulent les fonctions sertoliennes. L absence de modification de l expression de la protéine de structure tubuline b-3 suggère que le nombre de cellules de Sertoli ne serait pas affecté par le traitement par As. De plus, aucune apoptose n est détectée dans les cellules de Sertoli que se soit par la technique du TUNEL ou par l immunohistochimie de la caspase-3 activée. Toutefois, les fonctions sertoliennes seraient affectées par le traitement par As. Ainsi, les taux d AMH, dont la production est sous le double contrôle de la testostérone et de de la FSH et les taux de P27kip (sous le contrôle de la testostérone) diminuent dès la dose 10% suggérant une altération des fonctions sertoliennes. En revanche l expression de GATA4 augmente dès la dose 10% d As. Etant donné le rôle de GATA4 dans le contrôle de l expression de la protéine StAR, il est possible que ce facteur de transcription soit augmenté pour tenter de rétablir une production de testostérone normale à travers une communication paracrine, cellules de Sertoli-cellules de Leydig. En somme, au cours de ce travail nous avons identifié les effets de l ail cru sur les fonctions testiculaires et identifiés quelques uns de ses mécanismes d action cellulaires et moléculairesDuring these last decades, therapeutic effects of plants have taken attention of general public and of pharmaceutical firms looking for new active molecules. Numerous health benefits have been attributed to different plants such as garlic and serious experimentations are necessary to confirm them and also to investigate possible harmful secondary effects particularly to male fertility which was rarely studied. In this context we were interested by the effects of Allium sativum (As), or garlic, which is a frequently used plant in Mediterranean cooking with a growing therapeutic reputation due to its hypolipidaemic virtues. We tested the effects of different doses of crude garlic (5,10,15 and 30%) on various biochemical and molecular parameters of male fertility in adult rats. In the first part of the study, we showed that As modifies biochemical parameters of prostate and seminal vesicles without any effect on epididymis. Such consequences on accessory sexual glands could be linked to the decrease of testosterone production we observed after garlic treatment. Garlic effect was probably peripheral since LH serum levels (at 10-30% As) were increased and expression of enzymes implicated in steroid genesis was inhibited in Leydig cells. In the second part of this work, we showed that As induces an increased apoptosis of spermatocytes I (in pachytene stage) and of spermatids. Western blottings evidenced an increase in the expression of pro-apoptotic molecules active caspase-3 and Smac/DIABLO- and of anti-apoptotic molecules cIAP1 and cIAP2. Nevertheless, action of cIAPs was inhibited by Smac, so allowing caspase-3 apoptotic action on germ cells. Finally, As lead to a decrease in testosterone and FSH serum levels, these two hormones being known as regulators of Sertoli cell functions. As expression of Sertoli cell specific cytoskeleton tubulin-3 was not modified, it was argued that Sertoli cells number remained the same after garlic treatment as in control rats. Moreover, apoptosis was not detected in Sertoli cells using TUNEL technique and active caspase-3 immunodetection. But Sertoli cells functions may be affected by As treatment since some protein expressions were modified. AMH (whose production is controlled by testosterone and FSH) and p27kip (also controlled by testosterone) ARN levels were decreased at 10-30%As. On the other side, GATA4 expression was increased at 10-30%As. As GATA4 controls Star expression, it is possible that this transcription factor was increased in order to restore normal testosterone production by a paracrine interaction between Sertoli and Leydig cells. In conclusion, we identified adverse effects of crude garlic consumption on testis functions and evidenced some of its cellular and molecular mechanisms of actionLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF