Modulación de TDP-43: una nueva estrategia terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica

Los grandes avances en el campo de la medicina han contribuido al aumento de la esperanza de vida media de la población. Este hecho va ligado al incremento del número de casos de enfermedades neurodegenerativas siendo las más incidentes la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La esclerosis lateral amiotrófica, conocida como ELA, es la enfermedad de neurona motora más frecuente en adultos. Aunque es una enfermedad rara, el aumento considerable del número de casos en los últimos años ha hecho que su visibilidad sea cada vez mayor. Esta patología se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas motoras que acaba derivando en una parálisis muscular de pronóstico mortal, siendo la esperanza de vida media desde el diagnostico de 3 a 4 años. La búsqueda de terapias efectivas que consigan frenar la degeneración neuronal de esta devastadora enfermedad es de gran necesidad puesto que los dos únicos fármacos aprobados son paliativos y tan solo son capaces de alargar la vida de los pacientes de 3 a 6 meses. La ELA, al igual que la mayoría de patologías neurodegenerativas, es una enfermedad multifactorial, es decir, la muerte neuronal es consecuencia de la suma de diversos procesos celulares patológicamente alterados. Un biomarcador común a todas ellas, es la presencia de agregados proteicos citoplasmáticos en las células afectadas como consecuencia de modificaciones post-traduccionales anómalas que sufren en su estructura, como es la hiperfosforilación y la ubiquitinación. La característica patológica principal presente en los tejidos de un 97% de pacientes con ELA, es la agregación citoplasmática de TDP-43 fosforilada y ubiquitinada. TDP-43 regula la expresión de más de 600 ARNm a nivel nuclear, sin embargo, en estado patológico se trasloca al citoplasma y agrega produciéndose en consecuencia una desregulación de numerosos procesos celulares. De ahí la importancia que adquiere la búsqueda de fármacos que reestablezcan la homeostasis de esta proteína tan esencial. Así, el desarrollo de inhibidores de las proteínas quinasas implicadas en la fosforilación de TDP-43, ha adquirido gran relevancia en la comunidad científica y en concreto en este grupo de investigación, cuya práctica en el desarrollo de inhibidores de quinasas para diferentes patologías, cuenta con más de 20 años de experiencia. Con esta intención, se ha desarrollado la presente Tesis Doctoral bajo el nombre: “Modulación de TDP-43: una nueva estrategia terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica”, en la que el principal objetivo ha sido la validación de las proteínas quinasas que modulan la fosforilación de TDP-43 como dianas terapéuticas, así como el desarrollo de sus inhibidores como candidatos a fármacos para la ELA y aquellas patologías que cursen con esta proteinopatía..

Fármacos multidiana en el posible tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que se produce la muerte de las motoneuronas superiores e inferiores. Aunque tiene un origen desconocido y multifactorial, en el 97% de los pacientes se ha encontrado depósitos de agregados de la proteína TDP-43 (proteína TAR de unión a ADN/ARN). Las funciones de esta proteína nuclear se centran en la regulación del ARN. La proteinopatía de TDP-43 se desencadena con la translocación del núcleo al citoplasma y su hiperfosforilación, lo que da lugar a la acumulación de agregados proteicos y consiguiente degeneración neuronal. Las quinasas que participan en este proceso de fosforilación son: GSK3, CK1, TTBK, CDC7. En este trabajo se propone la modulación de varias quinasas simultáneamente para conseguir un efecto farmacológico más eficaz. Para ello se han evaluado fármacos multidiana, con inhibición dual simultánea en dos de las cuatro quinasas mencionadas, así como combinaciones de monoterapias. Los resultados obtenidos han mostrado sinergia en los tratamientos y validan la utilización de fármacos multidiana en patologías complejas como la EL

Análisis comparativo a nivel nacional de la innovación empresarial en la Unión Europea

La Unión Europea ha realizado un notable esfuerzo en las últimas décadas para impulsar un nuevo modelo de desarrollo económico basado en la innovación y la competitividad. Este ambicioso propósitoha llevado a establecerdesde la comunidaduna amplia gama de medidas de apoyo institucional para impulsar,en coordinación con las autoridades nacionales, la financiación de laspymes, la expansión comercial, latransferencia tecnológica y la cooperación internacional en I+D+i, entre otras iniciativas. Sin embargo, diversos informes comunitarios einvestigaciones científicas muestran divergencias en el crecimiento económico asociadas a las asimetrías en los resultados innovadores entre los países europeos, recalcando en sus conclusionesla necesidad de comprender las fuentes y modalidades de actividad innovadora de las empresas con el fin deaumentar la eficacia de la acción política.El presentetrabajo pretende contribuir ala mejora delconocimiento de la empresa innovadora en Europa. Los datos de la Community Innovation Survey –CIS–2008 han servido paracontrastar empíricamente un modelo novedoso de carácter interactivo que explica satisfactoriamente el nivel de innovación en productos a nivel comunitario ypara cada país, detectandolas singularidadesnacionales del proceso innovador.El modelo también facilitael análisis del ámbito interno de la innovación en las empresas europeas, e investigael impacto que el contexto competitivo nacional y el apoyo institucional ejercen sobreel nivel de innovación de las organizaciones. Los resultados demuestranel predominio del ámbito interno de la innovación, la importancia de las medidas de apoyo a la innovación y la influencia del mercado y la competenciasobre el nivel de innovación de las empresas, estableciendo rasgos comunes significativos y singularidades nacionalesde utilidad para los responsables políticos y los directivos de empresa europeos

Cultura institucional de género, interacción trabajo-familia y justicia organizacional en personas funcionarias municipales de Hualañé

42 p.El presente estudio tiene por objetivo describir la relación entre la percepción de Cultura Institucional de Género, Justicia Organizacional e Interacción Trabajo- Familia en personas funcionarias municipales de Hualañé de la región del Maule. A 81 participantes -con una edad promedio de 39 años- de 8 departamentos diferentes del gobierno local, se les administraron los instrumentos de Cuestionario de Cultura Institucional de Género, Cuestionario de Interacción Trabajo-Familia (SWING), Escala de Justicia Organizacional y una encuesta sociodemográfica. Se encontró que existe una relación positiva y significativa entre Cultura Institucional de Género y Justicia Organizacional. Asimismo, se observó una relación estadísticamente significativa en la subescala de Interacción Positiva de Trabajo-Familia y Justicia Organizacional, al igual que en la subescala positiva Familia-Trabajo. Por el contrario, se observa una relación negativa y significativa en la subescala de Interacción Negativa de Trabajo-Familia y Justicia Organizacional. Se concluye la necesidad de abordar la cultura institucional con el objeto de desarrollar una planificación estratégica que permita fortalecer los desajustes relativos a la Interacción Trabajo-Familia en ambas dimensiones, a través de políticas, normas y acciones específicas de intervención para la obtención de relaciones más equitativas, lo que sin duda es un avance pionero dentro de las organizaciones gubernamentales. // ABSTRACT: The purpose of this study was to describe the relationship between the perception of Institutional Gender Culture, Work-Family Interaction and Organizational Justice in municipal civil servants of Hualañé in the Maule region. Eighty-one participants - with an average age of 39 years- from eight different departments of the local government were administered the Gender Institutional Culture Questionnaire, the Work-Family Interaction Questionnaire (SWING), the Organizational Justice Scale and a sociodemographic survey. It was found that there is a positive and significant relationship between Institutional Gender Culture and Organizational Justice. Likewise, a statistically significant relationship was observed in the Positive Work- Family Interaction and Organizational Justice subscale, as well as in the positive Family-Work subscale. On the contrary, a negative and significant relationship is observed in the Negative Work-Family Interaction and Organizational Justice subscale. We conclude the need to address the institutional culture in order to develop a strategic planning to strengthen the mismatches related to Work-Family Interaction in both dimensions, through policies, rules and specific actions of intervention to obtain more equitable relationships, which is undoubtedly a pioneering advance within governmental organizations

Añadiendo valor a los trabajos de fin de Grado: Una propuesta interdisciplinar

El trabajo de fin de Grado supone un reto para la educación pública superior. El legislador ha optado por esta alternativa ante los beneficios que la investigación de los estudiantes de Grado puede ofrecer a la sociedad. Sin embargo, esta iniciativa, incorrectamente ejecutada, puede terminar siendo contraproducente: podría producir un sinnúmero de trabajos de Grado, con un coste de miles de millones de euros, pero sin ningún valor real más allá del mero cumplimiento de un requisito administrativo. Ante esta posibilidad, el presente trabajo encuadra el problema en el contexto actual de la universidad. Alerta de este riesgo, diagnostica sus causas y propone una solución de tipo interdisciplinar a nivel de la relación docente que puede contribuir a paliar una parte de las debilidades del sistema. El empleo de grupos formativos en seminarios, que sean compatibles con direcciones individuales, puede mejorar la eficacia de nuestra universidad sin afectar de forma apreciable a su eficiencia. Esta educación interdisciplinar prepararía al estudiante para que esté en disposición de añadir más valor a su TFG

Identidad, emociones y participación política en el movimiento estudiantil Chileno

105 p.La participación política, como acción colectiva en movimientos sociales, puede ser motivada tanto por factores instrumentales como emocionales, que han sido estudiados como vías distintas. El presente estudio fue llevado a cabo en una muestra de estudiantes de diferentes carreras de la Universidad de Talca, para analizar el grado de la relación entre la identidad colectiva politizada, el posicionamiento político, y las emociones, sobre la intención de participación y participación política. Los análisis de estadísticos descriptivos, correlaciones, y fiabilidad y validez, revelaron que tanto la identidad politizada como la intención de participación no violenta, influencian directamente la participación política no violenta. Asimismo, la participación política no violenta, junto a la intención de participación violenta y emociones positivas frente a los actos de protesta, explican en gran medida la participación violenta ejercida por un sujeto en la acción colectiva dentro de un movimiento social. Los resultados además muestran que los sujetos de posicionamiento político de izquierda, que al mismo tiempo comparten las demandas del movimiento social, experimentan más emociones negativas y positivas, lo cual se asoció con una mayor intención de participación no violenta.Palabras clave: Movimiento Estudiantil, Movimientos Sociales, Acción Colectiva, Participación Política, Intención de Participación, Emociones Negativas, Emociones Positivas, Identidad Politizada

The challenge of care continuity in complex chronic patients from nurses’ perspective

Introducción. La enfermedad crónica compleja requiere de un modelo asistencial basado en equipos multidisciplinares. El objetivo del estudio fue analizar el desarrollo del liderazgo enfermero en el manejo del paciente crónico complejo (PCC) e identificar cómo gestiona los recursos en la atención y seguimiento de estos pacientes. Método. Estudio cualitativo descriptivo, mediante observación participante, entrevistas en profundidad a 7 profesionales sanitarios y un grupo de discusión con 9 profesionales de enfermería de centros de Atención Primaria madrileños, seleccionados mediante muestreo intencional. Para el análisis del discurso se siguió el procedimiento propuesto por Conde: determinación de las posiciones discursivas, creación y análisis de las configuraciones simbólicas, análisis e interpretación de las configuraciones semánticas y elaboración del discurso. Resultados. Del discurso emergieron dos dimensiones de significado del liderazgo y la gestión enfermera en el manejo del PCC: a) el profesional de enfermería, líder de los cuidados: se reconoce la necesidad de liderazgo de los enfermeros y de mejorar las estructuras de coordinación, y b) el profesional de enfermería, gestor de recursos en la atención al PCC, en relación con los riesgos sociosanitarios y la coordinación de los recursos. Conclusiones. Los hallazgos resaltan la gestión de casos y la atención domiciliaria como los pilares centrales para el manejo eficaz del PCC, donde enfermería ocupa una posición privilegiada.Introduction. The complex chronic disease requires a model of care based found on multidisciplinary teams. The aim of this study was to analyse the development of nursing leadership in managing the complex chronic patient (CCP) and to identify how the resources for the attention and follow up of these patients are managed. Method. A qualitative descriptive approach was followed through participant observation, in-depth interviews to 7 health professionals (5 nurses, a doctor, and a social worker) and a discussion group with 9 Primary Health Care nurses from a intentional sample. Discourse analysis was undertaken following Conde approach: fixing discursive positions, creating and analysing symbolic configurations, analysing and interpreting semantic configurations and drawing up the discourse. Results. From discourse analysis two main dimensions emerged on the nursing leadership and management: a) nursing as the leader of care: the need of nursing leadership and of improvement in the coordination structures were recognized, and b) nursing as resources manager in the CCP care related to social and health risks and resources coordination. Conclusions. Our findings enhance the case management and the home delivery care as foundations to effective handle of CCP, where nursing has a privileged role

Motor neuron preservation and decrease of in vivo TDP-43 phosphorylation by protein CK-1δ kinase inhibitor treatment

athogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a devastating disease where no treatment exists, involves the compartmentalization of the nuclear protein TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) in the cytoplasm which is promoted by its aberrant phosphorylation and others posttranslational modifications. Recently, it was reported that CK-1δ (protein casein kinase-1δ) is able to phosphorylate TDP-43. Here, the preclinical efficacy of a benzothiazole-based CK-1δ inhibitor IGS-2.7, both in a TDP-43 (A315T) transgenic mouse and in a human cell-based model of ALS, is shown. Treatment with IGS-2.7 produces a significant preservation of motor neurons in the anterior horn at lumbar level, a decrease in both astroglial and microglial reactivity in this area, and in TDP-43 phosphorylation in spinal cord samples. Furthermore, the recovery of TDP-43 homeostasis (phosphorylation and localization) in a human-based cell model from ALS patients after treatment with IGS-2.7 is also reported. Moreover, we have shown a trend to increase in CK-1δ mRNA in spinal cord and significantly in frontal cortex of sALS cases. All these data show for the first time the in vivo modulation of TDP-43 toxicity by CK-1δ inhibition with IGS-2.7, which may explain the benefits in the preservation of spinal motor neurons and point to the relevance of CK-1δ inhibitors in a future disease-modifying treatment for ALS

Tideglusib, a Non-ATP Competitive Inhibitor of GSK-3β as a Drug Candidate for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is the most common degenerative motor neuron disease in adults. About 97% of ALS patients present TDP-43 aggregates with post-translational modifications, such as hyperphosphorylation, in the cytoplasm of affected cells. GSK-3β is one of the protein kinases involved in TDP-43 phosphorylation. Up-regulation of its expression and activity is reported on spinal cord and cortex tissues of ALS patients. Here, we propose the repurposing of Tideglusib, an in-house non-ATP competitive GSK-3β inhibitor that is currently in clinical trials for autism and myotonic dystrophy, as a promising therapeutic strategy for ALS. With this aim we have evaluated the efficacy of Tideglusib in different experimental ALS models both in vitro and in vivo. Moreover, we observed that GSK-3β activity is increased in lymphoblasts from sporadic ALS patients, with a simultaneous increase in TDP-43 phosphorylation and cytosolic TDP-43 accumulation. Treatment with Tideglusib decreased not only phospho-TDP-43 levels but also recovered its nuclear localization in ALS lymphoblasts and in a human TDP-43 neuroblastoma model. Additionally, we found that chronic oral treatment with Tideglusib is able to reduce the increased TDP-43 phosphorylation in the spinal cord of Prp-hTDP-43A315T mouse model. Therefore, we consider Tideglusib as a promising drug candidate for ALS, being proposed to start a clinical trial phase II by the end of the year

Starkeya nomas sp. nov., a prosthecate and budding bacterium isolated from an immunocompromized patient

Strain HF14-78462T is an environmental bacterium found in clinical samples from an immunocompromized patient in 2014 at Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia, Spain). Phenotypically, strain HF14-78462T cells were Gram-stain-negative, aerobic, non-spore forming and non-motile small rods which formed mucous and whitish-translucent colonies when incubated at 20-36 °C. Phylogenetic analyses based on the 16S rRNA genes and the whole genomes of closest sequenced relatives confirmed that strain HF14-78462T is affiliated with the genus Starkeya. The strain was oxidase, catalase and urease positive; but indole, lysine decarboxylase, ornithine decarboxylase and DNase negative, did not produce H2S and was able to utilize a wide variety of carbon sources including acetamide, adonitol, amygdalin, l-arabinose, citric acid, glucose, mannitol and melibiose. Unlike Starkeya novella and Starkeya koreensis, strain HF14-78462T failed to grow in thiosulphate-oxidizing media and had a narrower temperature growth range. Its genome was characterized by a size of 4.83 Mbp and a C+G content of 67.75 mol%. Major fatty acids were C18:1 ω7c, cyclo C19 : 0 and C16 : 0, its polar acids were diphosphatidylglycerol, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol and an aminophospholipid; while the ubiquinones were Q9 (1.8 %) and Q10 (98.2 %). Digital DNA-DNA hybridization values were 41 and 41.4 against S. novella and S. koreensis, respectively, while average nucleotide identity values were around 84 %. Phenotypic, average nucleotide identity and phylogenomic comparative studies suggest that strain HF14-78462T is a new representative of the genus Starkeya and the name Starkeya nomas sp. nov. is proposed. The type strain is HF14-78462T (=CECT 30124T=LMG 31874T).Financial support was obtained by the IIS project 2013/0437.S