Επίδραση της παρασυμπαθομιμητικής δράσης των χαμηλών δόσεων σκοπολαμίνης στον τόνο του αυτόνομου νευρικού συστήματος και στη θεραπεία της ισχαιμικής καρδιακής νόσου

Previous studies have suggested that patients with coronary artery disease have disturbances of the autonomic nervous system, which involve a reduction in parasympathetic tone. However, the precise role of autonomic nervous activity in the pathophysiology of myocardial ischemia is not clearly determined. Although the role of b-blockade in this field is well established, the effect of the drugs, which act in the parasympathetic branch, remains unknown. The aim of this study was to investigate: 1. The changes in the autonomic nervous system activity that involve in the pathogenesis of ischemic episodes. 2. The effect of transdermal scopolamine - a drug that in small doses increases tonic and reflex vagal outflow in healthy volunteers - in myocardial ischemia and its role as an adjunctive treatment for ischemic heart disease. Spectral analysis of heart rate variability was used to assess changes in the autonomic nervous system 10 min before, during and 10 min after 110 ischemic episodes in patients with stable coronary disease. In the most of diurnal episodes there was an increase in LF/HF ratio due to HF withdrawal that started before the onset of the ischemic episode. All nocturnal episodes also revealed an increase in the LF/HF ratio, which shows that the autonomic nervous system plays a significant role in triggering ischemic episodes. We also assessed whether transdermal scopolamine increases vagal tone in patients with severe coronary artery disease in comparison with healthy individuals and whether it might have an antiischemic effect. We found that patients with severe coronary artery disease have decreased time domain indexes of heart rate variability compared with healthy subjects. Transdermal scopolamine increased time domain measures and reduced the total number of ischemic episodes and their total duration. Transdermal scopolamine also increased treadmill exercise duration and the time to 1-min ST depression, while maximum ST depression was reduced. Finally, we investigated the ventricular ectopic activity before and after treatment with transdermal scopolamine in patients with stable coronary disease. We also assessed the relationship between the ventricular arrhythmiogenesis and myocardial ischemia. We did not find any difference in ventricular ectopic activity in the patients under scopolamine treatment. However, there was a significant reduction in transient ischemia in those patients that resulted in a reduction of ventricular ectopic activity related with ischemic episodes. In conclusion, the transdermal administration of scopolamine causes an increase in the indices of heart rate variability in patients with severe but uncomplicated coronary disease. Scopolamine also reduced the incidence and duration of ischemic episodes and improved the exercise test parameters. However the long-term results of its administration remains to be evaluated.Τα τελευταία χρόνια δίδεται ιδιαίτερη σημασία στις διαταραχές που παρουσιάζει ο τόνος του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Ωστόσο, ο ρόλος του στη παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων δεν έχει πλήρως ξεκαθαρισθεί. Αν και μέχρι σήμερα στην ισχαιμική καρδιακή νόσο, έχουν χρησιμοποιηθεί φάρμακα που επιδρούν στο συμπαθητικό, π.χ. αναστολείς των β-υποδοχέων, δεν έχει διερευνηθεί αρκετά η δράση των φαρμάκων που δρουν στο παρασυμπαθητικό. Η παρούσα εργασία είχε τους παρακάτω δύο στόχους: 1) Να μελετήσει τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και τη συμβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στη παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων. 2) Να εξετάσει την επίδραση της διαδερμικής χορήγησης σκοπολαμίνης - ενός φαρμάκου που σε χαμηλές δόσεις ενισχύει τον τόνο του παρασυμπαθητικού - ως θεραπευτικής παρέμβασης σε ασθενείς με ισχαιμικά επεισόδια και ανεπίπλεκτη σταθερή στεφανιαία νόσο. Στην πρώτη περίπτωση ερευνήσαμε την συμβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην παθογένεση των ισχαιμικών επεισοδίων, όπως αυτή εκφράζεται με τη βοήθεια της φασματικής ανάλυσης της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας. Μελετήσαμε τις μεταβολές του LF, HF και LF/HF 10 λεπτά πριν, κατά τη διάρκεια και 10 λεπτά μετά, σε 110 ισχαιμικά επεισόδια Παρατηρήσαμε ότι στη πλειοψηφία τους τα ημερήσια παρουσίαζαν μία αύξηση του λόγου LF/HF εξαιτίας μιας παρατηρούμενης απόσυρσης του παρασυμπαθητικού, η οποία ξεκινούσε πριν την έναρξη του ισχαιμικού επεισοδίου. Σε αντίθεση με τα ημερήσια, όλα τα νυκτερινά είχαν παρόμοια συμπεριφορά και έδειχναν αύξηση του λόγου LF/HF η οποία δεν οφειλόταν μόνο σε απόσυρση του παρασυμπαθητικού αλλά και σε ταυτόχρονη αύξηση του τόνου του συμπαθητικού. Αν και δεν είναι η μοναδική αιτία, το αυτόνομο νευρικό σύστημα παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των περισσότερων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια του 24-ώρου σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο. Η βαθμιαία απόσυρση του παρασυμπαθητικού φαίνεται να είναι κοινός παρανομαστής στα παραπάνω επεισόδια. Για τη μελέτη του δεύτερου ερωτήματος εξετάσαμε την δράση της σκοπολαμίνης στα ισχαιμικά επεισόδια σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη σοβαρή στεφανιαία νόσο και διερευνήσαμε και τη δράση της στο αυτόνομο νευρικό σύστημα συγκριτικά με υγιή άτομα. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς με σοβαρή ανεπίπλεκτη στεφανιαία νόσο είχαν σημαντικά χαμηλότερους δείκτες μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Η διαδερμική χορήγηση σκοπολαμίνης αύξανε στατιστικά σημαντικά τους δείκτες της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Επίσης, το φάρμακο μείωνε σημαντικά το συνολικό αριθμό και τη συνολική διάρκεια των ισχαιμικών επεισοδίων λεπτά ανά άρρωστο. Αντίθετα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές. Επιπλέον, ερευνήσαμε την επίδραση της διαδερμικής χορήγησης σκοπολαμίνης στην ικανότητα για άσκηση και στον ουδό ισχαιμίας συγκριτικά με ένα εικονικό φάρμακο. Βρέθηκε ότι μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης η διάρκεια της άσκησης αυξήθηκε σημαντικά, βελτιώθηκε ο ουδός ισχαιμίας και μειώθηκε η μέγιστη κατάσπαση του ST κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας. Τέλος, μελετήσαμε την επίδραση χαμηλών δόσεων σκοπολαμίνης στην κοιλιακή αρρυθμιογένεση που εμφανίζουν ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο. Μελετήσαμε τον αριθμό και τη διάρκεια των ισχαιμικών επεισοδίων που παρουσίαζαν, το βαθμό της κοιλιακής αρρυθμιογένεσης, την οποία εξετάσαμε ανάλογα με το αν σχετιζόταν με ισχαιμία ή όχι. Αν και βρέθηκε σημαντική μείωση των ισχαιμικών επεισοδίων μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης εντούτοις η συνολική κοιλιακή αρρυθμιογένεση δεν μειώθηκε σημαντικά μετά τη χορήγηση σκοπολαμίνης. Ωστόσο, εξαιτίας της μείωσης των ισχαιμικών επεισοδίων παρατηρήθηκε και μείωση της κοιλιακής αρρυθμιογένεσης που σχετιζόταν με αυτά Τα παραπάνω αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η διαδερμική χορήγηση σκοπολαμίνης βελτιώνει τις διαταραχές της ισορροπίας του αυτόνομου σε ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία νόσο, γεγονός που πιθανώς οδηγεί σε βελτίωση της πρόγνωσης αυτών των ασθενών. Αν και αυτό χρήζει περαιτέρω διερεύνησης, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική αντιϊσχαιμική θεραπεία σε τέτοιους ασθενείς

Pathological Left Ventricular Hypertrophy and Stem Cells: Current Evidence and New Perspectives

Left ventricular hypertrophy (LVH) is a strong predictor of adverse cardiovascular outcomes. It is the result of complex mechanisms that include not only an increase in protein synthesis and cell size but also proliferating cardiac progenitor cells and the influx of bone marrow-derived cells developing into cardiomyocytes. Stem and progenitor cells are known to contribute to the renewal of adult mammalian cardiomyocytes in case of myocardial injury or pressure and volume overload. They are activated in LVH and play a regulatory role in myocardial repair. They have high proliferative potential and secrete numerous cytokines, growth factors, and microRNAs that play important roles in cell differentiation, cardiac remodeling, and neovascularization. They are mobilized in response to either mechanical or chemical stimuli, hormones, or pharmacologic agents. Another important source of progenitor cells is the epicardial layer. It appears that precursor cells migrate from the epicardium to the myocardium in order to interact with myocardial cells. In addition, migratory cells participate in the formation of almost all cardiac structures in myocardial hypertrophy. Although the pathophysiological mechanisms are still obscure and further studies are required, their properties may open the door to regenerative cell therapy for the prevention of adverse remodeling

Detection of abnormal left ventricular geometry in patients without cardiovascular disease through machine learning: An ECG‐based approach

Cardiac remodeling is recognized as an important aspect of cardiovascular disease (CVD) progression. Machine learning (ML) techniques were applied to basic clinical parameters and electrocardiographic features, in order to detect abnormal left ventricular geometry (LVG) even before the onset of left ventricular hypertrophy (LVH), in a population without established CVD. The authors enrolled 528 patients with and without essential hypertension, but no other indications of CVD. All patients underwent a full echocardiographic evaluation and were classified into 3 groups; normal geometry (NG), concentric remodeling without LVH (CR), and LVH. Abnormal LVG was identified as increased relative wall thickness (RWT) and/or left ventricular mass index (LVMi). The authors trained supervised ML models to classify patients with abnormal LVG and calculated SHAP values to perform feature importance and interaction analysis. Hypertension, age, body mass index over the Sokolow‐Lyon voltage, QRS‐T angle, and QTc duration were some of the most important features. Our model was able to distinguish NG from CR+LVH combined, with 87% accuracy on an unseen test set, 75% specificity, 97% sensitivity, and area under the receiver operating curve (AUC/ROC) equal to 0.91. The authors also trained our model to classify NG and CR (NG + CR) against those with LVH, with 89% test set accuracy, 93% specificity, 67% sensitivity, and an AUC/ROC value of 0.89, for a 0.4 decision threshold. Our ML algorithm effectively detects abnormal LVG even at early stages. Innovative solutions are needed to improve risk stratification of patients without established CVD, and ML may enable progress in this direction

Long-term serial changes in platelet activation indices following sirolimus elution and bare metal stent implantation in patients with stable coronary artery disease

Background: Platelet activation is crucial in the development of stent thrombosis following percutaneous coronary intervention (PCI). We carried out a long-term assessment of multiple factors implicated in the thrombotic process and monitored markers of platelet activation after the implantation of sirolimus-eluting stents (SES) in patients with stable coronary artery disease (CAD). Additionally, we compared these findings with those after bare-metal stent (BMS) implantation. Methods: A cohort of 47 consecutive patients, aged 70% narrowing of the lumen) of one major epicardial coronary artery and stable CAD underwent successful elective PCI. Patients were randomly allocated to SES (n = 25) or BMS (n = 22). Venous blood was obtained 24 hours before and 24 hours, 48 hours, 1 month, and 6 months after PCI for measurements of plasma levels of sP-selectin, von Willebrand Factor (vWF), fibrinogen, d-dimer, sCD40, factor VIII, b-thromboglobulin (b-TG) and platelet factor 4 (PF-4). Results: There were no significant differences between the two groups in levels of fibrinogen or d-dimers in peripheral blood. However, we observed a significant kinetic effect (p<0.001) and stent-effect (p<0.015) on vWF levels and a significant kinetic effect (p = 0.012) on factor VIII, sP-selectin (p = 0.04), b-TG (p<0.001), and PF4 (p = 0.016). A trend towards a significant stent effect on sCD40 was also detected (p = 0.06). Conclusions: SES and BMS did not show significant differences in relationship to markers of platelet activation and coagulation in patients with stable CAD. Although some markers showed an increase after stent implantation, they returned to the initial levels 6 months later. Keywords: Stents, Platelet activation, Coronary artery diseas

The Tree of Sirtuins and the Garden of Cardiovascular Youth

Sirtuins (SIRTs) are a class of nicotine adenine dinucleotide (NAD+)-dependent proteins which participate in numerous molecular pathways involved in various age-related human diseases, such as type II diabetes, cardiovascular (CV) diseases and cancer. They have a major role in apoptosis, inflammation, oxidative stress and metabolism regulation, traits that have a great impact on CV physiology and pathology. Their unique profile of NAD+ energy dependency makes them an appealing target for human intervention in cellular and metabolic processes. This review focuses on the recent advances of SIRTs research aiming to shed light on the emerging roles of SIRTs in the pathophysiology of CV and metabolic diseases

Clinical characteristics and management of patients with diabetes mellitus and stable coronary artery disease in daily clinical practice. The SCAD-DM Registry

Background: Patients with diabetes mellitus (DM) and coronary artery disease (CAD) represent a high-risk population, where comorbidities are common and the progression of coronary heart disease is relatively rapid and extensive. The present survey, conducted nationwide in a Eurozone country, Greece, with a properly organized national health system, aimed to record specific data from a significant number of patients with diabetes and documented stable CAD (SCAD). Methods and results: We conducted our survey across the country, in private and public primary, secondary, and tertiary care centers. A total of 1900 patients aged 71 +/- 10 years old who suffered from both DM and chronic coronary syndromes were registered. Of the patients registered, 574 (30.24%) were women. It was found that 506 (26.6%) of the 1900 surveyed patients showed typical angina symptoms, while another 560 (29.5%) patients had developed angina-equivalent symptoms according to their history. Additionally, 324 (17%) patients had atypical symptoms that could not easily be attributed to existing CAD and the remaining 510 (26.8%) of the 1900 patients did not exhibit any angina symptoms during their daily activities. Functional testing for myocardial ischemia was not performed in 833 patients (43.8%). Myocardial scintigraphy was the most commonly used noninvasive technique (644 patients, 34%), while 492 patients (25.9%) had an exercise test and 159 (8.4%) underwent stress echocardiography. Conclusion: Real-world data in this specific high-risk population of diabetic patients with SCAD offer the opportunity to identify and improve diagnostic and therapeutic practice in the healthcare system of a European Union country. (C) 2020 Hellenic Society of Cardiology. Publishing services by Elsevier B.V