Dendritic cell-based therapeutic cancer vaccines

En los últimos años la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado. El mayor conocimiento de la biología tumoral y de la inmunología ha permitido desarrollar tratamientos racionales manipulando el sistema inmunitario con importante impacto clínico. Entre otras estrategias de inmunoterapia contra el cáncer se ha explorado el uso de vacunas terapéuticas basadas en células dendríticas (CD). Las CD son células de origen hematopoyético, que expresan constitutivamente moléculas presentadoras de antígeno, y son funcionalmente las inductoras más potentes de la activación y proliferación de linfocitos T a los que presentan antígenos. Los linfocitos T CD8+ proliferan y adquieren capacidad citotóxica cuando reconocen su antígeno específico presentado en la superficie de CD, aunque solo algunos tipos de CD pueden presentar antígenos internalizados desde el exterior celular a precursores de linfocitos T citotóxicos (a esta función se la llama presentación cruzada). Explotar la inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa eficaz se considera una buena opción por su especificidad y prolongada duración de la respuesta. Las CD, gracias a su particular capacidad de presentación antigénica y de estimulación linfocitaria, son capaces de revertir la respuesta inmunitaria antitumoral deficiente que presentan algunos pacientes con cáncer. Las CD se pueden obtener a partir de distintas fuentes, empleando diversos protocolos para generar diferenciación y maduración, y se administran por diversas vías como son subcutánea, intravenosa o intranodal. La gran variedad de protocolos en los que se aplican las CD explica los resultados clínicos tan heterogéneos que se han comunicado hasta la fecha.In recent years immunotherapy has revolutionized the treatment of patients with advanced cancer. The increased knowledge in the tumor immune-biology has allowed developing rational treatments by manipulation of the immune system with significant clinical impact. This rapid development has significantly changed the prognosis of many tumors without treatment options up to date. Other strategies have explored the use of therapeutic vaccines based on dendritic cells (DC) by inducing antitumor immunity. DC are cells of hematopoietic origin, constitutively expressing molecules capable to present antigens, that are functionally the most potent inducers of the activation and proliferation of antigen specific T lymphocytes. The CD8+ T cells proliferate and acquire cytotoxic capacity after recognizing their specific antigen presented on the surface of DC, although only some types of DC can present antigens internalized from outside the cell to precursors of cytotoxic T lymphocytes (this function is called cross-presentation) requiring translocation mechanisms of complex antigens. The induction of an effective adaptive immune response is considered a good option given its specificity, and prolonged duration of response. The DC, thanks to its particular ability of antigen presentation and lymphocyte stimulation, are able to reverse the poor antitumor immune response experienced by patients with cancer. The DC can be obtained from various sources, using different protocols to generate differentiation and maturation, and are administered by various routes such as subcutaneous, intravenous or intranodal. The wide variety of protocols resulted in heterogeneous clinical responses.Fil: Rizzo, Manglio Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto de Investigaciones Médicas Aplicadas. Laboratorio de Terapia Génica y Celular; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones y Transferencia del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires. Universidad Nacional del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigaciones y Transferencia del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Instituto de Investigaciones Médicas Aplicadas. Laboratorio de Terapia Génica y Celular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Diseño de sistema de abastecimiento de agua potable en el casco urbano de la Paz Centro

En el presente estudio se pretende desarrollar una propuesta de diseño de abastecimiento de agua potable en la ciudad de la Paz Centro, con este diseño se pretende que se satisfaga todas las problemáticas que se presentan y así se estará elevando las condiciones de vida de dichos pobladores

Targeting ADCC: A different approach to HER2 breast cancer in the immunotherapy era

The clinical outcome of patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplified breast carcinoma (BC) has improved with the development of anti-HER2 targeted therapies. However, patients can experience disease recurrence after curative intent and disease progression in the metastatic setting. In the current era of evolving immunotherapy agents, the understanding of the immune response against HER2 tumor cells developed by anti-HER2 antibodies (Abs) is rapidly evolving. Trastuzumab therapy promotes Natural Killer (NK) cell activation in patients with BC overexpressing HER2, indicating that the efficacy of short-term trastuzumab monotherapy, albeit direct inhibition of HER, could also be related with antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Currently, dual HER2 blockade using trastuzumab and pertuzumab is the standard of care in early and advanced disease as this combination could confer an additive effect in ADCC. In patients with disease relapse or progression, ADCC may be hampered by several factors such as FcγRIIIa polymorphism and an immunosuppressive environment, among others. Hence, new drug development strategies are being investigated aiming to boost the ADCC response triggered by anti-HER2 therapy. In this review, we summarize these strategies and the rationale, through mAbs engineering and combinatorial strategies, focusing on clinical results and ongoing trials.Fil: Mandó, Pablo. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Rivero, Sergio G.. Instituto Alexander Fleming.; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Pinkasz, Marina. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Levy, Estrella Mariel. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Overexpression of SPARC obliterates the in vivo tumorigenicity of human hepatocellular carcinoma cells

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cancer and the third leading cause of cancer-related death worldwide. Current treatments are extremely disappointing. SPARC (Secreted protein, acidic and rich in cysteine) is a matricellular glycoprotein with differential expression in several tumors, including HCC, which significance remains unclear. We infected HCC cells (HepG2, Hep3B and Huh7) with an adenovirus expressing SPARC (AdsSPARC) to examine the role of SPARC expression on HCC cells and its effect on tumor aggressiveness. The in vitro HCC cells substrate-dependent proliferation and cell cycle profile were unaffected; however, SPARC overexpression reduced HCC proliferation when cells were grown in spheroids. A mild induction of cellular apoptosis was observed upon SPARC overexpression. SPARC overexpression resulted in spheroid growth inhibition in vitro while no effects were found when recombinant SPARC was exogenously applied. Moreover, the clonogenic and migratory capabilities were largely decreased in SPARC-overexpressing HCC cells, altogether suggesting a less aggressive HCC cell phenotype. Consistently, AdsSPARC-transduced cells showed increased E-cadherin expression and a concomitant decrease in N-cadherin expression. Furthermore, SPARC overexpression was found to reduce HCC cell viability in response to 5-FU-based chemotherapy in vitro, partially through induction of apoptosis. In vivo experiments revealed that SPARC overexpression in HCC cells inhibited their tumorigenic capacity and increased animal survival through a mechanism that partially involves host macrophages. Our data suggest that SPARC overexpression in HCC cells results in a reduced tumorigenicity partially through the induction of mesenchymal-to-epithelial transition (MET). These evidences point to SPARC as a novel target for HCC treatment.Fil: Atorrasagasti, María Catalina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Aquino, Jorge Benjamin. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bolontrade, Marcela Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Peripheral changes in immune cell populations and soluble mediators after anti-PD-1 therapy in non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma patients

Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and renal cell carcinoma (RCC) have shown benefit from anti-PD-1 therapies. However, not all patients experience tumor shrinkage, durable responses or prolonged survival, demonstrating the need to find response markers. In blood samples from NSCLC and RCC patients obtained before and after anti-PD-1 treatment, we studied leukocytes by complete blood cell count, lymphocyte subsets using flow cytometry and plasma concentration of nine soluble mediators, in order to find predictive biomarkers of response and to study changes produced after anti-PD-1 therapy. In baseline samples, discriminant analysis revealed a combination of four variables that helped differentiate stable disease-response (SD-R) from progressive disease (PD) patients: augmented frequency of central memory CD4+ T cells and leukocyte count was associated with response while increased percentage of PD-L1+ natural killer cells and naïve CD4+ T cells was associated with lack of response. After therapy, differential changes between responders and non-responders were found in leukocytes, T cells and TIM-3+ T cells. Patients with progressive disease showed an increase in the frequency of TIM-3 expressing CD4+ and CD8+ T cells, whereas SD-R patients showed a decrease in these subsets. Our findings indicate that a combination of immune variables from peripheral blood (PB) could be useful to distinguish response groups in NSCLC and RCC patients treated with anti-PD-1 therapy. Frequency of TIM-3+ T cells showed differential changes after treatment in PD vs SD-R patients, suggesting that it may be an interesting marker for monitoring progression during therapy.Fil: Juliá, Estefanía Paula. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Mandó, Pablo. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cueto, Gerardo Ruben. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Tsou, Florencia. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Luca, Romina. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; ArgentinaFil: Pupareli, Carmen. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Bravo, Alicia Inés. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Presidente Peron; ArgentinaFil: Astorino, Walter. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Mordoh, José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Martín, Claudio. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Levy, Estrella Mariel. Fundación Cáncer. Centro de Investigaciones Oncológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

High neutrophil to lymphocyte ratio and decreased CD69+NK cells represent a phenotype of high risk in early-stage breast cancer patients

Purpose: Breast cancer (BC) is a highly heterogeneous disease presenting a broad range of clinical and molecular characteristics. In the past years, a growing body of evidence demonstrated that immune response plays a significant role in cancer outcome. However, immune prognostic markers are not completely validated in clinical practice in BC patients. Materials and methods: With the aim to characterize immune features, several parameters were analyzed in peripheral blood at diagnosis of 85 nonmetastatic BC patients between April 2011 and July 2014. Results: With a median follow-up of 38.6 months, peripheral blood analysis of BC patients (stages I, II, and III) showed that total lymphocyte and T lymphocyte counts were augmented in nonrelapsed patients. Also, a higher neutrophil-to-lymphocytes ratio was associated with prolonged disease-free survival. Natural killer cell receptor analysis revealed that early activation receptor CD69 was associated with a better outcome. Conclusion: This preliminary evidence is in accordance with the concept of immune surveillance. We suggest an “immune phenotype” that provides relevant prognostic information in early-stage BC patients and which could be useful in the decision-making process.Fil: Mandó, Pablo. Oncology Research Center; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Instituto Alexander Fleming; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Roberti, María Paula. Oncology Research Center; ArgentinaFil: Juliá, Estefanía Paula. Oncology Research Center; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Pampena, María Betina. Oncology Research Center; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: de la Puente, Constanza Pérez. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Loza, Carlos Martín. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Ponce, Carolina. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Nadal, Jorge. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Coló, Federico Andres. Instituto Alexander Fleming; ArgentinaFil: Mordoh, José. Oncology Research Center; ArgentinaFil: Levy, Estrella Mariel. Instituto Alexander Fleming; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

La modulación de la expresión de ácido hialurónico reduce la resistencia a la quimioterapia de células iniciadoras de tumor en cáncer de pulmón experimental

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) progresan o recaen luego del tratamiento con taxanos-platinos. En el microambiente tumoral (TME) las cancer stem cells (CSCs), que expresan CD133, están involucradas en la recurrencia. El ácido hialurónico (HA) del TME regula, en parte, la función de las CSCs. Analizamos HA en el TME y si su modulación con la cumarina 4-Methylumbelliferona (4Mu) modifica las propiedades de las CSCs. Utilizamos líneas murinas (Lewis Lung Carcinoma; LLC) y humanas (A549) para evaluar viabilidad luego de la exposición al paclitaxel, pemetrexed o cisplatino, o combinados con 4Mu. Analizamos sintasas HAS y hialuronidasas HYAL y factores de transcripción de CSCs a partir de datos de pacientes (TCGA) y por qPCR. Aislamos células CD133+ y estudiamos la expresión de HA y la capacidad clonogénica y tumorigénica. Observamos que los tumores de LLC producen HA, generado en parte por estas células. El 8.53 ± 0.35% de LLC son CD133+, y expresan más HA y CD44 en comparación a las CD133- (p<0,05). El análisis de TCGA mostró que HAS3 se correlaciona positivamente con los niveles de KLF4 y SOX2, pero HYAL2 se correlaciona inversamente con la expresión de SOX2. La viabilidad de las CD133+ tratadas con 4Mu+quimioterapia (Qx) y la expresión génica de HAS, CD44, CD47 y SOX2 disminuyeron significativamente (p<0.05). A partir de estos hallazgos, sugerimos que la inhibición de HA podría aumentar la susceptibilidad de las CSCs a la Qx, mejorando su eficacia y/o previniendo la recurrencia del tumor.Many patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) will progress or relapse after treatment with platinum-taxanes. Tumors are composed by a bulk of cells including cancer stem cells (CSCs), which express CD133, and are involved in recurrence. Hyaluronic acid (HA) a glycosaminoglycan of tumor microenvironment (TME) regulates, in part, the function of the CSCs. The aim of this work was to analyze HA in TME and if its modulation using coumarin 4-Methylumbelliferone (4Mu) modifies the properties of the CSCs. We used murine (Lewis Lung Carcinoma; LLC) and human (A549) lines to evaluate cell viability after exposure to paclitaxel, pemetrexed or cisplatin, alone or combined with 4Mu. Expression of HA synthases (HAS), hyaluronidase HYAL and CSC transcription factors were analyzed from patient data (TCGA) and by qPCR. We isolated CD133+ cells and studied the expression of HA before and after the treatments. We evaluated clonogenic and tumorigenic capacity. We observed that LLC tumors produce HA, generated in part by these cells. The 8.53 ± 0.35% of LLC are CD133+, and express more HA and CD44 compared to CD133- (p<0.05). The TCGA analysis showed that HAS3 is positively correlated with the levels of KLF4 and SOX2, while HYAL2 is inversely correlated with the expression of SOX2. The viability of CD133+ treated with 4Mu+chemotherapy (Qx) and the gene expression of HAS, CD44, CD47 and SOX2 decreased significantly (p<0.05). Based on this evidence, we suggest that inhibition of HA could increase the susceptibility of CSCs to Qx, improving their effectiveness and/or preventing tumor recurrence.Fil: Gayet Preiss, Fernando. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Fusco, Mariel Alejandra. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Díaz Gutierrez, Marco Aurelio. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Ribatto, Pamela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin

Group cognitive analytic therapy for female survivors of childhood sexual abuse

Objectives: The effectiveness of cognitive analytic therapy delivered in groups has been under-researched considering the popularity of the approach. This study sought to investigate the effectiveness of 24 sessions of group cognitive analytic therapy (GCAT) delivered in routine practice for female survivors of childhood sexual abuse (CSA). Methods: In a longitudinal cohort design, N = 157 patients were treated with 24 sessions of GCAT. Validated outcome measures were administered at assessment, pre-GCAT, and post-GCAT. This enabled rates of reliable and clinically significant change to be compared between wait time and active group treatment. The uncontrolled treatment effect size was then benchmarked against outcomes from matched studies. Results: On the primary outcome measure, GCAT facilitated a moderate effect size of 0.34 with 11% of patients completing treatment meeting ‘recovery’ criteria. The dropout rate was 19%. Significant improvements in interpersonal functioning, anxiety, and well-being occurred during GCAT in comparison with wait time on secondary outcome measures. Conclusions: Group cognitive analytic therapy appears a promising intervention for adult female CSA survivors, with further controlled evaluation indicated