Evaluación del 18F-FDG, 11C-Metionina y 11C- Colina para la detección de infiltración tumoral en Mieloma Múltiple: estudio traslacional en modelos preclínico y clínico en pacientes

El Mieloma Múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y, a pesar de los avances terapéuticos, continúa siendo incurable. Se caracteriza por la infiltración tumoral ósea por células plasmáticas y, en algunos casos, lesiones extramedulares. Si bien el estándar para la evaluación de las lesiones óseas sigue siendo la radiología convencional, en los últimos años se han producido notables avances gracias a nuevas técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET)/Tomografía computarizada (TC) con glucosa marcada con flúor (18F-FDG) y se han explorado nuevos radiofármacos para mejorar el rendimiento diagnóstico de la FDG. Se comparó el rendimiento diagnóstico de tres radiofármacos (FDG, MET y COL) en la detección de infiltración tumoral de MM por PET/TC en un modelo murino mediante microPET e investigó la utilidad diagnóstica y el valor pronóstico de FDG y MET PET/TC en pacientes con mieloma. En el modelo preclínico, se comparó la captación de los trazadores FDG y MET explorando distintas líneas celulares in vitro, y también la sensibilidad y especificidad de FDG, MET y COL en un modelo murino de MM con tumor subcutáneo determinando la eficacia diagnóstica de FDG y MET en la valoración de respuesta al tratamiento con terapia convencional aislada (bortezomib), y en combinación (bortezomib, lenalidomida, dexametasona). En 52 pacientes, se realizó un estudio prospectivo utilizando FDG y MET comparando el rendimiento diagnóstico, analizando la correlación de los biomarcadores PET con parámetros analíticos de valor pronóstico conocido (β2 microglobulina, entre otros) así como el valor pronóstico de nuevos biomarcadores de imagen como el volumen metabólico tumoral (TMTV) y la carga tumoral metabólicamente activa con FDG (TLG) y MET (TLMU). La línea RPMI8226 demostró superior captación de MET que de FDG in vitro. En el modelo murino en los tumores RPMI8226 y MM1S, la COL mostró la menor sensibilidad. Tanto la FDG como la MET permitieron realizar un seguimiento adecuado de la progresión tumoral y reflejaron el efecto de los tratamientos empleados en mieloma, evidenciándose mayor control de la enfermedad con triple terapia que con bortezomib en monoterapia. La MET detectó infiltración tumoral en 6 pacientes (11%) con PET FDG negativo y detectó mayor número de lesiones que la FDG en 33/52 pacientes (63%). En el análisis univariante, los biomarcadores que se asociaron con la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron: >3 lesiones focales (HR 2.65, IC 95% 0.84-8.41, p= 0.097), >10 lesiones focales (HR 3.01, IC 95% 1.04-8.68, p= 0.041), TMTV>210 cm3 (HR 3.69, IC 95% 1.07-12.66, p= 0.038) y enfermedad extramedular (EM) (HR 4.19, IC 95% 1.25-14.08, p= 0.02) en FDG PET/TC, así como valores de TMTV>366 cm3 (HR 4.58, IC 95% 1.25-16.82, p= 0.02), TLMU>1448 g (HR 4, IC 95% 1.09-14.64, p= 0.04) y EM (HR 4.19, IC 95% 1.25-14.08, p= 0.02) en MET PET/TC. En el análisis univariante para la supervivencia global (SG), solamente se encontró asociación pronóstica con la EM en FDG y MET PET/TC (HR 4.92, IC 95% 1.15-21.04, p= 0.03). En el análisis multivariante, únicamente la presencia de >10 lesiones focales (HR 3.81, IC 95% 1.11-13.05, p= 0.033) y TMTV>210 cm3 (HR 3.26, IC 95% 0.89-11.88, p= 0.073) en FDG PET/TC fueron factores predictores de supervivencia independientes. En base a resultados obtenidos, se desestima la COL para la investigación de MM en el modelo murino. Tanto la FDG como la MET permiten realizar estudio de extensión y valoración de respuesta al tratamiento. En pacientes con MM se confirma el valor diagnóstico y pronóstico de la FDG. La MET es un radiofármaco con rendimiento diagnóstico superior a la FDG, postulándose por primera vez el valor pronóstico de TMTV, TLMU. Sin embargo, son necesarios estudios con mayor número de pacientes y seguimiento para confirmar el valor pronóstico, tal y como se ha reportado con FDG PET/TC

Evaluación del 18F-FDG, 11C-Metionina y 11C- Colina para la detección de infiltración tumoral en Mieloma Múltiple: estudio traslacional en modelos preclínico y clínico en pacientes

El Mieloma Múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y, a pesar de los avances terapéuticos, continúa siendo incurable. Se caracteriza por la infiltración tumoral ósea por células plasmáticas y, en algunos casos, lesiones extramedulares. Si bien el estándar para la evaluación de las lesiones óseas sigue siendo la radiología convencional, en los últimos años se han producido notables avances gracias a nuevas técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET)/Tomografía computarizada (TC) con glucosa marcada con flúor (18F-FDG) y se han explorado nuevos radiofármacos para mejorar el rendimiento diagnóstico de la FDG. Se comparó el rendimiento diagnóstico de tres radiofármacos (FDG, MET y COL) en la detección de infiltración tumoral de MM por PET/TC en un modelo murino mediante microPET e investigó la utilidad diagnóstica y el valor pronóstico de FDG y MET PET/TC en pacientes con mieloma. En el modelo preclínico, se comparó la captación de los trazadores FDG y MET explorando distintas líneas celulares in vitro, y también la sensibilidad y especificidad de FDG, MET y COL en un modelo murino de MM con tumor subcutáneo determinando la eficacia diagnóstica de FDG y MET en la valoración de respuesta al tratamiento con terapia convencional aislada (bortezomib), y en combinación (bortezomib, lenalidomida, dexametasona). En 52 pacientes, se realizó un estudio prospectivo utilizando FDG y MET comparando el rendimiento diagnóstico, analizando la correlación de los biomarcadores PET con parámetros analíticos de valor pronóstico conocido (β2 microglobulina, entre otros) así como el valor pronóstico de nuevos biomarcadores de imagen como el volumen metabólico tumoral (TMTV) y la carga tumoral metabólicamente activa con FDG (TLG) y MET (TLMU). La línea RPMI8226 demostró superior captación de MET que de FDG in vitro. En el modelo murino en los tumores RPMI8226 y MM1S, la COL mostró la menor sensibilidad. Tanto la FDG como la MET permitieron realizar un seguimiento adecuado de la progresión tumoral y reflejaron el efecto de los tratamientos empleados en mieloma, evidenciándose mayor control de la enfermedad con triple terapia que con bortezomib en monoterapia. La MET detectó infiltración tumoral en 6 pacientes (11%) con PET FDG negativo y detectó mayor número de lesiones que la FDG en 33/52 pacientes (63%). En el análisis univariante, los biomarcadores que se asociaron con la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron: >3 lesiones focales (HR 2.65, IC 95% 0.84-8.41, p= 0.097), >10 lesiones focales (HR 3.01, IC 95% 1.04-8.68, p= 0.041), TMTV>210 cm3 (HR 3.69, IC 95% 1.07-12.66, p= 0.038) y enfermedad extramedular (EM) (HR 4.19, IC 95% 1.25-14.08, p= 0.02) en FDG PET/TC, así como valores de TMTV>366 cm3 (HR 4.58, IC 95% 1.25-16.82, p= 0.02), TLMU>1448 g (HR 4, IC 95% 1.09-14.64, p= 0.04) y EM (HR 4.19, IC 95% 1.25-14.08, p= 0.02) en MET PET/TC. En el análisis univariante para la supervivencia global (SG), solamente se encontró asociación pronóstica con la EM en FDG y MET PET/TC (HR 4.92, IC 95% 1.15-21.04, p= 0.03). En el análisis multivariante, únicamente la presencia de >10 lesiones focales (HR 3.81, IC 95% 1.11-13.05, p= 0.033) y TMTV>210 cm3 (HR 3.26, IC 95% 0.89-11.88, p= 0.073) en FDG PET/TC fueron factores predictores de supervivencia independientes. En base a resultados obtenidos, se desestima la COL para la investigación de MM en el modelo murino. Tanto la FDG como la MET permiten realizar estudio de extensión y valoración de respuesta al tratamiento. En pacientes con MM se confirma el valor diagnóstico y pronóstico de la FDG. La MET es un radiofármaco con rendimiento diagnóstico superior a la FDG, postulándose por primera vez el valor pronóstico de TMTV, TLMU. Sin embargo, son necesarios estudios con mayor número de pacientes y seguimiento para confirmar el valor pronóstico, tal y como se ha reportado con FDG PET/TC

Dual targeting of the PI3K/Akt/mTOR pathway as an antitumor strategy in Waldenstrom macroglobulinemia

We have previously shown clinical activity of a mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 inhibitor in Waldenstrom macroglobulinemia (WM). However, 50% of patients did not respond to therapy. We therefore examined mechanisms of activation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR in WM, and mechanisms of overcoming resistance to therapy. We first demonstrated that primary WM cells show constitutive activation of the PI3K/Akt pathway, supported by decreased expression of phosphate and tensin homolog tumor suppressor gene (PTEN) at the gene and protein levels, together with constitutive activation of Akt and mTOR. We illustrated that dual targeting of the PI3K/mTOR pathway by the novel inhibitor NVP-BEZ235 showed higher cytotoxicity on WM cells compared with inhibition of the PI3K or mTOR pathways alone. In addition, NVPBEZ235 inhibited both rictor and raptor, thus abrogating the rictor-induced Akt phosphorylation. NVP-BEZ235 also induced significant cytotoxicity in WM cells in a caspase-dependent and -independent manner, through targeting the Forkhead box transcription factors. In addition, NVPBEZ235 targeted WM cells in the context of bone marrow microenvironment, leading to significant inhibition of migration, adhesion in vitro, and homing in vivo. These studies therefore show that dual targeting of the PI3K/mTOR pathway is a better modality of targeted therapy for tumors that harbor activation of the PI3K/mTOR signaling cascade, such as W

P-selectin Glycoprotein Ligand Regulates the Interaction of Multiple Myeloma Cells with the Bone Marrow Microenvironment

Interactions between multiple myeloma (MM) cells and the BM microenvironment play a critical role in the pathogenesis of MM and in the development of drug resistance by MM cells. Selectins are involved in extravasation and homing of leukocytes to target organs. In the present study, we focused on adhesion dynamics that involve P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) on MM cells and its interaction with selectins in the BM microenvironment. We show that PSGL-1 is highly expressed on MM cells and regulates the adhesion and homing of MM cells to cells in the BM microenvironment in vitro and in vivo. This interaction involves both endothelial cells and BM stromal cells. Using loss-of-function studies and the small-molecule pan-selectin inhibitor GMI-1070, we show that PSGL-1 regulates the activation of integrins and downstream signaling. We also document that this interaction regulates MM-cell proliferation in coculture with BM microenvironmental cells and the development of drug resistance. Furthermore, inhibiting this interaction with GMI-1070 enhances the sensitization of MM cells to bortezomib in vitro and in vivo. These data highlight the critical contribution of PSGL-1 to the regulation of growth, dissemination, and drug resistance in MM in the context of the BM microenvironmen