MET is required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils

Mutations or amplification of the MET proto-oncogene are involved in the pathogenesis of several tumours, which rely on the constitutive engagement of this pathway for their growth and survival. However, MET is expressed not only by cancer cells but also by tumour-associated stromal cells, although its precise role in this compartment is not well characterized. Here we show that MET is required for neutrophil chemoattraction and cytotoxicity in response to its ligand hepatocyte growth factor (HGF). Met deletion in mouse neutrophils enhances tumour growth and metastasis. This phenotype correlates with reduced neutrophil infiltration to both the primary tumour and metastatic sites. Similarly, Met is necessary for neutrophil transudation during colitis, skin rash or peritonitis. Mechanistically, Met is induced by tumour-derived tumour necrosis factor (TNF)-α or other inflammatory stimuli in both mouse and human neutrophils. This induction is instrumental for neutrophil transmigration across an activated endothelium and for inducible nitric oxide synthase production upon HGF stimulation. Consequently, HGF/MET-dependent nitric oxide release by neutrophils promotes cancer cell killing, which abates tumour growth and metastasis. After systemic administration of a MET kinase inhibitor, we prove that the therapeutic benefit of MET targeting in cancer cells is partly countered by the pro-tumoural effect arising from MET blockade in neutrophils. Our work identifies an unprecedented role of MET in neutrophils, suggests a potential ‘Achilles’ heel’ of MET-targeted therapies in cancer, and supports the rationale for evaluating anti-MET drugs in certain inflammatory diseases

Mesenchymal stem cell therapy on murine model of nonalcoholic steatohepatitis

A severely malfunctioning liver, due to acute liver injury or chronic liver disease, can lead to hepatic failure. The ultimate treatment for hepatic failure is liver transplantation; however, the availability of donors is a critical issue. Therefore, regenerative therapy is an anticipated novel approach for restoring liver function. Mesenchymal stem cells are pluripotent somatic cells that can differentiate into several cell types, including hepatocytes. Moreover, they are obtainable from easily accessible autologous adipose tissue, making them ideal for regenerative therapy. This chapter describes experimental methods for isolating mesenchymal stem cells from murine adipose tissues and expanding them, and also describes murine chronic liver disease, steatohepatitis, for the study of experimental regenerative treatments of chronic liver disease. © 2012 Springer Science+Business Media, LLC

Efecto de la combinación fungicida protectante y variedad sobre el tizón tardío [Phythopthora Infestas (Montagne) De Bary] en el cultivo de papa (Solanum tuberosum L.) en época de primera localidad La Tejera, San Nicolás, Estelí, 2008

El objetivo principal de este estudio fue el de evaluar el efecto de tres intervalos de aplicación del fungicida clorotalonil y tres variedades de papa con diferentes niveles de resistencia sobre la epidemiología y manejo del tizón tardío [Phytophthora infestans (Montagne) De Bary] en el cultivo de papa (Solanum tuberosum L.) El trabajo experimental se realizó de Julio a Octubre 2008, en la localidad “La Tejera”, municipio de San Nicolás, departamento de Estelí, localizado en las coordenadas geográficas 12º58'23” latitud norte y 86º24'21” longitud oeste, a una altura de 1,328 metros sobre el nivel del mar. Se evaluaron doce epidemias de tizón tardío que resultaron de la combinación de tres variedades de papa (Cal White, Granola y Jacqueline Lee) y cuatro tratamientos (tres intervalos de aplicación del fungicida clorotalonil y un testigo en el cual no se aplicó fungicida). Los tratamientos fueron distribuidos en bloques completos al azar. El manejo experimental fue el mismo que realiza el productor convencionalmente. Las variables epidemiológicas evaluadas fueron: severidad, área bajo la curva de progreso de la enfermedad (ABCPE) y la tasa de infección aparente (r). Además, se midieron variables climáticas como temperatura, humedad relativa y precipitaciones y se determinó el rendimiento de las variedades incluidas en el estudio. Las doce epidemias analizadas en este estudio iniciaron con varios días de diferencia, en dependencia del nivel de resistencia de la variedad y del intervalo de aplicación del fungicida protectante clorotalonil. La severidad de la enfermedad alcanzó casi el 100% en las variedades susceptibles (Cal White y Granola) en las parcelas donde no se aplicó el fungicida clorotalonil, pero el porcentaje de severidad en las parcelas tratadas disminuyó conforme el intervalo de aplicación se fue acortando. En la variedad Jacqueline Lee los porcentajes de severidad fueron bajos, incluso en las parcelas que no fueron tratadas con el fungicida clorotalonil, lo cual demuestra que esta variedad es resistente a P. infestans. Ninguno de los intervalos de aplicación (cada 4, 7 y 14 días) del fungicida clorotalonil detuvo el avance de las epidemias de tizón tardío una vez que éstas iniciaron, principalmente, en las parcelas con variedades susceptibles. El rendimiento obtenido en cada una de las variedades evaluadas fue menor al compararlo con otro estudio de validación llevado a cabo en 2007 en tres localidades de Matagalpa y Jinotega. Los resultados de este estudio const ituyen una contribución muy importante para el desarrollo de futuras estrategias encaminadas, no a la erradicación total del tizón tardío de los campos de papa y/o tomate de Nicaragua, pero si para lograr mitigar su efecto devastador sobre tan importantes cultivos tanto desde el punto de vista nutritivo como económico