Historical perspective and new avenues to control the myiasis-causing fly Cochliomyia hominivorax in Uruguay. [Perspectiva histórica y nuevas opciones para el control de la mosca de la bichera Cochliomyia hominivorax en Uruguay]. [Perspectiva histórica e novas opções para o controle da mosca da bicheira Cochliomyia hominivoraxno Uruguai.

ABSTRACT - 'Mosca de la bichera' or simply 'bichera' are common names given in Uruguay and the region to the primary myiasis-causing species Cochliomyiahominivorax, the New World Screwworm (NWS) fly (Diptera: Calliphori-dae). Myiasis happens when dipteran larvae infest live animals at least during some developmental phase to feed on host?s flesh and fluids. For the NWS fly it is mandatory that all three larvae phases develop on living tissues of warm-blooded vertebrates, including humans. Unsurprisingly, this parasitic behavior causes great profit losses to the livestock industry and is also considered a neglected public health issue. NWS is endemic from the tropics and subtropics of the Americas, but has been eradicated from North and Central America through a Sterile Insect Technique (SIT) based Area Wide ? Integrated Pest Management (AW-IPM) program that lasted more than 50 years. Since 2004, a permanent barrier is actively maintained in Darien, along the Panama-Colombian border, by releasing 14 million sterile flies per week to avoid reintroductions. Due to its direct and indirect impact on the national economy, the logistic complexity and the cost of SIT control programs, much discussion is underway in Uruguay about NWS fly eradication. Direct economic losses due to myiasis in Uruguay oscillate between USD 40 and 154 million annually (i.e., between 2-8% of livestock Gross Domestic Product, GDP). Currently, the Food and Agriculture Organization of the UN/International Atomic Energy Agency (FAO/IAEA) and the US Department of Agriculture/Panama United States Commission for the Eradication and Prevention of Screwworm/ Ministry of Livestock, Agriculture and Fisheries (USDA/COPEG/MGAP) have been working on eradication proposals for Uruguay. Cost-benefit analysis of each group concluded that a net present value of around USD 98 million and USD 146 million could be achieved, respectively, supporting the positive impact of NWS fly eradication at local farmers and the whole livestock sector levels. The main challenge of this endeavor is to find a way to keep the myiasis-free status of Uruguay in case that its neighbors, Argentina and Brazil, do not engage in a similar program, at least for their southernmost region. Here we review the bulk of bibliography produced since the beginning of NWS eradication programs in North America during the 40s dec-ade, its life cycle and parasitic lifestyle as well as many aspects of its population genetics and ecology. We further discuss promising biotechnological approaches under active development based on transgenesis and CRISPR/Cas genome-editing, that are considered the new avenue in insect-control strategies. Balance among innovation and regulation framework is considered based on lessons learned. Currently, a CRISPR/Cas gene editing strategy for gene drive is being investigated in Uruguay, a development conducted with national funds, what guarantees its complete control and local institutions, authorities and ultimately livestock producers can be the biotechnology owners. Finally, we highlight the know-how that will be generated opening the possibility to locally develop new genetic-based control strategies for other parasites and/or vector insects of high veterinary and public health relevance..-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.RESUMEN - "Mosca de la bichera" o "bichera" son nombres comunes que en Uruguay y la región se da a Cochliomyiahominivorax (Diptera:Calliphoridae), principal agente etiológico de miasis primarias. La miasis ocurre cuando larvas de dípteros infestan animales vivos y al menos durante una parte de su desarrollo se alimentan de los tejidos y fluidos del hospedero. La bichera es un parásito obligatorio y sus tres fases larvarias se desarrollan en los tejidos vivos de hospederos de sangre caliente, incluyendo al hombre. Este comportamiento parasitario causa grandes pérdidas económicas al sector ganadero, además de considerarse un problema desatendido de salud pública. C. hominivorax es endémica de las regiones tropicales y subtropicales de América, pero fue erradicada de América del Norte y Central por un programa, que se extendió por más de 50 años, de Manejo Integrado de Plagas en Áreas Extensas (en inglés AW-IPM) basado en la Técnica del Insecto Estéril (TIE). Desde 2004, se mantiene una barrera en Darién, frontera entre Panamá y Colombia, donde se liberan 14 millones de moscas estériles/semana para evitar su reintroducción. Debido al impacto directo e indirecto en la economía nacional, la compleja logística y el costo del control basado en TIE, Uruguay actualmente está discu-tiendo estrategias para su erradicación. Las pérdidas directas por miasis en Uruguay oscilan en USD 40-154 millones anuales (2-8% PIB de ganadería). Actualmente, la Organización de las Naciones Unidas para la Ali-mentación y la Agricultura/Organismo Internacional de Energía Atómica (FAO/OIEA), así como el Departamento de Agricultura de Estados Unidos/Comisión Panamá Estados Unidos para la Erradicación y Prevención del Barrenador del Ganado/Ministerio de Ganadería, Agricultura y Pesca (USDA/COPEG/MGAP) han estado tra-bajando en propuestas de erradicación para Uruguay. El análisis de costo-beneficio de cada grupo indica un valor neto de aproximadamente USD 98 millones y USD 146 millones, respectivamente, indicando el impacto positivo de la erradicación de la mosca de la bichera para los productores locales, así como para todo el sector ganadero. Sin embargo, una vez alcanzado el estado de libre de miasis en Uruguay, el principal desafío será mantenerlo si Argentina y Brasil no promueven un programa similar, al menos en la región pampeana. Aquí realizamos una revisión bibliográfica, desde el comienzo ?durante la década del 40? hasta la erradicación en América del Norte, así como ciclo de vida y parasitismo, y aspectos de genética de poblaciones y ecología. Además, discutimos algunas herramientas biotecnológicas, basadas en transgénesis y edición génica por CRISPR/Cas, que están en desarrollo y prometen transformarse en las nuevas estrategias de control de insec-tos. Discutimos el balance entre innovación y regulación con base en lecciones aprendidas. Actualmente, en Uruguay se investiga una estrategia de edición génica por CRISPR/Cas para desarrollar un gene drive con financiación de fondos nacionales, lo que garantiza su completo control, e instituciones locales, autoridades y productores pueden ser los propietarios de la biotecnología. Finalmente, el conocimiento generado abre la po-sibilidad para desarrollar localmente nuevas estrategias biotecnológicas para el control de otros parásitos y/o insectos vectores relevantes en salud animal y pública..-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.RESUMO - "Mosca-da-bicheira" ou "bicheira" são nomes comuns utilizados no Uruguai e na região para Cochliomyiaho-minivorax (Diptera: Calliphoridae), principal agente etiológico de miíase primária. A miíase ocorre devido a in-festação de animais vivos por larvas de dípteros que, pelo menos durante uma parte do desenvolvimento, se alimentam dos tecidos e fluidos do hospedeiro. A mosca-da-bicheira é um parasita obrigatório e os três estágios larvais se desenvolvem nos tecidos vivos de hospedeiros de sangue quente, incluindo o homem. Esse compor-tamento parasitário causa grandes perdas econômicas na pecuária, além de ser considerado um problema negligenciado de saúde pública. A espécie C.hominivorax é endêmica das regiões tropicais e subtropicais da América, mas foi erradicada da América do Norte e Central por um programa, que se estendeu por mais de 50 anos, de Manejo Integrado de Pragas em Áreas Extensas (em inglês AW-IPM) baseado na Técnica do Inseto Estéril (TIE). Desde 2004, mantém-se uma barreira em Darien, fronteira entre Panamá e Colômbia, onde são liberadas 14 milhões de moscas estéreis/semana, para evitar sua reintrodução. Devido ao impacto direto e indireto na economia nacional, a complexa logística e custo do controle baseado na TIE, o Uruguai atualmente está discutindo estratégias para sua erradicação. As perdas diretas por miíase no país oscilam entre USD 40-154 milhões anuais (i.e., 2-8% do PIB da pecuária). Atualmente, a FAO/IAEA (Food and Agriculture Organiza-tion of the United Nations/International Atomic Energy Agency) e USDA/COPEG/MGAP (Departamento de Agri-cultura dos Estados Unidos/Panama United States Commission for the Eradication and Prevention of Screwworm/ Ministério de Pecuária, Agricultura e Pesca do Uruguai) tem trabalhado em propostas para a erra-dicação no Uruguai. A análise de custo ? benefício de cada grupo indica um valor líquido de aproximadamente USD 98 milhões e USD 146 milhões, respectivamente, indicando o impacto positivo da erradicação da mosca-da-bicheira para os produtores locais, assim como para toda a pecuária. Porém, uma vez alcançado o estado de livre de miíase no Uruguai, o principal desafio será sua manutenção caso Argentina e Brasil não iniciem um programa similar, pelo menos na região pampeana. Neste contexto, realizamos aqui uma revisão bibliográfica, incluindo o programa de controle na América do Norte e Central, desde o seu início durante a década de 1940 até a erradicação da espécie nestas regiões, bem como informações sobre o ciclo de vida e parasitismo, e também aspectos da genética de populações e ecologia. Além disso, discutimos algumas ferramentas biotec-nológicas, baseadas em transgênese e edição gênica por CRISPR/Cas, em desenvolvimento e que prometem se transformar nas novas estratégias de controle de insetos. Discutimos o balanço entre inovação e regulação com base nas lições aprendidas. Atualmente, no Uruguai, se investiga uma estratégia de edição gênica por CRISPR/Cas para desenvolver um gene drivecom financiamento de fundos nacionais, o que garante o controle completo, e instituições locais, autoridades e produtores podem ser os proprietários da biotecnologia. Final-mente, o conhecimento gerado abre a possibilidade para desenvolver localmente novas estratégias biotecno-lógicas para o controle de outros parasitas e/ou insetos vetores relevantes na saúde animal e pública

Early Induction of Apoptosis in Hematopoietic Cell Lines After Exposure to Flavopiridol

Abstract Flavopiridol (NSC 649890; Behringwerke L86-8275, Marburg, Germany), is a potent inhibitor of cyclin dependent kinases (CDKs) 1, 2, and 4. It has potent antiproliferative effects in vitro and is active in tumor models in vivo. While surveying the effect of flavopiridol on cell cycle progression in different cell types, we discovered that hematopoietic cell lines, including SUDHL4, SUDHL6 (B-cell lines), Jurkat, and MOLT4 (T-cell lines), and HL60 (myeloid), displayed notable sensitivity to flavopiridol-induced apoptosis. For example, after 100 nmol/L for 12 hours, SUDHL4 cells displayed a similar degree of DNA fragmentation to that shown by the apoptosis-resistant PC3 prostate carcinoma cells only after 3,000 nmol/L for 48 hours. After exposure to 1,000 nmol/L flavopiridol for 12 hours, typical apoptotic morphology was observed in SUDHL4 cells, but not in PC3 prostate carcinoma cells despite comparable potency (SUDHL4:120 nmol/L; PC3: 203 nmol/L) in causing growth inhibition by 50% (IC50). Flavopiridol did not induce topoisomerase I or II cleavable complex activity. A relation of p53, bcl2, or bax protein levels to apoptosis in SUDHL4 was not appreciated. While flavopiridol caused cell cycle arrest with decline in CDK1 activity in PC3 cells, apoptosis of SUDHL4 cells occurred without evidence of cell cycle arrest. These results suggest that antiproliferative activity of flavopiridol (manifest by cell cycle arrest) may be separated in different cell types from a capacity to induce apoptosis. Cells from hematopoietic neoplasms appear in this limited sample to be very susceptible to flavopiridol-induced apoptosis and therefore clinical trials in hematopoietic neoplasms should be of high priority

The CDK inhibitors in cancer research and therapy

Chemical compounds that interfere with an enzymatic function of kinases are useful for gaining insight into the complicated biochemical processes in mammalian cells. Cyclin-dependent kinases (CDK) play an essential role in the control of the cell cycle and/or proliferation. These kinases as well as their regulators are frequently deregulated in different human tumors. Aberrations in CDK activity have also been observed in viral infections, Alzheimer’s, Parkinson’s diseases, ischemia and some proliferative disorders. This led to an intensive search for small-molecule CDK inhibitors not only for research purposes, but also for therapeutic applications. Here, we discuss seventeen CDK inhibitors and their use in cancer research or therapy. This review should help researchers to decide which inhibitor is best suited for the specific purpose of their research. For this purpose, the targets, commercial availability and IC50 values are provided for each inhibitor. The review will also provide an overview of the clinical studies performed with some of these inhibitors

Short-term memory span: insights from sign language

Short-term memory (STM), or the ability to hold information in mind for a few seconds, is thought to be limited in its capacity to about 7 +/- 2 items. Notably, the average STM capacity when using American Sign Language (ASL) rather than English is only 5 +/- 1 items. Here we show that, contrary to previous interpretations, this difference cannot be attributed to phonological factors, item duration or reduced memory abilities in deaf people. We also show that, despite this difference in STM span, hearing speakers and deaf ASL users have comparable working memory resources during language use, indicating similar abilities to maintain and manipulate linguistic information. The shorter STM span in ASL users therefore confirms the view that the spoken span of 7 +/- 2 is an exception, probably owing to the reliance of speakers on auditory-based rather than visually based representations in linguistic STM, and calls for adjustments in the norms used with deaf individuals