Transcriptome analysis of human cancer reveals a functional role of Heme Oxygenase-1 in tumor cell adhesion

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Heme Oxygenase-1 (HO-1) is expressed in many cancers and promotes growth and survival of neoplastic cells. Recently, HO-1 has been implicated in tumor cell invasion and metastasis. However, the molecular mechanisms underlying these biologic effects of HO-1 remain largely unknown. To identify a common mechanism of action of HO-1 in cancer, we determined the global effect of HO-1 on the transcriptome of multiple tumor entities and identified a universal HO-1-associated gene expression signature.</p> <p>Results</p> <p>Genome-wide expression profiling of Heme Oxygenase-1 expressing versus HO-1 silenced BeWo choriocarcinoma cells as well as a comparative meta-profiling of the preexisting expression database of 190 human tumors of 14 independent cancer types led to the identification of 14 genes, the expression of which correlated strongly and universally with that of HO-1 (P = 0.00002). These genes included regulators of cell plasticity and extracellular matrix (ECM) remodeling (MMP2, ADAM8, TGFB1, BGN, COL21A1, PXDN), signaling (CRIP2, MICB), amino acid transport and glycosylation (SLC7A1 and ST3GAL2), estrogen and phospholipid biosynthesis (AGPAT2 and HSD17B1), protein stabilization (IFI30), and phosphorylation (ALPPL2). We selected PXDN, an adhesion molecule involved in ECM formation, for further analysis and functional characterization. Immunofluorescence and Western blotting confirmed the positive correlation of expression of PXDN and HO-1 in BeWo cancer cells as well as co-localization of these two proteins in invasive extravillous trophoblast cells. Modulation of HO-1 expression in both loss-of and gain-of function cell models (BeWo and 607B melanoma cells, respectively) demonstrated a direct relationship of HO-1 expression with cell adhesion to Fibronectin and Laminin coated wells. The adhesion-promoting effects of HO-1 were dependent on PXDN expression, as loss of PXDN in HO-1 expressing BeWo and 607B cells led to reduced cell attachment to Laminin and Fibronectin coated wells.</p> <p>Conclusions</p> <p>Collectively, our results show that HO-1 expression determines a distinct 'molecular signature' in cancer cells, which is enriched in genes associated with tumorigenesis. The protein network downstream of HO-1 modulates adhesion, signaling, transport, and other critical cellular functions of neoplastic cells and thus promotes tumor cell growth and dissemination.</p

Visceral adipocyte LMO3 generates a GC-amplification loop promoting human adipogenesis via PPARy [PPAR tief y

Aufgrund der weltweiten Fettleibigkeits-Epidemie bedarf es der Entwicklung eines fundierten Verständnisses der physiologischen Systeme, welche nicht nur die Energiebilanz und Energiespeicherung, sondern auch die Entwicklung von Fettzellen (sog. Adipogenese) steuern. Es ist bekannt, dass intrazellulär erhöhte, aktive Glukokortikoidspiegel (katalysiert durch das Enzym 11[beta]-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ-1 (11[beta]HSD1)) in Fettgewebe, zu einer erhöhten viszeraler Fettbildung führen. Basierend auf genomischen Screenings konnte ich zeigen, dass Glukokortikoide (GC) für die Bildung von Lim domain only 3 (LMO3) im Rahmen der Adipozytendifferenzierung verantwortlich sind. Dieses menschliche, GC-abhängige Adipozyten-spezifische Gen (LMO3), wurde hier zum ersten Mal in einer Fettdepot-spezifischen Art identifiziert, und darüberhinaus waren nur viszerale, nicht aber subkutane LMO3 Spiegel eng mit der Expression von 11[beta]HSD1 korreliert. GCs induzieren in der frühen Phase der Adipozytendifferenzierung LMO3 über einen 11[beta]HSD1 und GC-Rezeptor abhängigen, positiven Feedback-Mechanismus, der zusätzlich von CEBP[beta] reguliert wird. Keine solche Induktion wurde in der murinen Adipogenese beobachtet, und dadurch eine Spezifität für den menschlichen Organismus hervorhebt. Unter Verwendung von Modellen, die eine Verstärkung oder einen Funktionsverlust von LMO3 bedingen, konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von LMO3 die Adipogenese fördert, während eine Unterdrückung von LMO3 die Adipogenese blockiert; und zwar durch eine selektive Induktion der proadipogenen PPARg-Achse. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Veränderungen der LMO3 Expression in spezifischen Fettdepots eine wichtige Rolle bei der Adipozytendifferenzierung und Triglyceridakkumulation spielen, und letztlich, hervorgerufen durch erhöhte GC Spiegel, zu einer nachteiligen Umverteilung und Funktion des Fettgewebes im metabolischen Syndrom führen können.The global epidemic of obesity has amplified throughout the last decades, highlighting the importance of understanding energy intake and -expenditure, including the mechanisms regulating adipogenesis i.e. the development of fat cells. Elevated active intracellular glucocorticoid (catalysed by the enzyme 11[beta]-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 (11[beta]HSD1)) in adipose tissue, has been shown to result in increased visceral obesity. Through genomic screening we highlighted Lim domain only 3 (LMO3) to be induced throughout glucocorticoid stimulated adipocyte differentiation. This human GC-dependant adipose gene (LMO3) was identified for the first time in a depot-specific manner and visceral, but not subcutaneous LMO3 levels were tightly correlated with 11[beta]HSD1 expression. In early human adipose stem cell differentiation, GCs induced LMO3 via a positive feedback mechanism by 11[beta]HSD1 and the GC receptor, additionally regulated by CEBP[beta]. No such induction was observed in murine adipogenesis, emphasising its human specificity. Using both a gain- and loss of function model, LMO3 overexpression promoted-, while silencing of LMO3 suppressed adipogenesis, via selective induction of the proadipogenic PPAR[gamma]-axis. In summary, fat depot variances of LMO3 expression could play an important role in adipocyte differentiation and triglyceride accumulation, ultimately contributing to the detrimental redistribution and function of adipose tissue in metabolic syndrome in response to high GCs.submitted by Josefine LindroosAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2013OeBB(VLID)171452

Vården av papperslösa : En kvantitativ studie om vårdpersonalens kunskap

Papperslösa personer i Finland är individer som inte har rätt till vård på samma villkor som den övriga befolkningen i landet. Otydlighet i lagen och bristande kunskap hos vårdpersonalen leder till problem för papperslösa för att få den vård de behöver och är berättigade till. Syftet med examensarbetet är att kartlägga vad vårdpersonalen vet om vården av en papperslös samt att ta reda på om det finns behov av och intresse för mera kunskap. Frågeställningarna i arbetet utreder om vårdpersonalen vet hur de identifierar och dokumenterar en papperslös, om vårdpersonalen har tillräckligt med kunskap för att vårda en papperslös patient samt om det finns behov av och intresse för mera kunskap. Projektet heter ”Papperslösa de icke önskade” och är ett beställningsarbete från Finlands Röda Kors Åbolands distrikt. Examensarbetet är en kvantitativ studie där enkät används som metod. Enkäterna delas ut till vårdpersonalen på hälsovårdscentraler, jourer, räddningsverk och sjuktransporter i Svenskfinland. Enkätresultatet baserar sig på 107 besvarade enkäter varav knappt hälften av respondenterna har stött på papperslösa i sitt arbete. De som anser att de har fått tillräckligt med information är 11% (n=11) och resterande anser att informationen är bristfällig eller att de inte fått någon information alls. Av respondenterna är det 7% (n=7) som känner sig säker i situationen att vårda en papperslös, omkring 2/3 svarade att de inte kan identifiera eller dokumentera en papperslös patient. Av resultatet konstateras att papperslösa finns och är i behov av hjälp. Vårdpersonalen känner att de har okunskap inom ämnet men är villiga att lära sig mer. Därför vore det mycket viktigt att ämnet uppmärksammas av beslutsfattarna inom social- och hälsovården, dels för att vårdpersonalen ska känna sig trygga i att bemöta papperslösa patienter men även för att patientsäkerheten ska kunna tryggas.Paperittomat henkilöt Suomessa ovat yksilöitä joilla ei ole oikeutta terveydenhuoltoon samoilla edellytyksillä kuten maan muulla väestöllä. Epäselvyyttä laeissa, sekä hoitohenkilökunnan tiedon puute, johtaa useassa tapauksessa ongelmiin paperittomille henkilöille. Heidän on vaikea saada sitä hoitoa minkä he tarvitsevat, ja mitä he ovat oikeutettuja saamaan. Tämän opinnäytetyön tarkoituksena on selvittää mitä hoitohenkilökunta tietää paperittomien henkilöiden hoidosta, sekä selvittää tarvetta ja kiinnostusta lisätiedon saamiseksi. Opinnäytetyön kysymykset selvittävät hoitohenkilökunnan tiedon tasoa, kuinka tunnistetaan ja dokumentoidaan paperiton potilas, sekä hoitohenkilökunnan valmiutta tiedon osalta hoitaa paperitonta henkilöä. Projektin nimi on ”Papperslösa de icke önskade” ja on tilaus Suomen Punaisen Ristin Turunmaan piiriltä. Opinnäytetyö on kvantitatiivinen tutkimus missä on käytetty kyselylomaketta menetelmänä. Kyselylomakkeet on jaettu terveysalan hoitohenkilökunnalle terveyskeskuksissa, päivystyksissä, pelastuslaitoksissa ja sairaankuljetusyksiköissä. Kyselytulokset perustuvat 107:ään vastattuun kyselyyn, joista vajaa puolet vastanneista olivat jossain vaiheessa kohdanneet paperittoman henkilön työssään. Riittävää tietoa oman käsityksen mukaan saaneita oli 11 % (n=11), ja loput vastanneista olivat sitä mieltä, että tietoa oli jaettu asiasta puutteellisesti, tai ei ollenkaan. Vastanneista 7 % (n=7) koki varmuutta paperittoman henkilön hoitotilanteessa, noin 2/3 vastanneista eivät kokeneet pystyvänsä tunnistamaan tai osanneet riittävästi dokumentoida paperitonta henkilöä. Tutkimustyön tuloksesta voidaan todeta, että paperittomia henkilöitä, jotka ovat avun tarpeessa on olemassa. Hoitohenkilökunta tunnistaa oman epävarmuutensa, mutta on motivoitunut saamaan lisätietoa asiassa. Tämän takia olisi tärkeää huomioida puutteet sosiaali- ja terveydenhuollon päätöksenteoissa, osittain siksi että hoitohenkilökunta tuntisi turvallisuutta ja ammattitaitoa kohdatessaan paperittoman henkilön hoitotilanteessa, sekä myös siksi että potilasturvallisuus olisi turvattu.Undocumented people in Finland are individuals who are not entitled to health care under the same conditions as the rest of the population in the country. A lack of clarity in the law and a lack of knowledge among caregivers leads to problems for the undocumented to get the care they need and are entitled to. The purpose of this thesis is to identify what health professionals know about the care of undocumented people and to find out if there is need and interest for more knowledge. The research questions in this thesis are investigating whether the health professionals know how to identify and document undocumented people and if the caregivers have enough knowledge to nurture them. The project is called “Paperless- the unknown” and is commissioned by the Finnish Red Cross, Turunmaan piiri. This bachelor´s thesis is a quantitative study, where questionnaire is used as the method. Questionnaires were distributed to health professionals in health centers, emergency duties, ambulance and patient transport in what is called Svenskfinland (the areas where the majority of the Swedish-speaking population of Finland lives). The results from the survey are based on 107 responses, of which almost half of respondents have encountered undocumented people in their work. 11% (n=11) feel that they have received sufficient information and the rest feel that the information was inadequate or that they have not received any information at all. Out of the respondents, 7% (n=7) feel confident nurturing an undocumented person, whereas 2/3 replied that they cannot identify or document an undocumented patient. The result shows that undocumented people exist and need help. Health professionals feel that they are ignorant in the subject but are willing to learn more. Therefore, it is very important that the topic will be noticed by decision makers in social and health care, partly because health professionals should feel confident in responding to undocumented patients but also so that patient safety can be ensured

Is sharing caring? : En studie om Collaborative Economy's effekter på en hållbar turism

Denna studie syftar till att studera i vilken utsträckning Collaborative Economy kan vara en mer hållbar form av turism. Fenomenet har skapat ett personligt intresse av nyfikenhet då Collaborative Economy i skrivande stund är ett väl omtalat och diskuterat ämne. Samtidigt upplevs det att tidigare studier inte har identifierat fenomenets effekter på en hållbar turism. För att uppfylla studiens syfte har ett kvalitativt tillvägagångsätt tillämpats. Det empiriskt insamlade materialet har baserats på kvalitativa intervjuer av uthyrare, middagsvärdar, deltagare och användare av Airbnb och EatWith. Vidare har det empiriskt insamlade materialet fastställt fyra stycken kategorier som utgör Airbnb´s och EatWith´s erfarenheter och uppfattningar: Mer pengar i plånboken, gästfrihet, kulturkram och reslust. Studien visade att Airbnb och EatWith utgör en fördelaktig resform. Det är turister som söker sig bortom det standardiserade utbudet och skapar en interaktion med lokalbefolkningen. Det är även en turist som använder befintligt lediga resurser under sin resa samt bidrar till lokala företag på destinationen. Studien fastställer dock att Airbnb och EatWith trots en bättre resform inte aktivt arbetar för en hållbar turismutveckling. För att uppnå en hållbar turism krävs det att ekonomiska, sociala och miljömässiga perspektiv samtliga är genomtänkta och välarbetade, och det är något studien visat Airbnb och EatWith inte åstadkommit. Studien drar därför slutsatsen att Airbnb och EatWith, företag verksamma inom Collaborative Economy i turism, inte aktivt och medvetet arbetar för en hållbar turism

IL-23-Mediated Epidermal Hyperplasia Is Dependent on IL-6

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease primarily driven by Th17 cells. IL-23 facilitates the differentiation and induces complete maturation of Th17 cells. Lesional psoriatic skin has increased levels of IL-23 and recent studies show that intradermal injections of IL-23 induce a psoriasis-like skin phenotype in mice. We have now characterized the IL-23-induced skin inflammation in mice at the molecular level and found a significant correlation with the gene expression profile from lesional psoriatic skin. As observed in psoriasis, the pathogenesis of the IL-23-induced skin inflammation in mice is driven by Th17 cells. We demonstrate a dramatic upregulation of IL-6 mRNA and protein after intradermal injections of IL-23 in mice. Using IL-6−/− mice we show that IL-6 is essential for development of the IL-23-elicited responses. Despite producing high levels of IL-22, IL-6−/− mice were unable to express the high-affinity IL-22 receptor chain and produced minimal IL-17A in response to intradermal injections of IL-23. In conclusion, we provide evidence for the critical role played by IL-6 in IL-23-induced skin inflammation and show that IL-6 is required for expression of IL-22R1A

Scientific Reports / HO-1 inhibits preadipocyte proliferation and differentiation at the onset of obesity via ROS dependent activation of Akt2

Excessive accumulation of white adipose tissue (WAT) is a hallmark of obesity. The expansion of WAT in obesity involves proliferation and differentiation of adipose precursors, however, the underlying molecular mechanisms remain unclear. Here, we used an unbiased transcriptomics approach to identify the earliest molecular underpinnings occuring in adipose precursors following a brief HFD in mice. Our analysis identifies Heme Oxygenase-1 (HO-1) as strongly and selectively being upregulated in the adipose precursor fraction of WAT, upon high-fat diet (HFD) feeding. Specific deletion of HO-1 in adipose precursors of Hmox1fl/flPdgfraCre mice enhanced HFD-dependent visceral adipose precursor proliferation and differentiation. Mechanistically, HO-1 reduces HFD-induced AKT2 phosphorylation via ROS thresholding in mitochondria to reduce visceral adipose precursor proliferation. HO-1 influences adipogenesis in a cell-autonomous way by regulating events early in adipogenesis, during the process of mitotic clonal expansion, upstream of Cebp and PPAR. Similar effects on human preadipocyte proliferation and differentiation in vitro were observed upon modulation of HO-1 expression. This collectively renders HO-1 as an essential factor linking extrinsic factors (HFD) with inhibition of specific downstream molecular mediators (ROS & AKT2), resulting in diminished adipogenesis that may contribute to hyperplastic adipose tissue expansion.(VLID)469051