Oncogenic context shapes the fitness landscape of tumor suppression

We are grateful to all members of D2G Oncology for expert advice and helpful comments. We thank Explora and The Jackson Laboratory for expert animal care. We would like to acknowledge the American Association for Cancer Research and its financial and material support in the development of the AACR Project GENIE registry, as well as members of the consortium for their commitment to data sharing (interpretations are the responsibility of the study authors). We thank AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Revolution Medicines, Merck KGaA, and CureTeq for generously allowing the inclusion of data generated in collaboration with D2G Oncology. L.E.D. is the Burt Gwirtzman Research Scholar in Lung Cancer. D.A.P. and M.M.W. are supported by NIH R01-CA 234349. This work was supported in part by NIH SBIR R44-CA250672.Tumors acquire alterations in oncogenes and tumor suppressor genes in an adaptive walk through the fitness landscape of tumorigenesis. However, the interactions between oncogenes and tumor suppressor genes that shape this landscape remain poorly resolved and cannot be revealed by human cancer genomics alone. Here, we use a multiplexed, autochthonous mouse platform to model and quantify the initiation and growth of more than one hundred genotypes of lung tumors across four oncogenic contexts: KRAS G12D, KRAS G12C, BRAF V600E, and EGFR L858R. We show that the fitness landscape is rugged—the effect of tumor suppressor inactivation often switches between beneficial and deleterious depending on the oncogenic context—and shows no evidence of diminishing-returns epistasis within variants of the same oncogene. These findings argue against a simple linear signaling relationship amongst these three oncogenes and imply a critical role for off-axis signaling in determining the fitness effects of inactivating tumor suppressors.American Association for Cancer ResearchACR Project GENIEAstraZenecaBristol-Myers Squibb R01-CA 234349, SBIR R44-CA250672Merck KGa

Con la ley y sin la ley/ With and without the law: Utilization of abortion services and case fatality in Mexico, 2000–2016

El objetivo del presente estudio fue describir la utilización de los servicios de salud y los casos fatales producto de los eventos abortivos a través del sistema de salud mexicano. El acceso al aborto inducido sigue siendo altamente restringido en México. En la Ciudad de México, se despenalizó el aborto inducido en el primer trimestre en 2007, y los servicios estuvieron disponibles de inmediato tanto en el sector público bajo el programa Interrupción Legal de Embarazo (ILE) como en el sector privado. La ley de aborto inducido se determina en el nivel estatal en México. La ley del aborto fuera de la ciudad de México (31 estados), la ley del aborto varía. El acceso al aborto inducido bajo la excepción de violación ha sido legal en todo el país desde 2016. Sin embargo, en las instalaciones de salud de todo Méxicos, se realiza abortos cuando están los casos están contemplados en la Clasificación Internacional de Enfermedades 10 revisión (CIE-10) código O00-O08(embarazo ectópico y molar, espontáneo, aborto incompleto e inducido. La letalidad debida a eventos abortivos representa un subconjunto de muertes por causas obstétricas directas totales. Se anticipa que la letalidad aumentará a medida que aumente las situaciones donde los eventos abortivos son muy inseguros, los pacientes están muy enfermos y / o la atención médica es de deficiente calidad. Por el contrario, se esperaría una disminución de la mortalidad en caso de utilización aumenta en situaciones donde los abortos son "menos inseguros", la salud sea menos complicada, el acceso a los servicios mejore y / o exista atención de mejor calidad. Es importante documentar tanto la utilización como los resultados de la gama de servicios de aborto que se brindan en todo el público con la finalidad de proporcionar evidencia para guiar la prestación de servicios y la formulación de políticas.wileyonlinelibrary.com/journal/ijg

Utilisation of second-trimester spontaneous and induced abortion services in public hospitals in Mexico, 2007–2015

Describe las tendencias temporales y geográficas en la utilización de servicios de aborto en el segundo trimestre dentro de las instalaciones en todo México. Utiliza datos del 2007-2015 del Sistema Automatizado de alta hospitalaria de México (SAEH) para identificar eventos abortivos en el segundo trimestre (ICD O02-O08) en hospitales públicos en los 32 estados de México. Describe la utilización, calcula las tasas utilizando datos de población y utilizamos la regresión logística para identificar los factores a nivel estatal y de la mujer (marginación a nivel municipal, ley de aborto a nivel estatal) asociados con la utilización de los servicios del segundo trimestre versus los del primer trimestre. Identifica 145 956 abortos en el segundo trimestre, o el 13.4% del total de hospitalizaciones documentadas por aborto entre 2007 y 2015. La tasa de utilización anual del aborto en el segundo trimestre se mantuvo constante, entre 0.5 y 0.6 por 1000 mujeres de 15 a 44 años. Las mujeres que viven en municipios altamente marginados tenían 1.43 probabilidades más altas de utilizar servicios de aborto en su segundo trimestre que en el primer trimestre, en comparación con las mujeres en municipios con baja marginación (IC del 95%: 1.18 a 1.73). Vivir en un estado con una excepción de salud o anomalía fetal a las restricciones de aborto no se asoció con una mayor utilización de los servicios de aborto en el segundo trimestre. Los resultados sugieren que existe la necesidad de todos los tipos de servicios de aborto en el segundo trimestre en México. Para mejorar los resultados de salud para las mujeres mexicanas, especialmente las más vulnerables, se debe garantizar el acceso a servicios de aborto seguro en el segundo trimestre mediante la implementación de las excepciones legales actuales y una atención renovada a la capacitación de los proveedores de atención médica

Diurnal salivary cortisol and cortisone concentrations in girls with Turner syndrome and healthy controls: a preliminary report.

Turner syndrome (TS), in which there is loss of genetic material from the second X chromosome, affects approximately 1:2000 females. Life expectancy is reduced by at least 10 years.1 2 Approximately 50% of the increased mortality is due to cardiovascular disease which is primarily acquired in nature.

Quantifying disparities in access to public-sector abortion based on legislative differences within the Mexico City Metropolitan Area

En el área metropolitana de la Ciudad de México, solo las mujeres en el centro de la ciudad tienen acceso local al aborto legal en el primer trimestre. Cuantificamos cómo esta discrepancia legislativa afecta el acceso al aborto legal del sector público en el área metropolitana.Diseño del estudio: en este estudio observacional, utilizamos un conjunto de datos que representa el 67.2% de todos los abortos ocurridos entre 2010 y 2012 en el programa de aborto público de la Ciudad de México y los datos de la población del censo. Calculamos las tasas de utilización de 75 municipios en el área metropolitana para 2010-2012. Comparamos la utilización entre municipios con y sin acceso legal local, ajustando las diferencias en los impulsores sociodemográficos de la demanda de aborto. Exploramos los efectos de la legalidad del aborto local, el tiempo de viaje y el estado socioeconómico (SES). Resultados: las mujeres que tuvieron que viajar al centro de la ciudad para realizar abortos legales utilizaron los servicios en solo el 18,6% (IC del 95%: 13,3% a 33,0%) de la tasa esperada si tenían acceso local, ajustándose a los factores sociodemográficos. Después de controlar el tiempo de viaje y SES, las mujeres que vivían donde el aborto es ilegal tuvieron una reducción del 58.6% (IC 95% 21.5% –78.1%), y cada 15 minutos adicionales de viaje redujeron aún más el acceso en un 33.7% (IC 95% 18.2% –46.3%). Las mujeres que viajan para buscar abortos legales tienen más probabilidades de haber completado la educación secundaria en comparación con otras mujeres en edad reproductiva en su municipio (p = <.00001). Conclusiones: Encontramos que, en el Área Metropolitana de la Ciudad de México, tanto vivir donde el aborto es ilegal como tener que viajar más lejos para acceder a los servicios reduce sustancialmente el acceso al aborto legal del sector público. Estas cargas afectan de manera desproporcionada a las mujeres de SES inferiores. Implicaciones: Tanto la legalidad local como el acceso inmediato son clave para garantizar la equidad en el acceso al aborto en el sector público. La legalización de los servicios de aborto en el área metropolitana de la Ciudad de México tiene el potencial de aumentar la equidad en la utilización y satisfacer la demanda insatisfecha de aborto legal.www.elsevier.com/locate/conwww.elsevier.com/locate/co

P1–058: The Hsp90 co‐chaperone FKBP51 produces neurotoxic tau oligomers: Implication for aging and Alzheimer’s disease

Peer Reviewedhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/152589/1/alzjjalz201305279.pd

Effects of antiplatelet therapy on stroke risk by brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases: subgroup analyses of the RESTART randomised, open-label trial

Background Findings from the RESTART trial suggest that starting antiplatelet therapy might reduce the risk of recurrent symptomatic intracerebral haemorrhage compared with avoiding antiplatelet therapy. Brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases (such as cerebral microbleeds) are associated with greater risks of recurrent intracerebral haemorrhage. We did subgroup analyses of the RESTART trial to explore whether these brain imaging features modify the effects of antiplatelet therapy

Many Labs 5:Testing pre-data collection peer review as an intervention to increase replicability

Replication studies in psychological science sometimes fail to reproduce prior findings. If these studies use methods that are unfaithful to the original study or ineffective in eliciting the phenomenon of interest, then a failure to replicate may be a failure of the protocol rather than a challenge to the original finding. Formal pre-data-collection peer review by experts may address shortcomings and increase replicability rates. We selected 10 replication studies from the Reproducibility Project: Psychology (RP:P; Open Science Collaboration, 2015) for which the original authors had expressed concerns about the replication designs before data collection; only one of these studies had yielded a statistically significant effect (p < .05). Commenters suggested that lack of adherence to expert review and low-powered tests were the reasons that most of these RP:P studies failed to replicate the original effects. We revised the replication protocols and received formal peer review prior to conducting new replication studies. We administered the RP:P and revised protocols in multiple laboratories (median number of laboratories per original study = 6.5, range = 3?9; median total sample = 1,279.5, range = 276?3,512) for high-powered tests of each original finding with both protocols. Overall, following the preregistered analysis plan, we found that the revised protocols produced effect sizes similar to those of the RP:P protocols (?r = .002 or .014, depending on analytic approach). The median effect size for the revised protocols (r = .05) was similar to that of the RP:P protocols (r = .04) and the original RP:P replications (r = .11), and smaller than that of the original studies (r = .37). Analysis of the cumulative evidence across the original studies and the corresponding three replication attempts provided very precise estimates of the 10 tested effects and indicated that their effect sizes (median r = .07, range = .00?.15) were 78% smaller, on average, than the original effect sizes (median r = .37, range = .19?.50)