Merieliöperäiset yhdisteet uusien viruslääke-ehdokkaiden seulonnassa

Viruses are accountable for numerous diseases that form an immense threat to public health worldwide. The capability of viruses to continuously adapt to a changing environment makes the discovery of new treatments for viral diseases crucial. Natural products play an important role in the discovery of new drug candidates, essentially as a source of lead compounds that can be chemically optimized to achieve improved drug properties, such as safety and efficacy. In natural product drug discovery, the marine environment offers outstanding potential to discover new compounds with interesting bioactive properties. Marine species and their unique metabolites are still only partly discovered, and at the same time, vulnerable marine environments are threatened by human activities through pollution, overexploitation and climate change. The protection of marine biodiversity and sustainable use of marine resources is therefore a vital part of the study of marine organisms and their metabolites. This dissertation focuses on studying the antiviral properties of marine-derived compounds and their synthetic derivatives. The first part of this study covers screening of crude extracts from the Indian Ocean soft coral Sinularia kavarattiensis in a chikungunya virus replicon model followed by bioactivity-guided isolation and further study of the purified compounds. This study led to the isolation of six known norcembranoid compounds and the isolation and characterization of one novel compound, kavaranolide. Two of the isolated compounds were moderately active in the chikungunya replicon model, but also showed cytotoxic properties. The second part of the research focuses on studying the antiviral potential of synthetic compounds inspired by the marine sponge-derived alkaloids clathrodin and oroidin. In the screening of a compound library of 157 clathrodin and oroidin analogues in chikungunya virus and hepatitis C virus replicon models, four compounds were discovered to selectively inhibit the hepatitis C replicon with IC50-values ranging from 1.6 to 4.6 µM. Interaction with the cellular chaperone Hsp90 was proposed as the mechanism of action underlying the activity, and this hypothesis was supported by the results from molecular modelling and microscale thermophoresis interaction studies. Based on the study of clathrodin and oroidin analogues, 12 new compounds with a 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazole structure were synthesized, in order to obtain improved binding to Hsp90 and improved antiviral properties. Three of the synthesized compounds showed improved binding to Hsp90 and specific inhibition in hepatitis C genotype 1b and 2a replicon models and moreover, inhibited the replication of full-length hepatitis C genotype 2a virus in a reporter virus RNA assay (IC50-values 0.03–0.6 µM). As Hsp90 is a host protein utilized by the viral replication machinery, antiviral activity achieved through inhibition of Hsp90 could be an attractive strategy to combat resistant viral strains.Virukset ovat taudinaiheuttajia, jotka muodostavat merkittävän kansanterveysuhan maailmanlaajuisesti. Viruksilla on ilmiömäinen kyky mukautua jatkuvasti muuttuvaan ympäristöön ja siksi uusien virustautien hoitomenetelmien kehittäminen on elintärkeää. Luonnonaineilla on tärkeä rooli uusien lääkeaineiden etsinnässä. Luonnonainesta voidaan eristää niin sanottuja johtolankayhdisteitä, joiden ominaisuuksia on mahdollista muokata kemiallisesti ja näin saavuttaa turvallisempia ja tehokkaampia lääkeaine-ehdokkaita. Luonnonaineiden tutkimuksessa merenalaiseen ympäristöön kätkeytyy valtava potentiaali löytää uusia yhdisteitä, joita voidaan hyödyntää uusien lääkkeiden kehityksessä. Merien lajikirjosta ja merieliöiden tuottamista ainutlaatuisista kemiallisista yhdisteistä on tutkittu vasta murto-osa. Samaan aikaan ihmisen toiminta, kuten saastuttaminen, luonnonvarojen liikakulutus ja ilmastonmuutos, uhkaa ympäristöämme vakavammin kuin koskaan. Monimuotoisuuden suojeleminen ja luonnonvarojen kestävä käyttö on sen vuoksi keskeinen osa merieliöiden ja niiden tuottamien yhdisteiden tutkimusta. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli merieliöistä lähtöisin olevien yhdisteiden ja niiden synteettisten johdannaisten ominaisuuksien tutkiminen uusien viruslääkekehitykseen soveltuvien yhdisteiden löytämiseksi. Tutkimuksen ensimmäinen osa kattaa Intian valtameressä esiintyvän Sinularia kavarattiensis -korallilajin ominaisuuksien tutkimuksen solumallissa, joka jäljittelee chikungunyaviruksen lisääntymistä. Alustavan seulonnan jälkeen tutkittiin koralliuutteesta eristettyjen yhdisteiden ominaisuuksia. Tämä johti kuuden ennestään tunnetun yhdisteen eristämiseen ja yhden uuden yhdisteen, kavaranolidin, löytymiseen, ja näiden yhdisteiden ominaisuuksien määrittämiseen. Kahdella yhdisteistä havaittiin aktiivisuutta chikungunyavirusmallissa, mutta niillä todettiin olevan myös solujen elinkykyä heikentäviä ominaisuuksia. Tutkimuksen toisessa osassa keskityttiin selvittämään kahden sienieläimistä peräisin olevan yhdisteen, klatrodiinin ja oroidiinin johdannaisten potentiaalia virusten monistumisen estäjinä. Yhteensä 157 klatrodiini- ja oroidiinijohdannaista sisältävä yhdistekirjasto seulottiin chikungunyaviruksen ja hepatiitti C -viruksen solumalleissa. Alustavassa seulonnassa neljän yhdisteen havaittiin estävän hepatiitti C:n monistumista solumallissa. Mahdollisena vaikutusmekanismina pidettiin solunsisäisen lämpöshokkiproteiini Hsp90:n toiminnan estoa, ja tätä hypoteesia tukivat sekä tietokoneavusteisen molekyylimallinnuksen että molekyylitason vuorovaikutustutkimuksen tulokset. Klatrodiinin ja oroidiinin johdannaisten tutkimuksen ensimmäisen vaiheen perusteella kehitettiin 12 uutta yhdistettä, tavoitteena parantaa virusten monistumista estäviä ominaisuuksia ja sitoutumista Hsp90-proteiiniin. Kolme yhdistettä osoitti voimakkaampaa sitoutumista Hsp90-proteiiniin, ja lisäksi ne olivat tehokkaita viruksen monistumista jäljittelevissä solumalleissa kahta hepatiitti C:n alatyyppiä vastaan. Nämä kolme yhdistettä olivat tehokkaita myös solukokeissa, jossa tutkittiin vaikutusta kokonaisen hepatiitti C-viruksen monistumiseen. Hsp90-proteiinit ovat isäntäsolun proteiineja, joita usea virus hyödyntää monistuakseen. Siksi vaikutusmekanismiltaan Hsp90:n estämiseen perustuvat viruslääkkeet voisivat olla tehokkaita, kenties mahdollistaen samalla myös lääkkeille vastustuskykyisten viruskantojen aiheuttamien infektioiden lääkinnän

Burden of fire injuries in Finland: lost productivity and benefits

Background: The aim of this study was to assess the economic burden of fire-related injury from two perspectives: post-injury social security compensations and also productivity losses due to the lost productive time from a societal perspective induced by the injury. Design and methods: A cohort of 1503 inpatients who sustained firerelated injury during the period 2001–2005 was retrospectively followed up for 5-10 years until the end of 2010, using linkages between several administrative registers. The study process was started in 2015 and finalized on March 2016. Results: Annual productivity loss was on average EUR 5.72 million, giving a total for the five-year study period of EUR 28.6 million, with a mean value of EUR 19,070 per person. Mean/median disability time for those who received benefits was 572/63 days, ranging from 3 days to 36.5 years. Total average cost of benefits to the injured annually during the study period was EUR 1.03 million. This equates to EUR 3430 per patient for the whole cohort or EUR 14,860 for those who received benefits. Conclusions: The burden of fire-related injuries in terms of payment transfers and lost productivity due to periods of disability as indirect costs is high; in a population of 5.4 million, the annual loss exceeded EUR 5.7 million. The results could be used in planning preventive measures and therefore yield saving

Tapaturmat päihtyneenä : Kuinka ehkäistä

Alkoholi ja muut päihteet nostavat merkittävästi tapaturman riskiä. Etenkin humalahakuisen juomisen hillitseminen voisi merkittävästi vähentää tapaturmista johtuvia kuolemia ja loukkaantumisi

Tapaturmien ehkäisyssä tarvitaan aktiivisempaa otetta

Teema : Tapaturmien ehkäisyOlennaista on turvallisuutta ylläpitävien tekijöiden vahvistaminen

Päihteet lisäävät tapaturmavaaraa : Käyttöön kannattaa hoitotilanteessa puuttua

Vertaisarvioitu. Teema : Tapaturmien ehkäisyPäihteiden käyttö lisää tapaturmariskiä ja vammojen vakavuutta. Vaara kuolla päihtyneenä tapaturmassa on miehillä kuusinkertainen naisiin verrattuna. Alkoholin aiheuttama kuormitus päivystyksissä lisääntynee uuden alkoholilain vuoksi. Päivystysyksiköissä on hyödyllistä testata tapaturmapotilaan veren alkoholipitoisuus ja keskustella testin tuloksesta. Päihdeongelmien varhainen tunnistaminen sekä potilaan tukeminen ja hoitoonohjaus ovat tärkeitä haittojen ehkäisemiseksi.Peer reviewe

Unintentional drowning : Role of medicinal drugs and alcohol

Background: Alcohol is a well-known risk factor in unintentional drownings. Whereas psychotropic drugs, like alcohol, may cause psychomotor impairment and affect cognition, no detailed studies have focused on their association with drowning. Finland provides extensive post-mortem toxicological data for studies on drowning because of its high medico-legal autopsy rates. Methods: Drowning cases, 2000 through 2009, for which post-mortem toxicological analysis was performed, came from the database of the Toxicological Laboratory, Department of Forensic Medicine, University of Helsinki, using the ICD-10 nature-of-injury code T75.1. The data were narrowed to unintentional drowning, using the ICD-10 external-injury codes V90, V92, and W65-74. Each drowning case had its blood alcohol concentration (BAC) and concentrations of other drugs recorded. Evaluation of the contribution of psychotropic drugs to drowning was based on their blood concentration by means of a 6-grade scale. Results: Among victims >= 15 years old, unintentional drownings numbered 1697, of which, 303 (17.9%) were boating-related and 1394 (82.1%) non-boating-related. Among these, 65.0% of boating-related and 61.8% of non-boating-related victims were alcohol-positive (=BAC >= 50 mg/dL). The male-to-female ratio in alcohol-positive drownings was 7.3. At least one psychotropic drug appeared in 453 (26.7%) drowning cases, with some victims' bodies showing up to 7 different drugs. Overall 70 different psychotropic drugs were detectable, with 134 (7.9%) cases both alcohol-negative and psychotropic-drug-positive, of these, 59 (3.5%) were graded 4 to 6, indicating a possible to very probable contribution to drowning. Our findings suggest that psychotropic drugs may play a significant role in drowning, in up to 14.5% of cases, independently or in association with alcohol. Conclusions: Psychotropic drugs alone or in association with alcohol may be an overlooked risk factor in drowning, due to their effects on psychomotor function and cognition. Future studies should also address other mechanisms-for instance drug-induced long-QT syndrome-by which drugs may contribute to drowning.Peer reviewe

Non-Violent Childhoods : Action Plan for the Prevention of Violence against Children 2020–2025

The objective of the action plan on Non-Violent Childhoods 2020–2025 is to prevent violence against children aged 0–17 in different growth and operating environments. The action plan deals with the rights of the child, inclusion, factors that protect against violence as well as risk factors and their consequences. The aim is to improve the position of the child victim in the current service, care and crime systems, also taking into account those children who are at risk of ending up using or have already used violence. The action plan contains 93 actions and consist of fourteen chapters dealing with the prevention of emotional and physical violence and sexual violence from three different perspectives: prevention, minimising harmful impact and providing treatment, with the main focus on prevention. The plan seeks to take into account issues related to children in particularly vulnerable situations with regard to violence, as well as some topical specific issues. The plan emphasises the importance of multidisciplinary cooperation. A broad group of experts from various organisations, ministries and NGOs wrote the action plan. A steering group nominated by the Finnish Institute for Health and Welfare is responsible for monitoring and directing the objectives and actions. In 2022, a mid-term review will be carried out concerning the implementation of the action plan's objectives and actions