Optimisation de la prise en charge médicamenteuse en pédiatrie : de la forme galénique à l'efficacité clinique

The acceptability of a medicine oral dosage form is fundamental in paediatrics as it determines the success of the administration and treatment adherence. Despite regulations implemented to stimulate the development of appropriate medicine for the paediatric population, the lack of high level proof data concerning advantages and limits of the different oral dosage forms makes difficult the choice of a suitable paediatric dosage form. The objectives of this thesis were (i) to assess advantages and limits of the different available oral dosage forms in children, and (ii) to propose a method to evaluate the influence of the oral dosage form on both clinical and overall (i.e. including economic, practical and logistical aspects) risk/benefit balance in paediatrics. First, we assessed and discussed advantages and limits of oral dosage forms used in children based on a literature review of expert’s opinion and available studies, and conducting observational studies in our paediatric hospital. We finally designed a Cochrane meta-analysis protocol. In addition, the analysis of oral dosage forms currently administered in our paediatric hospital allowed to identify those not suitable for children. Secondly, we studied the feasibility of a pharmacokinetic pharmacodynamic model to assess the influence of the oral dosage form on the valproate (VPA) risk/benefit balance. Routine data (serum trough concentrations) did not allow to simulate the influence of the oral dosage form on the VPA serum level profile. Thus, we designed a protocol of a randomised controlled trial aiming to assess the acceptability and adherence of the different VPA oral dosage forms, and to collect VPA pharmacodynamic and pharmacokinetic data needed for the building of the model to evaluate the influence of the oral dosage form on the risk/benefit balance. The difficulties related to medicine acceptability measurement in children and limits we encountered were decisive for the design of such protocolL'acceptabilité de la forme orale d'un médicament est fondamentale en pédiatrie dans la mesure où elle conditionne le succès de l'administration et l'adhérence au traitement. Malgré les règlements mis en place pour favoriser le développement de médicaments adaptés à l'usage pédiatrique, le manque de données de haut niveau de preuve portant sur les avantages et les inconvénients des différentes formes orales rend difficile le choix d'une formulation adaptée à l'enfant. L'objectif de ce travail de thèse était (i) d'évaluer les avantages et les inconvénients des différentes formes pharmaceutiques orales chez l'enfant, et (ii) de proposer une méthodologie pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque clinique et globale (aspects économiques, pratiques et logistiques) du médicament en pédiatrie. Dans une première partie, après avoir évalué et discuté les avantages et les inconvénients des formes orales utilisées en pédiatrie au moyen d'une revue de la littérature et d'études observationnelles, nous avons proposé un protocole de méta analyse Cochrane. Un état des lieux des formes orales administrées en pédiatrie a permis d'identifier les formes potentiellement non adaptées. Dans une seconde partie, nous avons étudié la faisabilité d'une modélisation pharmacocinétique pharmacodynamique pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque appliquée à l'acide valproïque (VPA). Les données de routine (concentrations résiduelles) ne permettant pas de construire un modèle pharmacocinétique afin d'évaluer l'influence des formes orales sur le profil de concentration du VPA, nous avons conçu un protocole d'essai clinique randomisé visant à évaluer l'acceptabilité et l'observance des formes orales du VPA, et à collecter les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessaires à la construction du modèle pour l'évaluation de la balance bénéfice / risque du VPA. L'analyse des difficultés liées à l'évaluation de l'acceptabilité chez l'enfant et des limites à l'utilisation des données de routine tout au long de ce travail de thèse a été déterminante pour la conception de ce protocol

Optimisation of health care management in children : from dosage form to clinical effectiveness

L'acceptabilité de la forme orale d'un médicament est fondamentale en pédiatrie dans la mesure où elle conditionne le succès de l'administration et l'adhérence au traitement. Malgré les règlements mis en place pour favoriser le développement de médicaments adaptés à l'usage pédiatrique, le manque de données de haut niveau de preuve portant sur les avantages et les inconvénients des différentes formes orales rend difficile le choix d'une formulation adaptée à l'enfant. L'objectif de ce travail de thèse était (i) d'évaluer les avantages et les inconvénients des différentes formes pharmaceutiques orales chez l'enfant, et (ii) de proposer une méthodologie pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque clinique et globale (aspects économiques, pratiques et logistiques) du médicament en pédiatrie. Dans une première partie, après avoir évalué et discuté les avantages et les inconvénients des formes orales utilisées en pédiatrie au moyen d'une revue de la littérature et d'études observationnelles, nous avons proposé un protocole de méta analyse Cochrane. Un état des lieux des formes orales administrées en pédiatrie a permis d'identifier les formes potentiellement non adaptées. Dans une seconde partie, nous avons étudié la faisabilité d'une modélisation pharmacocinétique pharmacodynamique pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque appliquée à l'acide valproïque (VPA). Les données de routine (concentrations résiduelles) ne permettant pas de construire un modèle pharmacocinétique afin d'évaluer l'influence des formes orales sur le profil de concentration du VPA, nous avons conçu un protocole d'essai clinique randomisé visant à évaluer l'acceptabilité et l'observance des formes orales du VPA, et à collecter les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessaires à la construction du modèle pour l'évaluation de la balance bénéfice / risque du VPA. L'analyse des difficultés liées à l'évaluation de l'acceptabilité chez l'enfant et des limites à l'utilisation des données de routine tout au long de ce travail de thèse a été déterminante pour la conception de ce protocoleThe acceptability of a medicine oral dosage form is fundamental in paediatrics as it determines the success of the administration and treatment adherence. Despite regulations implemented to stimulate the development of appropriate medicine for the paediatric population, the lack of high level proof data concerning advantages and limits of the different oral dosage forms makes difficult the choice of a suitable paediatric dosage form. The objectives of this thesis were (i) to assess advantages and limits of the different available oral dosage forms in children, and (ii) to propose a method to evaluate the influence of the oral dosage form on both clinical and overall (i.e. including economic, practical and logistical aspects) risk/benefit balance in paediatrics. First, we assessed and discussed advantages and limits of oral dosage forms used in children based on a literature review of expert’s opinion and available studies, and conducting observational studies in our paediatric hospital. We finally designed a Cochrane meta-analysis protocol. In addition, the analysis of oral dosage forms currently administered in our paediatric hospital allowed to identify those not suitable for children. Secondly, we studied the feasibility of a pharmacokinetic pharmacodynamic model to assess the influence of the oral dosage form on the valproate (VPA) risk/benefit balance. Routine data (serum trough concentrations) did not allow to simulate the influence of the oral dosage form on the VPA serum level profile. Thus, we designed a protocol of a randomised controlled trial aiming to assess the acceptability and adherence of the different VPA oral dosage forms, and to collect VPA pharmacodynamic and pharmacokinetic data needed for the building of the model to evaluate the influence of the oral dosage form on the risk/benefit balance. The difficulties related to medicine acceptability measurement in children and limits we encountered were decisive for the design of such protoco

Influence des émulsions lipidiques pour nutrition parentérale sur l'état fonctionnel de la barrière cutanée

La fonction principale de la peau est de lutter contre les pertes hydriques et électrolytiques excessives. Le rôle majeur des acides gras essentiels oméga-6 dans l'efficacité de la barrière épidermique est maintenant bien établi. Chez les patients recevant une nutrition parentérale, les acides gras essentiels sont apportés par les émulsions lipidiques injectables (ELI). L'objectif de cette étude observationnelle était d'évaluer l'influence des ELI sur la fonction barrière de la peau, évaluée au travers de la perte hydrique transépidermique (TEWL). La TEWL des patients recevant une ELI était comparée à celle des patients recevant une nutrition parentérale sans lipide. Parallèlement, les patients hospitalisés pour une mise en place de nutrition parentérale agissait comme leur propre témoin : la TEWL était mesuée avant puis deux semaines après l'introduction de l'ELI. Les patients qui recevaient une ELI avaient une barrière cutanée plus efficace (p=0.016). Parmi ces patients, ceux qui recevaient une ELI sans oméga-3. L'administration d'ELI améliore l'efficacité de la fonction barrière cutanée. Ces résultats pourraient fournir un critère majeur de sélection entre les différentes ELI chez les patients dont la barrière cutanée est altérée, tels que les brûlés, ou immature, tels que les nouveau-nés prématurésLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Real-life omalizumab exposure and discontinuation in a large nationwide population-based study of pediatric and adult asthmatics

This real-life study aimed to assess omalizumab treatment patterns in adult and pediatric asthma patients, and to describe asthma control and healthcare resource use (HCRU) at omalizumab initiation and discontinuation.The French Healthcare Database System (SNDS) was used to identify asthma patients aged ≥6 years who initiated omalizumab for at least 16 weeks from 2009 to 2019. We examined omalizumab treatment patterns using dispensation records.We identified 16 750 adults and 2453 children initiating omalizumab. Median treatment persistence before discontinuation was 51.2 [95%CI 49.3-53.4] and 53.7 [50.6-56.4] months. At two years of omalizumab exposure, rate of hospitalization for asthma decreased by 75% and use of oral corticosteroids (OCS) by 30%, in adults and children. Among adults who discontinued omalizumab while asthma was controlled, 70%, 39% and 24% remained controlled and did not resume omalizumab at 1, 2 and 3 years after discontinuation. These proportions were higher in children (76%, 44% and 33%). Over two years of follow-up after discontinuation, HCRU remained stable in adults and children, notably rate of hospitalizations for asthma (none before T(STOP), 1.3% and 0.6% at two years) and use of OCS (in adults and children, respectively: 20.0% and 20.2% before T(STOP), 33.3% and 24.6% at two years).This is the first large-scale study describing omalizumab real-life exposure patterns in adult and pediatric asthma patients in France with more than 10 years of follow-up. We showed the long-term maintenance of low HCRU in adults and children who discontinued omalizumab while asthma was controlled, notably for OCS use and hospitalizations for asthma

Cervical cancer screening coverage, management of squamous intraepithelial lesions and related costs in France

International audienceUntil 2018, cervical cancer screening in France was an unorganized individual screening, with the exception of some pilot programs in some territories. We aimed to assess, before the implementation of organized cervical cancer screening and human papillomavirus (HPV) nonavalent vaccine introduction in the vaccination schedule in 2018, (i) the individual cervical cancer screening coverage, (ii) the management of squamous intraepithelial lesions (SIL) and (iii) the related costs. We used the Système National des Données de Santé (SNDS) (Echantillon Généraliste de Bénéficiaires [EGB] and Programme de Médicalisation des systèmes d'information [PMSI]) to assess the cervical screening coverage rate in France between January 1st, 2012 and December 31st, 2014, and to describe diagnostic investigations and therapeutic management of SIL in 2013. After extrapolation to the general population, a total of 10,847,814 women underwent at least one smear test over the 3-year study period, corresponding to a coverage rate of 52.4% of the women aged 25 to 64 included. In 2013, 126,095 women underwent HPV test, 327,444 women underwent colposcopy, and 9,653 underwent endocervical curettage; 31,863 had conization and 12,162 had laser ablation. Besides, 34,067 women experienced hospital stays related to management of SIL; 25,368 (74.5%) had high-grade lesions (HSIL) and 7,388 (21.7%) low-grade lesions (LSIL). Conization was the most frequent in-hospital therapeutic procedure: 89.5% (22,704) of women with an in-hospital procedure for HSIL and 64.7% (4,781) for LSIL. Mean cost of smear test, colposcopy and HPV tests were around 50€. Total cost for hospital stays in 2013 was estimated at M41€, or a mean cost of 1,211€ per woman; 76% were due to stays with HSIL. This study highlights the low coverage rate of individual cervical cancer screening and a high burden related to SIL management