Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19.

Host-mediated lung inflammation is present1, and drives mortality2, in the critical illness caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19). Host genetic variants associated with critical illness may identify mechanistic targets for therapeutic development3. Here we report the results of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) genome-wide association study in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units. We have identified and replicated the following new genome-wide significant associations: on chromosome 12q24.13 (rs10735079, P = 1.65 × 10-8) in a gene cluster that encodes antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2 and OAS3); on chromosome 19p13.2 (rs74956615, P = 2.3 × 10-8) near the gene that encodes tyrosine kinase 2 (TYK2); on chromosome 19p13.3 (rs2109069, P = 3.98 ×  10-12) within the gene that encodes dipeptidyl peptidase 9 (DPP9); and on chromosome 21q22.1 (rs2236757, P = 4.99 × 10-8) in the interferon receptor gene IFNAR2. We identified potential targets for repurposing of licensed medications: using Mendelian randomization, we found evidence that low expression of IFNAR2, or high expression of TYK2, are associated with life-threatening disease; and transcriptome-wide association in lung tissue revealed that high expression of the monocyte-macrophage chemotactic receptor CCR2 is associated with severe COVID-19. Our results identify robust genetic signals relating to key host antiviral defence mechanisms and mediators of inflammatory organ damage in COVID-19. Both mechanisms may be amenable to targeted treatment with existing drugs. However, large-scale randomized clinical trials will be essential before any change to clinical practice

Étude du développement cognitif et socio-émotionnel, et de la régulation de l'activité d'enfants ayant le double diagnostic de trisomie 21 et d'autisme

Context. In France, Autism Spectrum Disorder (ASD) is still rarely identified in children with Down's syndrome (DS). However, specific autism diagnostic instruments have shown good sensitivity for detecting ASD in this population. DS is a genetic disease associated with mental retardation and with social, communicative and behavioural impairment making difficult the dual diagnosis. However, a lot of children with DS also present TSA. The lack of diagnosis deprives young children of an early and appropriate behavioural and developmental support. Objective. This study aimed (1) to provide evidence of specific features in the cognitive and socio-emotional development and activity regulation functioning of young children with a dual diagnosis and (2) to identify specificities compared to children with DS and children with TSA. This research also aimed to sensitize professionals to the recognition of this developmental psychopathology (dual diagnosis). This included encourage better identification of autism at an early age in children with DS, and to determine an appropriate support to their specific needs, focusing on cognitive and social development and activity regulation. Method. Participants: They were volunteers recruited in institutions and family associations. Three groups of children, matched in their developmental age, were compared: (i) 18 children with a dual diagnosis, (ii) 25 children with DS and (iii) 21 children with ASD. Their developmental level is included in the 4 to 24 months' age period. Tools: To diagnose autism, we used Dianostic and Statiscal Manual of mental disorders -fifth edition- (DSM-5, APA, 2013) and Childhood Autism Rating Scale (CARS, Schopler, Reichler & Daly, 1980). Cognitive and socio-emotional development assessed by means of the Socio-emotional and Cognitive Evaluation Battery (SCEB). Cognitive and emotional activities regulation assessed by Regulation Disorders Evaluation Grid (RDEG, Adrien,1996), the Coding and scoring grid for other-regulation and self-regulation (Nader-Grosbois, 2000) and the Emotion Regulation Checklist (Shields & Cicchetti,1997). Procedure: Parents were signed informed consent forms before the developmental and behavioural assessment of children. Results. We revealed the existence of specific developmental profiles among children with dual diagnosis of DS and ASD, and large variability inter- and intra-individual in the development and emotional regulation of children with developmental disorders: DS with TSA / DS without TSA / TSA. Conclusion. A better knowledge of the developmental and regulation functioning characteristics of children with dual diagnosis of DS and ASD allows to propose personalized support and to increase awareness among professionals to to the importance of early recognition this dual diagnosis. It seems justified to diagnose ASD in young children with DS and consider it a primary disorder, in order to offer them a more adapted intervention.Contexte. En France, les Troubles du Spectre de l'Autisme (TSA) sont encore rarement identifiés chez des enfants présentant une Trisomie 21 (T21), malgré la disponibilité d'outils de dépistage et de diagnostic. La T21 est une maladie génétique associée à une déficience intellectuelle ainsi qu'à des difficultés sociales, communicatives et comportementales qui rendent le diagnostic additionnel de TSA délicat à poser. Pourtant de nombreux enfants avec T21 présentent aussi un autisme. L'errance diagnostique prive les jeunes enfants d'une prise en charge comportementale et développementale précoce et adaptée. Objectif. Le but de l'étude est (1) de mieux comprendre les caractéristiques du développement cognitif et socio-émotionnel et du fonctionnement de la régulation des activités de ces enfants au double diagnostic et (2) d'en identifier les spécificités comparativement à des enfants atteints de trisomie 21 d'une part et des enfants avec autisme d'autre part. Cette recherche a aussi pour objectif finalisé de sensibiliser les professionnels et les institutions à la reconnaissance de cette psychopathologie du développement (double diagnostic) afin notamment d'encourager un meilleur repérage de l'autisme dès le plus jeune âge chez les enfants atteints de T21 et pour déterminer le plus tôt possible les prises en charge répondant à leurs besoins spécifiques, centrées sur le développement cognitif et socio-émotionnel et la régulation des activités. Méthode. Participants : Les participants sont des volontaires recrutés dans des institutions d'accueil et des associations de familles. Trois groupes d'enfants, appariés en âge de développement, sont comparés : (1) 18 enfants au double diagnostic T21 et TSA, (2) 25 enfants porteurs de T21 et (3) 21 enfants avec TSA. Leur niveau de développement se situe dans la période d'âge de 4 à 24 mois. Matériel : Le diagnostic d'autisme est réalisé à l'aide du Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux -5ème édition- (DSM-5, APA, 2013) et la Childhood Autism Rating Scale (CARS, Schopler, Reichler & Daly, 1980). Le développement cognitif et socio-émotionnel est évalué à l'aide de La Batterie d'Évaluation Cognitive et Socio-émotionnelle (BECS, Adrien, ECPA, 2007) et la régulation des activités cognitives et émotionnelles à l'aide de la Grille Régulation Adaptation Modulation (GRAM, Adrien,1996), de la Grille d'analyse des stratégies autorégulatrices et hétérorégulatrices en situation d'apprentissage ou de résolution de problème (Nader-Grosbois, 2000) et de Emotion Regulation Checklist (Shields & Cicchetti,1997). Procédure : Un formulaire d'information et de consentement a été proposé aux familles avant de participer à une évaluation unique du développement et du comportement de l'enfant. Résultats. On note l'existence de profils développementaux spécifiques chez les enfants atteints conjointement de trisomie 21 et d'autisme, et de grandes variabilités inter et intra-individuelles dans le développement et la régulation émotionnelle des enfants atteints de troubles du développement : trisomie 21 avec autisme / trisomie 21 sans autisme / autisme. Conclusion : La meilleure connaissance des caractéristiques du développement et du fonctionnement régulateur des enfants au double diagnostic de T21 et de TSA permet d'envisager des interventions personnalisées et une plus grande sensibilisation des professionnels et des institutions à l'importance de la reconnaissance précoce de ce double diagnostic. Diagnostiquer les TSA chez de jeunes enfants avec T21 et les considérer comme trouble primaire semble justifié, afin de leur proposer une intervention plus adaptée

Study of cognitive and socio-emotional development and activity regulation in children with dual diagnosis of down syndrome and autism spectrum disorder

Contexte. En France, les Troubles du Spectre de l'Autisme (TSA) sont encore rarement identifiés chez des enfants présentant une Trisomie 21 (T21), malgré la disponibilité d'outils de dépistage et de diagnostic. La T21 est une maladie génétique associée à une déficience intellectuelle ainsi qu'à des difficultés sociales, communicatives et comportementales qui rendent le diagnostic additionnel de TSA délicat à poser. Pourtant de nombreux enfants avec T21 présentent aussi un autisme. L'errance diagnostique prive les jeunes enfants d'une prise en charge comportementale et développementale précoce et adaptée. Objectif. Le but de l'étude est (1) de mieux comprendre les caractéristiques du développement cognitif et socio-émotionnel et du fonctionnement de la régulation des activités de ces enfants au double diagnostic et (2) d'en identifier les spécificités comparativement à des enfants atteints de trisomie 21 d'une part et des enfants avec autisme d'autre part. Cette recherche a aussi pour objectif finalisé de sensibiliser les professionnels et les institutions à la reconnaissance de cette psychopathologie du développement (double diagnostic) afin notamment d'encourager un meilleur repérage de l'autisme dès le plus jeune âge chez les enfants atteints de T21 et pour déterminer le plus tôt possible les prises en charge répondant à leurs besoins spécifiques, centrées sur le développement cognitif et socio-émotionnel et la régulation des activités. Méthode. Participants : Les participants sont des volontaires recrutés dans des institutions d'accueil et des associations de familles. Trois groupes d'enfants, appariés en âge de développement, sont comparés : (1) 18 enfants au double diagnostic T21 et TSA, (2) 25 enfants porteurs de T21 et (3) 21 enfants avec TSA. Leur niveau de développement se situe dans la période d'âge de 4 à 24 mois. Matériel : Le diagnostic d'autisme est réalisé à l'aide du Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux -5ème édition- (DSM-5, APA, 2013) et la Childhood Autism Rating Scale (CARS, Schopler, Reichler & Daly, 1980). Le développement cognitif et socio-émotionnel est évalué à l'aide de La Batterie d'Évaluation Cognitive et Socio-émotionnelle (BECS, Adrien, ECPA, 2007) et la régulation des activités cognitives et émotionnelles à l'aide de la Grille Régulation Adaptation Modulation (GRAM, Adrien,1996), de la Grille d'analyse des stratégies autorégulatrices et hétérorégulatrices en situation d'apprentissage ou de résolution de problème (Nader-Grosbois, 2000) et de Emotion Regulation Checklist (Shields & Cicchetti,1997). Procédure : Un formulaire d'information et de consentement a été proposé aux familles avant de participer à une évaluation unique du développement et du comportement de l'enfant. Résultats. On note l'existence de profils développementaux spécifiques chez les enfants atteints conjointement de trisomie 21 et d'autisme, et de grandes variabilités inter et intra-individuelles dans le développement et la régulation émotionnelle des enfants atteints de troubles du développement : trisomie 21 avec autisme / trisomie 21 sans autisme / autisme. Conclusion : La meilleure connaissance des caractéristiques du développement et du fonctionnement régulateur des enfants au double diagnostic de T21 et de TSA permet d'envisager des interventions personnalisées et une plus grande sensibilisation des professionnels et des institutions à l'importance de la reconnaissance précoce de ce double diagnostic. Diagnostiquer les TSA chez de jeunes enfants avec T21 et les considérer comme trouble primaire semble justifié, afin de leur proposer une intervention plus adaptée.Context. In France, Autism Spectrum Disorder (ASD) is still rarely identified in children with Down's syndrome (DS). However, specific autism diagnostic instruments have shown good sensitivity for detecting ASD in this population. DS is a genetic disease associated with mental retardation and with social, communicative and behavioural impairment making difficult the dual diagnosis. However, a lot of children with DS also present TSA. The lack of diagnosis deprives young children of an early and appropriate behavioural and developmental support. Objective. This study aimed (1) to provide evidence of specific features in the cognitive and socio-emotional development and activity regulation functioning of young children with a dual diagnosis and (2) to identify specificities compared to children with DS and children with TSA. This research also aimed to sensitize professionals to the recognition of this developmental psychopathology (dual diagnosis). This included encourage better identification of autism at an early age in children with DS, and to determine an appropriate support to their specific needs, focusing on cognitive and social development and activity regulation. Method. Participants: They were volunteers recruited in institutions and family associations. Three groups of children, matched in their developmental age, were compared: (i) 18 children with a dual diagnosis, (ii) 25 children with DS and (iii) 21 children with ASD. Their developmental level is included in the 4 to 24 months' age period. Tools: To diagnose autism, we used Dianostic and Statiscal Manual of mental disorders -fifth edition- (DSM-5, APA, 2013) and Childhood Autism Rating Scale (CARS, Schopler, Reichler & Daly, 1980). Cognitive and socio-emotional development assessed by means of the Socio-emotional and Cognitive Evaluation Battery (SCEB). Cognitive and emotional activities regulation assessed by Regulation Disorders Evaluation Grid (RDEG, Adrien,1996), the Coding and scoring grid for other-regulation and self-regulation (Nader-Grosbois, 2000) and the Emotion Regulation Checklist (Shields & Cicchetti,1997). Procedure: Parents were signed informed consent forms before the developmental and behavioural assessment of children. Results. We revealed the existence of specific developmental profiles among children with dual diagnosis of DS and ASD, and large variability inter- and intra-individual in the development and emotional regulation of children with developmental disorders: DS with TSA / DS without TSA / TSA. Conclusion. A better knowledge of the developmental and regulation functioning characteristics of children with dual diagnosis of DS and ASD allows to propose personalized support and to increase awareness among professionals to to the importance of early recognition this dual diagnosis. It seems justified to diagnose ASD in young children with DS and consider it a primary disorder, in order to offer them a more adapted intervention

Specific features of cognitive and socio-emotional development in young children with dual diagnosis of Down’ syndrome and Autism Spectrum Disorder

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