Regulation der Genexpression von MYCN in humanen Neuoblastomzellen durch Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie

Seit fast 30 Jahren ist bekannt, dass die Amplifikation und Expression des Onkogens MYCN in Neuroblastomen mit einer sehr ungünstigen Prognose für die Patienten einhergeht. Dennoch liegen die Mechanismen der Genregulation von MYCN weiterhin größtenteils im Dunkeln. Die Präsenz potentieller Bindungsstellen für E2F-Proteine im Promotor des MYCN-Gens sowie Zellkulturexperimente lieferten Hinweise auf eine Rolle der Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie in der Regulation der N-myc-Expression. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob E2F-Proteine notwendig sind, um eine primär hohe Expression von N-myc in Neuroblastomzellen mit Amplifikation des Onkogens aufrechtzuerhalten, und ob sie hinreichend sind, um die Transkription von MYCN in Zellen ohne endogene Expression von N-myc einzuleiten. Durch Überexpression des Tumorsuppressorproteins p16, welches zu einer Inaktivierung endogener E2F-Proteine führt, konnte die MYCN-mRNA-Menge in Neuroblastomzellen deutlich gesenkt werden. Vergleichbare Resultate wurden durch Expression von dominant negativem E2F-1 erzielt. Da in einigen Studien gezeigt werden konnte, dass Myc-Proteine ihrerseits E2F-Gene aktivieren können, nehmen wir an, in aggressiven Neuroblastomen könnte eine positive Rückkopplungsschleife zwischen E2F-Transkriptionsfaktoren auf der einen und N-myc auf der anderen Seite existieren, die die gesteigerte Aktivität des MYCN-Onkogens aufrechterhält. Stabil transfizierte E2F-ER-Fusionsproteine waren jedoch nicht in der Lage, das endogene MYCN-Gen in Neuroblastomzellen ohne Expression von N-myc anzuschalten. E2F-Proteine werden folglich für das volle Ausmaß der starken Expression von N-myc in Neuroblastomen benötigt, sind aber nicht ausreichend, um das Onkogen MYCN in Zellen ohne endogenes N-myc zu aktivieren. In der Zukunft könnte durch Verhinderung der Bindung von E2F-Proteinen an den MYCN-Promotor oder durch gentherapeutische Ansätze, die z.B. mittels viraler Infektion den Signalweg zwischen p16 und E2F rekonstruieren, die Expression von N-myc in Neuroblastomen gesenkt werden, so dass die Aggressivität der Tumore reduziert und die individuelle Prognose der Patienten verbessert werden könnte

Regulation der Genexpression von MYCN in humanen Neuoblastomzellen durch Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie

Seit fast 30 Jahren ist bekannt, dass die Amplifikation und Expression des Onkogens MYCN in Neuroblastomen mit einer sehr ungünstigen Prognose für die Patienten einhergeht. Dennoch liegen die Mechanismen der Genregulation von MYCN weiterhin größtenteils im Dunkeln. Die Präsenz potentieller Bindungsstellen für E2F-Proteine im Promotor des MYCN-Gens sowie Zellkulturexperimente lieferten Hinweise auf eine Rolle der Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie in der Regulation der N-myc-Expression. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob E2F-Proteine notwendig sind, um eine primär hohe Expression von N-myc in Neuroblastomzellen mit Amplifikation des Onkogens aufrechtzuerhalten, und ob sie hinreichend sind, um die Transkription von MYCN in Zellen ohne endogene Expression von N-myc einzuleiten. Durch Überexpression des Tumorsuppressorproteins p16, welches zu einer Inaktivierung endogener E2F-Proteine führt, konnte die MYCN-mRNA-Menge in Neuroblastomzellen deutlich gesenkt werden. Vergleichbare Resultate wurden durch Expression von dominant negativem E2F-1 erzielt. Da in einigen Studien gezeigt werden konnte, dass Myc-Proteine ihrerseits E2F-Gene aktivieren können, nehmen wir an, in aggressiven Neuroblastomen könnte eine positive Rückkopplungsschleife zwischen E2F-Transkriptionsfaktoren auf der einen und N-myc auf der anderen Seite existieren, die die gesteigerte Aktivität des MYCN-Onkogens aufrechterhält. Stabil transfizierte E2F-ER-Fusionsproteine waren jedoch nicht in der Lage, das endogene MYCN-Gen in Neuroblastomzellen ohne Expression von N-myc anzuschalten. E2F-Proteine werden folglich für das volle Ausmaß der starken Expression von N-myc in Neuroblastomen benötigt, sind aber nicht ausreichend, um das Onkogen MYCN in Zellen ohne endogenes N-myc zu aktivieren. In der Zukunft könnte durch Verhinderung der Bindung von E2F-Proteinen an den MYCN-Promotor oder durch gentherapeutische Ansätze, die z.B. mittels viraler Infektion den Signalweg zwischen p16 und E2F rekonstruieren, die Expression von N-myc in Neuroblastomen gesenkt werden, so dass die Aggressivität der Tumore reduziert und die individuelle Prognose der Patienten verbessert werden könnte

Das kompositorische Schaffen von Manfred Weiss im Spannungsfeld von Tradition und Avantgarde, von Sozialistischem Realismus und christlicher Identität: am Beispiel der Musik für zwölf Blechbläser und Pauken (1974), der Sinfonischen Fantasie für Orchester (1975) und dem Konzert für Orgel, Streichorchester und Schlagzeug (1975/76)

Christlich orientierte Künstler sahen sich in der DDR angesichts eines staatlich propagierten Atheismus vor einen konfliktreichen Balanceakt gestellt. Bekennende Christen und Mitglieder einer Kirchengemeinde galten bereits durch ihre weltanschauliche Haltung wie natürlich zur Opposition. Trotz Repressalien und Zugeständnissen zum Staat blieben die Kirchen jedoch weiterhin eigenständige gesellschaftliche Akteure. Sie stellten mithin eine relativ geschützte Nische im System dar. Wie wirkte sich dieses Spannungsverhältnis auf das musikalische Schaffen von Komponisten mit christlicher Identität aus? Inwieweit war es diesen Komponisten im Rahmen avantgardistischer Musik möglich sich weltanschaulich positionierend bemerkbar zu machen, ohne Aufführungs-, Druckverbote und gravierende berufliche Benachteiligungen auf sich zu ziehen? Lässt sich ein bekenntnishafter Ausdruck heutzutage überhaupt noch als „absolutes“, musikalisches Bezugssystem nachweisen? Oder gründete sich das Verständnis dieser Musik vielmehr ausschließlich auf einem damaligen Konsens zwischen Komponist und Publikum? Diesen Fragen möchte die folgende Darstellung auf den Grund gehen. In ihrem Mittelpunkt steht das Schaffen des Komponisten Manfred Weiss (*1935), der seit 1959 als Lehrer für Tonsatz und Gehörbildung, später als Dozent und Professor für Komposition und Tonsatz an der Hochschule für Musik „Carl Maria von Weber“ in Dresden wirkte. Nach der Wende gestaltete er die Neuausrichtung dieser Institution als Prorektor entscheidend mit. Weiss komponierte bis zum Mauerfall vorwiegend Instrumentalwerke. Als bekennender Christ und Mitglied der Herrnhuter Brüdergemeine wollte er nicht für die Schublade komponieren. Ihm war es ein Anliegen Musik für große Säle zu schreiben, um möglichst viele Menschen mit seiner Musik zu erreichen. Ziel der Betrachtung ist es, anhand drei seiner Werke exemplarisch das daraus resultierende Spannungsfeld nachzuzeichnen. Bei den in dieser Arbeit thematisierten Stücken handelt es sich um die Musik für zwölf Blechbläser und Pauken, die Sinfonische Fantasie und das Konzert für Orgel, Streichorchester und Schlagzeug, welche zwischen 1972 und 1976 komponiert worden sind: in einer politischen Phase also, die selbst ein Spannungsfeld aus Liberalisierungstendenzen und Restaurationsbestrebungen darstellt. Die drei Werke sind unmittelbar bezogen aufeinander entstanden. Darüber hinaus ist vor allem das Orgelkonzert ein Schlüsselwerk des Komponisten, für welches er 1977 den Hanns-Eisler-Preis des Rundfunks der DDR und den Martin-Andersen-Nexö-Kunstpreis der Stadt Dresden erhielt

Geyan als aufgereihte Jadescheiben zur moralischen Besserung: der innere Leitfaden Jin Yings in seiner Maximensammlung Geyan lianbi

Gegenstand der vorliegenden Masterarbeit ist das Geyan lianbi, eine Maximensammlung aus dem Jahr 1851. Diese war ursprünglich als Einstiegslektüre zur moralischen Erziehung der (Beamten-)Elite gedacht. Im Zentrum der Arbeit stehen die Übersetzung, Analyse und Interpretation des sechsten Kapitels, das Leitsätze zum sozialen Umgang bzw. idealen Verhalten in der Gesellschaft bereit hält. Es wird der Versuch einer historischen, gedanklich-weltanschaulichen und literaturwissenschaftlichen Einordnung unternommen. Dabei wird anhand der Themenkomplexe 'Selbstdisziplin und Nachsichtigkeit bei Fehlern anderer', 'Verhalten in öffentlichen Positionen', 'Ermahnung zur Besserung' und 'Praxis des Auswählens von Vorbildern' der Gedankenweg des Kompilators rekonstruiert

Variation in Doppler ultrasound diagnosis of venous valvular insufficiency of the lower limbs in standing and semi-sitting patients using Valsalva maneuvers and distal compression

Existen muchas controversias sobre cuál es la posición más adecuada y la maniobra a utilizar para la evaluación de pacientes con diagnóstico de insuficiencia valvular venosa de los miembros inferiores, a pesar de los muchos trabajos realizados por ecografía doppler color para valorar insuficiencia venosa, pocos han evaluado la variabilidad y reproducibilidad de las técnicas empleadas en el diagnóstico del reflujo. En este trabajo de tipo observacional y prospectivo fueron evaluados 98 pacientes (174 extremidades), 81 mujeres y 17 hombres, a quienes se les examinó por medio de la ecografía Doppler color las variaciones de reflujo venoso en los miembros inferiores en dos posiciones: semisentado y de pie, utilizando dos maniobras diferentes de desencadenar el reflujo, como son valsalva y compresión distal mediante un manguito neumático colocado en el extremo distal de la pantorrilla. En total se examinaron 1596 segmentos venosos los cuales fueron divididos en tres grandes grupos: Grupo proximal (muslo), grupo medio (rodilla) y grupo distal (pierna) El estudio se enfocó en los pacientes con estadios clínicos leve y moderado de insuficiencia vascular (1, 2 y 3 de la clasificación CEAP Society of Vascular Surgery), dado que es en estos grupos donde se presentan mayores discrepancias en el diagnóstico de reflujo Para darle mayor efectividad a los datos encontrados en este trabajo se consideró reflujo positivo la duración de la velocidad retrógrada del flujo mayor o igual a 1,5 segundos y se incorporó el análisis estadístico para el cálculo de las diferencias de los resultados, el índice de concordancia y el índice Kappa.INTRODUCCIÓN 1 OBJETIVOS 2 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3 2. JUSTIFICACIÓN 5 3. MARCO TEORICO 6 3.1 FISIOLOGIA DEL SISTEMA VENOSO 6 3.2 FUNCION DE LAS VENAS 6 3.2.1 Función de Conducto 6 3.2.2 Función Como Vasos de Capacitación 7 3.2.3 Función Termorreguladora 7 3.2.4 Función de Bomba Músculo Venosa 7 3.3 MECANISMO DE TRANSPORTE SANGUINEO VENOSO AL CORAZON 7 3.3.1 Vis Atergo 8 3.3.2 Vis A Fronte 8 3.3.3 Las Válvulas Venosas 9 3.3.4 Actividad de los Músculos de las Piernas 10 3.3.5 El Tono Venoso 11 3.3.6 Propulsión de las Arterias Acompañantes 11 3.3.7 Compresión Venosa Plantar 11 3.3.8 Actividad del Sistema Linfático 12 3.4 FUERZAS QUE OCASIONAN EL MOVIMIENTO DE LA SANGRE 12 3.4.1 Presión arterial capilar 12 3.4.2 Bomba músculo esquelética 12 3.4.3 Gravedad 13 3.5 ANATOMIA DEL SISTEMA VENOSOS PROFUNDO 13 3.5.1 Puntos de Reparo 14 3.6 MECANISMO DEL DRENAJE VENOSO 15 3.7 VALVULAS DEL SISTEMA VENOSO PROFUNDO 17 3.8 SISTEMA VENOSO SUPERFICIAL 18 3.9 VALVULAS DEL SISTEMA SAFENO 19 3.10 SISTEMA VENOSO PERFORANTE 19 3.10.1Características Comunes de las Venas Perforantes 19 3.11 ETIOPATOGENIA DE LA INSUFICIENCIA VENOSA 22 3.11.1 Primaria 23 3.11.2 Secundaria 24 3.12 CLASIFICACION CLINICA DE INSUFICIENCIA VENOSA 25 3.13 DIAGNOSTICO POR ECO DOPPLER COLOR DE IVC 26 3.13.1 Reflujo 28 3.14 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE INSUFICIENCIA VENOSA 30 4. HIPÓTESIS 32 5. METODOLOGÍA 32 5.1 TIPO DE ESTUDIO 32 5.2 POBLACIÓN 32 5.2.1 Muestra 32 5.3 OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES 33 5.4 RECOLECCIÓN DE DATOS 33 5.4.1 Unidad de Observación 33 5.4.2 Unidad de Análisis 34 5.4.3 Criterios de Inclusión 34 5.4.4 Criterios de Exclusión 34 5.5 TÉCNICA DE RECOLECCIÓN 34 6. RESULTADOS 38 7. ANALISIS DE REPRODUCIBILIDAD 39 7.1. GRUPO PROXIMAL 40 7.1.1 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1, 2 Y 3 40 7.1.2 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1,2Y3 42 7.2 GRUPO MEDIO 43 7.2.1 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1,2Y3 43 7.2.2 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1,2Y3 45 7.3 ZONA DISTAL 46 7.3.1 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1,2Y3 46 7.3.2 Análisis de Concordancia e índice De Kappa Con El Paciente En Posición De Pie Comparando Las Maniobras De Valsalva Y Compresión Distal. Estado Clínico 1,2Y3 48 8. DISCUSIÓN 49 CONCLUSIONES 55 RECOMENDACIONES 56 BIBLIOGRAFÍA 57 RESUMEN 60EspecializaciónThere are many controversies about what is the most appropriate position and the maneuver to use for the evaluation of patients with a diagnosis of venous valvular insufficiency of the lower limbs, despite the many works carried out by color Doppler ultrasound to assess venous insufficiency, few have evaluated the variability and reproducibility of the techniques used in the diagnosis of reflux. In this observational and prospective work 98 patients (174 limbs) were evaluated, 81 women and 17 men, who were examined by means of color Doppler ultrasound the variations of venous reflux in the lower limbs in two positions: semi-sitting and standing, using two different maneuvers of trigger reflux, such as valsalva and distal compression using a pneumatic cuff placed on the distal end of the calf. A total of 1596 venous segments were examined, which were divided into three large groups: proximal group (thigh), middle group (knee) and distal group (leg). The study focused on patients with mild and moderate clinical stages of vascular insufficiency ( 1, 2 and 3 of the CEAP Society of Vascular Surgery classification), given that it is in these groups where there are greater discrepancies in the diagnosis of reflux. To make the data found in this study more effective, the duration of the retrograde flow velocity greater than or equal to 1.5 seconds and statistical analysis was incorporated to calculate the differences in the results, the concordance index and the Kappa index.Modalidad Presencia

Friction Drag on a Particle Moving in a Nematic Liquid Crystal

The flow of a liquid crystal around a particle does not only depend on its shape and the viscosity coefficients but also on the direction of the molecules. We studied the resulting drag force on a sphere moving in a nematic liquid crystal (MBBA) in a low Reynold's number approach for a fixed director field (low Ericksen number regime) using the computational artificial compressibility method. Taking the necessary disclination loop around the sphere into account, the value of the drag force anisotropy (F_\perp/F_\parallel=1.50) for an exactly computed field is in good agreement with experiments (~1.5) done by conductivity diffusion measurements. We also present data for weak anchoring of the molecules on the particle surface and of trial fields, which show to be sufficiently good for most applications. Furthermore, the behaviour of the friction close to the transition point nematic isotropic and for a rod-like and a disc-like liquid crystal will be given.Comment: 23 pages RevTeX, including 3 PS figures, 1 PS table and 1 PS-LaTeX figure; Accepted for publication in Phys. Rev.

Carbohydrate restricted diet in conjunction with metformin and liraglutide is an effective treatment in patients with deteriorated type 2 diabetes mellitus: Proof-of-concept study

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Type 2 diabetes mellitus is a chronic progressive disease. During the course of the disease intensive treatment is often necessary resulting in multiple interventions including administration of insulin. Although dietary intervention is highly recommended, the clinical results of the widely prescribed diets with low fat content and high carbohydrates are disappointing. In this proof-of-concept study, we tested the effect of dietary carbohydrate-restriction in conjunction with metformin and liraglutide on metabolic control in patients with type 2 diabetes.</p> <p>Methods</p> <p>Forty patients with type 2 diabetes already being treated with two oral anti-diabetic drugs or insulin treatment and who showed deterioration of their glucose metabolism (i.e. HbA1c <it>></it>7.5), were treated. A carbohydrate-restricted diet and a combination of metformin and liraglutide were instituted, after stopping either insulin or oral anti-diabetic drugs (excluding metformin). After enrollment, the study patients were scheduled for follow-up visits at one, two, three and six months. Primary outcome was glycemic control, measured by HbA1c at six months. Secondary outcomes were body weight, lipid-profile and treatment satisfaction.</p> <p>Results</p> <p>Thirty-five (88%) participants completed the study. Nearly all participating patients experienced a drop in HbA1c and body weight during the first three months, an effect which was maintained until the end of the study at six months. Seventy-one percent of the patients reached HbA1c values below 7.0%. The range of body weight at enrollment was extreme, reaching 165 kg as the highest initial value. The average weight loss after 6 months was 10%. Most patients were satisfied with this treatment. During the intervention no significant change of lipids was observed. Most patients who were on insulin could maintain the treatment without insulin with far better metabolic control.</p> <p>Conclusions</p> <p>Carbohydrate restriction in conjunction with metformin and liraglutide is an effective treatment option for patients with advanced diabetes who are candidates for instituting insulin or who are in need of intensified insulin treatment. This proof-of-principle study showed a significant treatment effect on metabolic control.</p

A spray-coating process for highly conductive silver nanowire networks as the transparent top-electrode for small molecule organic photovoltaics

We present a novel top-electrode spray-coating process for the solution-based deposition of silver nanowires (AgNWs) onto vacuum-processed small molecule organic electronic solar cells. The process is compatible with organic light emitting diodes (OLEDs) and organic light emitting thin film transistors (OLETs) as well. By modifying commonly synthesized AgNWs with a perfluorinated methacrylate, we are able to disperse these wires in a highly fluorinated solvent. This solvent does not dissolve most organic materials, enabling a top spray-coating process for sensitive small molecule and polymer-based devices. The optimized preparation of the novel AgNW dispersion and spray-coating at only 30 °C leads to high performance electrodes directly after the deposition, exhibiting a sheet resistance of 10.0 Ω □−1 at 87.4% transparency (80.0% with substrate). By spraying our novel AgNW dispersion in air onto the vacuum-processed organic p-i-n type solar cells, we obtain working solar cells with a power conversion efficiency (PCE) of 1.23%, compared to the air exposed reference devices employing thermally evaporated thin metal layers as the top-electrode

Lehmann rotation of cholesteric droplets subjected to a temperature gradient: role of the concentration of chiral molecules

International audienceWe present a systematic study of the Lehmann rotation of cholesteric droplets subjected to a temperature gradient when the concentration of chiral molecules is changed. The liquid crystal chosen is an eutectic mixture of 8CB and 8OCB doped with a small amount of the chiral molecule R811. The angular velocity of the droplets strongly depend on their size and on the concentration of chiral molecules. The Lehmann coefficient is estimated by using three different methods. Our results are consistent with a Lehmann coefficient proportional to the concentration of chiral molecules. We additionally show the existence of a critical size of the droplets below which they change texture and stop rotating

Colloidal PbS nanoplatelets synthesized via cation exchange for electronic applications

In this work, we present a new synthetic approach to colloidal PbS nanoplatelets (NPLs) utilizing a cation exchange (CE) strategy starting from CuS NPLs synthesized via the hot-injection method. Whereas the thickness of the resulting CuS NPLs was fixed at approx. 5 nm, the lateral size could be tuned by varying the reaction conditions, such as time from 6 to 16 h, the reaction temperature (120 °C, 140 °C), and the amount of copper precursor. In a second step, Cu+ cations were replaced with Pb2+ ions within the crystal lattice via CE. While the shape and the size of parental CuS platelets were preserved, the crystal structure was rearranged from hexagonal covellite to PbS galena, accompanied by the fragmentation of the monocrystalline phase into polycrystalline one. Afterwards a halide mediated ligand exchange (LE) was carried out in order to remove insulating oleic acid residues from the PbS NPL surface and to form stable dispersions in polar organic solvents enabling thin-film fabrication. Both CE and LE processes were monitored by several characterization techniques. Furthermore, we measured the electrical conductivity of the resulting PbS NPL-based films before and after LE and compared the processing in ambient to inert atmosphere. Finally, we fabricated field-effect transistors with an on/off ratio of up to 60 and linear charge carrier mobility for holes of 0.02 cm2 V−1 s−1