Решение нелинейных оптимизационных задач распределения ресурсов в больших блочно-структурированных системах со связывающими параметрами

Розв’язання нелінійних оптимізаційних задач блочної структури зі зв’язуючими параметрами (змінними) реалізується шляхом комбінації апроксимаційного та декомпозиційного підходів. Апроксимаційний метод обрано таким чином, щоб декомпозицію задачі математичного програмування можна виконувати без будь-яких припущень щодо опуклості або адитивної сепарабельності функцій критерію та обмежень. Координуюча та блочні підзадачі, що є допоміжними в апроксимаційному методі, розв’язуються за скінченну кількість кроків. У ході обчислень зв’язуючі параметри змінюються від кроку до кроку ітераційного процесу, забезпечуючи монотонне зменшення значення цільової функції координуючої задачі, тобто кількість загальних ресурсів змінюється таким чином, аби блочні підсистеми працювали дедалі ефективніше з точки зору ефективності роботи всієї системи.Solving non-linear optimization problems with a block structure and binding parameters (variables) is realized by a combination of the approximation and decomposition approaches. The approximation method is chosen so that the decomposition of the mathematical programming problem can be performed without making any assumptions about the convexity or additive separability of objective functions and constraints. The coordinating and block sub-problems that are auxiliary in the approximation method, are solved using a finite number of steps. In the course of calculation, binding variables vary from step to step of the iterative process, providing a monotonic decrease of the value of the coordinating problem objective function; in other words, the amount of shared resources is changed in such a way that block subsystems operate more and more efficiently in terms of the efficiency of the whole system.Решение нелинейных оптимизационных задач блочной структуры со связывающими параметрами (переменными) реализуется путем комбинации аппроксимационного и декомпозиционного подходов. Аппроксимационный метод выбран таким образом, чтобы декомпозицию задачи математического программирования можно было выполнять без каких-либо предположений относительно выпуклости или аддитивной сепарабельности функций критерия и ограничений. Координирующая и блочные подзадачи, служащие вспомогательными в аппроксимационном методе, решаются за конечное число шагов. В ходе вычислений связывающие переменные изменяются от шага к шагу итерационного процесса, обеспечивая монотонное уменьшение значения целевой функции координирующей задачи, т.е. количество общих ресурсов изменяется таким образом, чтобы блочные подсистемы работали все эффективнее с точки зрения эффективности работы всей системы

Подход к решению нелинейных оптимизационных задач блочной структуры со связующими ограничениями

Проблематика. Розглядаються нелінійні задачі оптимізації функціонування великих просторово або функціонально розподілених систем за наявності в них незалежно функціонуючих підсистем та обмежень на деякі спільні ресурси. Мета дослідження. Метою роботи є побудова ефективного підходу до розв’язання нелінійних оптимізаційних задач блочної структури зі зв’язуючими обмеженнями на основі застосування комбінації апроксимуючих методів нелінійної оптимізації та прийомів декомпозиції. Методика реалізації. Пропонується триступенева ітераційна схема. На верхньому рівні відбувається заміна вихідної задачі послідовністю апроксимуючих задач з адитивно-сепарабельними цільовими функціями та лінійними обмеженнями. На другому рівні розв’язуються координуючі задачі, що формуються за рахунок інформації, отриманої на найнижчому рівні при розв’язанні локальних блочних задач. Результати дослідження. Побудовано алгоритм, що є комбінацією методу лінеаризації Б.М. Пшеничного та двоїстої декомпозиційної схеми. Конкретизовано структуру двоїстої координуючої задачі. Проведено оцінювання швидкості збіжності. Висновки. Запропонований підхід та побудовані на його основі алгоритми можуть застосовуватися для розв’язання широкого кола проблем, пов’язаних з оптимальним розподілом обмежених ресурсів у великих блочно-структурованих системах.Background. Non-linear optimization problems for the operation of large space or functionally distributed systems with independently functioning subsystems and restrictions on some of the common resources are considered. Objective. The aim is to build an effective approach to solving nonlinear optimization problems of block structure with coupling constraints on the basis of the combination of approximating nonlinear optimization methods and decomposition techniques. Methods. The three-step iterative scheme has been proposed. On the upper level the original problem is replaced by a sequence of approximating problems with additively-separable objective function and linear constraints. On the second level, coordinating problems, which are formed by the information received at the lowest level from local block problems, are solved. Results. The algorithm, which is a combination of the linearization method of B.Pshenichniy and the dual decomposition, has been built. The structure of the dual coordination problem has been described. Estimation of the convergence rate has been carried out. Conclusions. The proposed approach and the algorithm constructed based on it can be applied to a wide range of problems associated with optimal allocation of limited resources in the large block-structured systems.Проблематика. Рассматриваются нелинейные задачи оптимизации функционирования больших пространственно или функционально распределенных систем при наличии в них независимо функционирующих подсистем и ограничений на некоторые общие ресурсы. Цель исследования. Целью работы является построение эффективного подхода к решению нелинейных оптимизационных задач блочной структуры со связывающими ограничениями на основе применения комбинации аппроксимирующих методов нелинейной оптимизации и приемов декомпозиции. Методика реализации. Предлагается трехступенчатая итерационная схема. На верхнем уровне происходит замена исходной задачи последовательностью аппроксимирующих задач с аддитивно-сепарабельными целевыми функциями и линейными ограничениями. На втором уровне решаются координирующие задачи, которые формируются за счет информации, полученной на низшем уровне при решении локальных блочных задач. Результаты исследования. Построен алгоритм, который является комбинацией метода линеаризации Б.Н. Пшеничного и двойственной декомпозиционной схемы. Конкретизирована структура двойственной координирующей задачи. Проведена оценка скорости сходимости. Выводы. Предложенный подход и построенный на его основе алгоритм могут применяться для решения широкого круга проблем, связанных с оптимальным распределением ограниченных ресурсов в больших блочно-структурированных системах

Quickest Paths in Simulations of Pedestrians

This contribution proposes a method to make agents in a microscopic simulation of pedestrian traffic walk approximately along a path of estimated minimal remaining travel time to their destination. Usually models of pedestrian dynamics are (implicitly) built on the assumption that pedestrians walk along the shortest path. Model elements formulated to make pedestrians locally avoid collisions and intrusion into personal space do not produce motion on quickest paths. Therefore a special model element is needed, if one wants to model and simulate pedestrians for whom travel time matters most (e.g. travelers in a station hall who are late for a train). Here such a model element is proposed, discussed and used within the Social Force Model.Comment: revised version submitte

Оптимизационные модели и алгоритмы для сетевых задач распределения ресурсов

Запропоновано ефективні алгоритми нелінійного програмування для задач розрахунку мереж, а також побудовано нові мережеві моделі для визначення оптимальних потоків і розподілу ресурсів. Розглянуто задачі з нелінійними цільовими функціями загального вигляду та мережевою структурою обмежень, що дало змогу охопити єдиним підходом достатньо широкий спектр мереж. Для розрахунків застосовано модифікації добре відомих методів нелінійного програмування. Запропоновані методи першого порядку зіставні за швидкістю збіжності з методами послідовного квадратичного програмування за рахунок ефективного алгоритму розв’язання допоміжних квадратичних задач та зручної процедури обчислення крокового множника. Проаналізовано та чисельно протестовано серію моделей задач розподілу ресурсів, що враховують замовлення споживачів, змінну продуктивність джерел постачання та наявність тимчасових сховищ продукту. Порівняння результатів розрахунку прикладних задач із застосуванням стандартного пакета Solver та спеціально створеної комп’ютерної програми за методом лінеаризації Б.М. Пшеничного продемонструвало можливість зменшення кількості ітерацій у процедурах одного порядку в декілька разів. Побудовані моделі та алгоритми оптимізації потокорозподілу дають змогу створювати ефективні інформаційно-аналітичні системи для оптимального керування функціонуванням мережевих розподільчих систем.The efficient algorithms for nonlinear programming problems for calculating networks have been offered, as well as the new network models to determine the optimal flows and distribution of resources have been constructed. The problems with nonlinear objective functions of general form and network structure of restrictions, which allow reaching quite a wide range of networks using common approach, were considered. For calculations the modifications of well-known methods of nonlinear programming were applied. The proposed methods of the first order is comparable by convergence rate with the methods of sequential quadratic programming through an efficient algorithm for the solution of the auxiliary quadratic problems and convenient procedure of step factor calculation. A series of models of resource distribution problems, taking into account the customers’ orders, the variable performance of sources and temporary storage of the product, was analyzed and numerically tested. The comparison of calculation results of applied problems using a standard package Solver and a specially designed computer program by the method of linearization of B.M. Pshenichniy demonstrated the possibility of reducing the number of iterations in the procedures of the same order by several times. The constructed models and algorithms of optimization of flow distribution allow creating effective information-analytical system for optimum control of functioning of the network distribution systems.Предложены эффективные алгоритмы нелинейного программирования для задач расчета сетей, а также построены новые сетевые модели для определения оптимальных потоков и распределения ресурсов. Рассмотрены задачи с нелинейными целевыми функциями общего вида и сетевой структурой ограничений, что позволило охватить единым подходом достаточно широкий спектр сетей. Для расчетов применены модификации хорошо известных методов нелинейного программирования. Предложенные методы первого порядка сопоставимы по скорости сходимости с методами последовательного квадратичного программирования за счет эффективного алгоритма решения вспомогательных квадратичных задач и удобной процедуры вычисления шагового множителя. Проанализирована и численно протестирована серия моделей задач распределения ресурсов, учитывающих заказы потребителей, переменную производительность источников и наличие временных хранилищ продукта. Сравнение результатов расчета прикладных задач с применением стандартного пакета Solver и специально созданной компьютерной программы по методу линеаризации Б.М. Пшеничного продемонстрировало возможность уменьшения количества итераций в процедурах одного порядка в несколько раз. Построенные модели и алгоритмы оптимизации потокораспределения позволяют создавать эффективные информационно-аналитические системы для оптимального управления функционированием сетевых распределительных систем

The A9 dopamine neuron component in grafts of ventral mesencephalon is an important determinant for recovery of motor function in a rat model of Parkinson’s disease

Grafts of foetal ventral mesencephalon, used in cell replacement therapy for Parkinson’s disease, are known to contain a mix of dopamine neuronal subtypes including the A9 neurons of the substantia nigra and the A10 neurons of the ventral tegmental area. However, the relative importance of these subtypes for functional repair of the brain affected by Parkinson’s disease has not been studied thoroughly. Here, we report results from a series of grafting experiments where the anatomical and functional properties of grafts either selectively lacking in A9 neurons, or with a typical A9/A10 composition were compared. The results show that the A9 component of intrastriatal grafts is of critical importance for recovery in tests on motor performance, in a rodent model of Parkinson’s disease. Analysis at the histological level indicates that this is likely to be due to the unique ability of A9 neurons to innervate and functionally activate their target structure, the dorsolateral region of the host striatum. The findings highlight dopamine neuronal subtype composition as a potentially important parameter to monitor in order to understand the variable nature of functional outcome better in transplantation studies. Furthermore, the results have interesting implications for current efforts in this field to generate well-characterized and standardized preparations of transplantable dopamine neuronal progenitors from stem cells

Two C-terminal Sequence Variations Determine Differential Neurotoxicity Between Human and Mouse α-synuclein

BACKGROUND: α-Synuclein (aSyn) aggregation is thought to play a central role in neurodegenerative disorders termed synucleinopathies, including Parkinson\u27s disease (PD). Mouse aSyn contains a threonine residue at position 53 that mimics the human familial PD substitution A53T, yet in contrast to A53T patients, mice show no evidence of aSyn neuropathology even after aging. Here, we studied the neurotoxicity of human A53T, mouse aSyn, and various human-mouse chimeras in cellular and in vivo models, as well as their biochemical properties relevant to aSyn pathobiology. METHODS: Primary midbrain cultures transduced with aSyn-encoding adenoviruses were analyzed immunocytochemically to determine relative dopaminergic neuron viability. Brain sections prepared from rats injected intranigrally with aSyn-encoding adeno-associated viruses were analyzed immunohistochemically to determine nigral dopaminergic neuron viability and striatal dopaminergic terminal density. Recombinant aSyn variants were characterized in terms of fibrillization rates by measuring thioflavin T fluorescence, fibril morphologies via electron microscopy and atomic force microscopy, and protein-lipid interactions by monitoring membrane-induced aSyn aggregation and aSyn-mediated vesicle disruption. Statistical tests consisted of ANOVA followed by Tukey\u27s multiple comparisons post hoc test and the Kruskal-Wallis test followed by a Dunn\u27s multiple comparisons test or a two-tailed Mann-Whitney test. RESULTS: Mouse aSyn was less neurotoxic than human aSyn A53T in cell culture and in rat midbrain, and data obtained for the chimeric variants indicated that the human-to-mouse substitutions D121G and N122S were at least partially responsible for this decrease in neurotoxicity. Human aSyn A53T and a chimeric variant with the human residues D and N at positions 121 and 122 (respectively) showed a greater propensity to undergo membrane-induced aggregation and to elicit vesicle disruption. Differences in neurotoxicity among the human, mouse, and chimeric aSyn variants correlated weakly with differences in fibrillization rate or fibril morphology. CONCLUSIONS: Mouse aSyn is less neurotoxic than the human A53T variant as a result of inhibitory effects of two C-terminal amino acid substitutions on membrane-induced aSyn aggregation and aSyn-mediated vesicle permeabilization. Our findings highlight the importance of membrane-induced self-assembly in aSyn neurotoxicity and suggest that inhibiting this process by targeting the C-terminal domain could slow neurodegeneration in PD and other synucleinopathy disorders

Homing endonuclease I-CreI derivatives with novel DNA target specificities

Homing endonucleases are highly specific enzymes, capable of recognizing and cleaving unique DNA sequences in complex genomes. Since such DNA cleavage events can result in targeted allele-inactivation and/or allele-replacement in vivo, the ability to engineer homing endonucleases matched to specific DNA sequences of interest would enable powerful and precise genome manipulations. We have taken a step-wise genetic approach in analyzing individual homing endonuclease I-CreI protein/DNA contacts, and describe here novel interactions at four distinct target site positions. Crystal structures of two mutant endonucleases reveal the molecular interactions responsible for their altered DNA target specificities. We also combine novel contacts to create an endonuclease with the predicted target specificity. These studies provide important insights into engineering homing endonucleases with novel target specificities, as well as into the evolution of DNA recognition by this fascinating family of proteins

Endoreplication Controls Cell Fate Maintenance

Cell-fate specification is typically thought to precede and determine cell-cycle regulation during differentiation. Here we show that endoreplication, also known as endoreduplication, a specialized cell-cycle variant often associated with cell differentiation but also frequently occurring in malignant cells, plays a role in maintaining cell fate. For our study we have used Arabidopsis trichomes as a model system and have manipulated endoreplication levels via mutants of cell-cycle regulators and overexpression of cell-cycle inhibitors under a trichome-specific promoter. Strikingly, a reduction of endoreplication resulted in reduced trichome numbers and caused trichomes to lose their identity. Live observations of young Arabidopsis leaves revealed that dedifferentiating trichomes re-entered mitosis and were re-integrated into the epidermal pavement-cell layer, acquiring the typical characteristics of the surrounding epidermal cells. Conversely, when we promoted endoreplication in glabrous patterning mutants, trichome fate could be restored, demonstrating that endoreplication is an important determinant of cell identity. Our data lead to a new model of cell-fate control and tissue integrity during development by revealing a cell-fate quality control system at the tissue level

Progressive Neurodegeneration or Endogenous Compensation in an Animal Model of Parkinson's Disease Produced by Decreasing Doses of Alpha-Synuclein

The pathological hallmarks of Parkinson's disease (PD) are degeneration of dopamine (DA) neurons of the substantia nigra (SN) and the presence of alpha-synuclein (α-syn)-rich Lewy bodies in DA cells that remain. To model these aspects of the disease, we previously showed that high titer (5.1×10exp12 gp/ml) AAV1/2 driven expression of A53T α-syn in the SN of rats caused nigrostriatal pathology including a loss of DA neurons, but also with toxicity in the GFP control group. In the current study, we evaluate the effects of two lower titers by dilution of the vector (1∶3 [1.7×10exp12] and 1∶10 [5.1×10exp11]) to define a concentration that produced pathology specific for α-syn. In GFP and empty vector groups there were no behavioural or post-mortem changes at 3 or 6 weeks post-administration at either vector dose. Dilution of the AAV1/2 A53T α-syn (1∶3) produced significant paw use asymmetry, reductions in striatal tyrosine hydroxylase (TH), and increases in DA turnover at 3 weeks in the absence of overt pathology. By 6 weeks greater evidence of pathology was observed and included, reductions in SN DA neurons, striatal DA, TH and DA-transporter, along with a sustained behavioural deficit. In contrast, the 1∶10 AAV1/2 A53T α-syn treated animals showed normalization between 3 and 6 weeks in paw use asymmetry, reductions in striatal TH, and increased DA turnover. Progression of dopaminergic deficits using the 1∶3 titer of AAV1/2 A53Tα-syn provides a platform for evaluating treatments directed at preventing and/or reversing synucleinopathy. Use of the 1∶10 titer of AAV1/2 A53T α-syn provides an opportunity to study mechanisms of endogenous compensation. Furthermore, these data highlight the need to characterize the titer of vector being utilized, when using AAV to express pathogenic proteins and model disease process, to avoid producing non-specific effects

11β-HSD1 inhibition in men mitigates prednisolone-induced adverse effects in a proof-of-concept randomised double-blind placebo-controlled trial

Glucocorticoids prescribed to limit inflammation, have significant adverse effects. As 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) regenerates active glucocorticoid, we investigated whether 11β-HSD1 inhibition with AZD4017 could mitigate adverse glucocorticoid effects without compromising their anti-inflammatory actions. We conducted a proof-of-concept, randomized, double-blind, placebo-controlled study at Research Unit, Churchill Hospital, Oxford, UK (NCT03111810). 32 healthy male volunteers were randomized to AZD4017 or placebo, alongside prednisolone treatment. Although the primary endpoint of the study (change in glucose disposal during a two-step hyperinsulinemic, normoglycemic clamp) wasn’t met, hepatic insulin sensitivity worsened in the placebo-treated but not in the AZD4017-treated group. Protective effects of AZD4017 on markers of lipid metabolism and bone turnover were observed. Night-time blood pressure was higher in the placebo-treated but not in the AZD4017-treated group. Urinary (5aTHF+THF)/THE ratio was lower in the AZD4017-treated but remained the same in the placebo-treated group. Most anti-inflammatory actions of prednisolone persisted with AZD4017 co-treatment. Four adverse events were reported with AZD4017 and no serious adverse events. Here we show that co-administration of AZD4017 with prednisolone in men is a potential strategy to limit adverse glucocorticoid effects